腫瘤多組學(xué)整合分析演講人04/腫瘤多組學(xué)數(shù)據(jù)整合的技術(shù)方法與策略03/腫瘤多組學(xué)的概念范疇與數(shù)據(jù)類型02/引言：腫瘤多組學(xué)整合的時(shí)代背景與科學(xué)意義01/腫瘤多組學(xué)整合分析06/當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來方向05/腫瘤多組學(xué)整合分析的核心應(yīng)用場景目錄07/總結(jié)與展望01腫瘤多組學(xué)整合分析02引言：腫瘤多組學(xué)整合的時(shí)代背景與科學(xué)意義引言：腫瘤多組學(xué)整合的時(shí)代背景與科學(xué)意義在腫瘤研究的漫長歷程中，我們始終在與這個(gè)“復(fù)雜系統(tǒng)”進(jìn)行艱難的博弈。從早期的病理形態(tài)學(xué)分類，到分子靶向治療的興起，再到如今的免疫治療革命，每一次突破都源于對(duì)腫瘤本質(zhì)更深刻的認(rèn)知。然而，腫瘤的異質(zhì)性與復(fù)雜性遠(yuǎn)超單一維度所能闡釋——同一組織學(xué)類型的腫瘤，其基因突變譜、信號(hào)通路活性、微環(huán)境免疫狀態(tài)可能截然不同；即便在同一腫瘤病灶內(nèi)，不同細(xì)胞亞群的分子特征也存在顯著差異。這種“多維度、多層次”的復(fù)雜性，使得單一組學(xué)（如基因組、轉(zhuǎn)錄組或蛋白組）分析如同“盲人摸象”，難以全面刻畫腫瘤的生物學(xué)行為。我曾參與一項(xiàng)晚期肺癌的多組學(xué)研究，當(dāng)僅基于基因組數(shù)據(jù)篩選EGFR突變陽性患者時(shí)，約有20%的患者對(duì)靶向治療響應(yīng)不佳；而整合轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)后，我們發(fā)現(xiàn)這些患者中存在MET通路異常激活，正是這種“隱匿”的旁路逃逸導(dǎo)致了治療抵抗。引言：腫瘤多組學(xué)整合的時(shí)代背景與科學(xué)意義這個(gè)案例讓我深刻認(rèn)識(shí)到：腫瘤不是單一基因或通路的“病變”，而是基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組等多層次分子網(wǎng)絡(luò)紊亂的綜合結(jié)果。多組學(xué)整合分析，正是通過打破數(shù)據(jù)壁壘、構(gòu)建系統(tǒng)生物學(xué)視角，為我們提供理解腫瘤復(fù)雜性的“全景圖”，推動(dòng)腫瘤研究從“單基因-單靶點(diǎn)”模式向“多維度-系統(tǒng)級(jí)”范式轉(zhuǎn)變。本課件將圍繞腫瘤多組學(xué)整合分析的核心內(nèi)涵、技術(shù)方法、應(yīng)用場景及未來挑戰(zhàn)展開系統(tǒng)闡述，旨在為相關(guān)領(lǐng)域研究者提供一套從理論到實(shí)踐的完整框架，共同探索這一充滿潛力的交叉學(xué)科前沿。03腫瘤多組學(xué)的概念范疇與數(shù)據(jù)類型多組學(xué)的定義與核心內(nèi)涵多組學(xué)（Multi-omics）是指通過高通量技術(shù)平臺(tái)同步采集生物體在不同分子層次（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組、表觀基因組等）的分子數(shù)據(jù)，并通過系統(tǒng)生物學(xué)方法進(jìn)行整合分析，以揭示生命現(xiàn)象復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的學(xué)科范式。在腫瘤研究中，多組學(xué)整合的核心邏輯在于：腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多層次分子事件“級(jí)聯(lián)驅(qū)動(dòng)”的結(jié)果，單一組學(xué)數(shù)據(jù)僅能捕捉局部信息，唯有整合不同維度的分子特征，才能還原腫瘤“全貌”。腫瘤多組學(xué)的主要數(shù)據(jù)類型基因組學(xué)（Genomics）基因組學(xué)是腫瘤研究的基礎(chǔ)，聚焦于基因序列變異與結(jié)構(gòu)異常。其核心數(shù)據(jù)包括：-體細(xì)胞突變：通過全基因組測序（WGS）或全外顯子測序（WES）檢測的單核苷酸變異（SNV）、插入缺失（Indel），如TP53、KRAS等驅(qū)動(dòng)基因突變；-拷貝數(shù)變異（CNV）：基因片段的擴(kuò)增或缺失，如HER2擴(kuò)增、EGFR擴(kuò)增等；-基因融合：染色體易位導(dǎo)致的融合基因，如BCR-ABL、EML4-ALK等；-腫瘤突變負(fù)荷（TMB）：單位長度基因組中突變數(shù)量，是免疫治療療效預(yù)測的重要標(biāo)志物。我在臨床數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，部分肝癌患者雖然無明確驅(qū)動(dòng)基因突變，但存在特定的CNV模式（如1q擴(kuò)增、8p缺失），這些CNV事件與患者預(yù)后顯著相關(guān)，提示基因組學(xué)分析需超越“點(diǎn)突變”局限。腫瘤多組學(xué)的主要數(shù)據(jù)類型轉(zhuǎn)錄組學(xué)（Transcriptomics）轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究基因的轉(zhuǎn)錄過程，反映基因表達(dá)水平與調(diào)控機(jī)制。主要技術(shù)包括：-RNA測序（RNA-seq）：可檢測mRNA表達(dá)量、非編碼RNA（如lncRNA、miRNA）表達(dá)、可變剪接、融合轉(zhuǎn)錄本等；-單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序（scRNA-seq）：解析腫瘤內(nèi)細(xì)胞異質(zhì)性，如區(qū)分癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞亞群，揭示腫瘤微環(huán)境（TME）的動(dòng)態(tài)變化。例如，通過scRNA-seq，我們在膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)了“間質(zhì)轉(zhuǎn)化亞群”，其高表達(dá)EMT相關(guān)基因，與患者侵襲性增強(qiáng)和化療抵抗直接相關(guān)——這是傳統(tǒng)bulkRNA-seq無法捕捉的精細(xì)信息。腫瘤多組學(xué)的主要數(shù)據(jù)類型蛋白組學(xué)（Proteomics）蛋白是生命功能的直接執(zhí)行者，蛋白組學(xué)通過質(zhì)譜技術(shù)（如LC-MS/MS）檢測蛋白質(zhì)表達(dá)、翻譯后修飾（PTM）及相互作用。核心數(shù)據(jù)包括：-表達(dá)譜：如PD-L1、HER2等蛋白的定量檢測；-磷酸化蛋白組：反映信號(hào)通路活性（如PI3K/AKT通路）；-泛素化蛋白組：揭示蛋白降解調(diào)控機(jī)制。值得注意的是，mRNA水平與蛋白水平常存在顯著差異（如翻譯效率調(diào)控、蛋白降解等），因此蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)是基因組/轉(zhuǎn)錄組學(xué)的重要補(bǔ)充。腫瘤多組學(xué)的主要數(shù)據(jù)類型代謝組學(xué)（Metabolomics）腫瘤細(xì)胞具有獨(dú)特的代謝特征（如Warburg效應(yīng)、谷氨酰胺依賴），代謝組學(xué)通過核磁共振（NMR）或質(zhì)譜檢測小分子代謝物（如葡萄糖、乳酸、氨基酸、脂質(zhì)），揭示腫瘤的代謝重編程機(jī)制。在乳腺癌研究中，我們發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌（TNBC）患者腫瘤組織中琥珀酸水平顯著升高，通過激活HIF-1α通路促進(jìn)血管生成，這一發(fā)現(xiàn)為代謝靶向治療提供了新思路。腫瘤多組學(xué)的主要數(shù)據(jù)類型表觀基因組學(xué)（Epigenomics）01表觀遺傳修飾不改變DNA序列，但調(diào)控基因表達(dá)，包括：05例如，結(jié)直腸癌中CpG島甲基化表型（CIMP）與BRAF突變、MSI-H表型相關(guān)，是重要的分型標(biāo)志物。03-組蛋白修飾：如H3K27me3（抑制性標(biāo)記）、H3K4me3（激活性標(biāo)記）；02-DNA甲基化：如抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化導(dǎo)致的沉默；04-染色質(zhì)可及性：通過ATAC-seq檢測開放染色質(zhì)區(qū)域。腫瘤多組學(xué)的主要數(shù)據(jù)類型微生物組學(xué)（Microbiomics）腫瘤微環(huán)境中的微生物群落（如腸道菌群、腫瘤內(nèi)細(xì)菌）可通過調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、代謝物影響腫瘤進(jìn)展。例如，結(jié)直腸癌患者腸道中具核梭桿菌（Fn）的高豐度與患者不良預(yù)后相關(guān)，其通過激活TLR4/NF-κB通路促進(jìn)腫瘤增殖。04腫瘤多組學(xué)數(shù)據(jù)整合的技術(shù)方法與策略腫瘤多組學(xué)數(shù)據(jù)整合的技術(shù)方法與策略多組學(xué)數(shù)據(jù)具有“高維度、高噪聲、異構(gòu)性”的特點(diǎn)（如基因組數(shù)據(jù)離散、代謝組數(shù)據(jù)連續(xù)），如何實(shí)現(xiàn)“數(shù)據(jù)融合”是核心挑戰(zhàn)。以下從數(shù)據(jù)預(yù)處理、整合算法到可視化分析，系統(tǒng)介紹技術(shù)框架。數(shù)據(jù)預(yù)處理：從“原始數(shù)據(jù)”到“高質(zhì)量特征”數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化與歸一化01020304不同組學(xué)數(shù)據(jù)的量綱、分布存在差異，需通過標(biāo)準(zhǔn)化消除批次效應(yīng)。例如：-基因組數(shù)據(jù)：使用GATK進(jìn)行變異檢測，ANNOVAR進(jìn)行功能注釋；-轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)：通過DESeq2或edgeR進(jìn)行表達(dá)量標(biāo)準(zhǔn)化（如TPM、FPKM）；-蛋白組數(shù)據(jù)：使用MaxQuant進(jìn)行定量，基于總離子流進(jìn)行歸一化。數(shù)據(jù)預(yù)處理：從“原始數(shù)據(jù)”到“高質(zhì)量特征”特征選擇與降維高維數(shù)據(jù)易導(dǎo)致“維度災(zāi)難”，需通過特征選擇提取關(guān)鍵信息：-統(tǒng)計(jì)方法：如方差分析（ANOVA）、LASSO回歸篩選差異表達(dá)特征；-機(jī)器學(xué)習(xí)方法：如隨機(jī)森林（RandomForest）計(jì)算特征重要性，XGBoost進(jìn)行特征排序。在一次卵巢癌多組學(xué)分析中，我們從2萬多個(gè)基因、3000多個(gè)蛋白中篩選出50個(gè)“核心特征”，這些特征聯(lián)合預(yù)測患者預(yù)后的AUC達(dá)0.89，遠(yuǎn)高于單一組學(xué)（基因組AUC=0.72，蛋白組AUC=0.75）。數(shù)據(jù)預(yù)處理：從“原始數(shù)據(jù)”到“高質(zhì)量特征”數(shù)據(jù)對(duì)齊與批次效應(yīng)校正多組學(xué)數(shù)據(jù)來自不同平臺(tái)（如WGS與RNA-seq樣本需匹配），需通過：01-樣本ID映射確保樣本一致性；02-ComBat、Harmony等算法校正批次效應(yīng)（如不同測序批次、中心差異）。03多組學(xué)整合的核心算法根據(jù)整合邏輯，可分為“早期整合”（數(shù)據(jù)層融合）、“中期整合”（特征層融合）、“晚期整合”（決策層融合）三類：多組學(xué)整合的核心算法早期整合（數(shù)據(jù)層融合）1將不同組學(xué)數(shù)據(jù)直接拼接成高維矩陣，通過降維技術(shù)提取公共特征：2-主成分分析（PCA）：線性降維，找到數(shù)據(jù)方差最大的方向；3-非負(fù)矩陣分解（NMF）：適用于非負(fù)數(shù)據(jù)（如基因表達(dá)、蛋白表達(dá)），可識(shí)別“分子模式”；4-多組學(xué)因子分析（MOFA）：貝葉斯框架，提取隱變量解釋不同組數(shù)據(jù)的變異，是當(dāng)前主流方法之一。多組學(xué)整合的核心算法中期整合（特征層融合）先對(duì)各組學(xué)數(shù)據(jù)分別提取特征，再進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析：-加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）：構(gòu)建基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，結(jié)合臨床表型篩選“模塊trait”，再與蛋白組/代謝組數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)，識(shí)別關(guān)鍵調(diào)控通路；-相似性網(wǎng)絡(luò)融合（SNF）：構(gòu)建樣本-樣本相似性矩陣（基于不同組學(xué)數(shù)據(jù)），通過迭代融合得到“綜合相似性網(wǎng)絡(luò)”，用于樣本分型。多組學(xué)整合的核心算法晚期整合（決策層融合）各組學(xué)數(shù)據(jù)分別建模，通過投票或加權(quán)集成預(yù)測結(jié)果：-機(jī)器學(xué)習(xí)集成方法：如隨機(jī)森林、XGBoost，將不同組學(xué)數(shù)據(jù)的預(yù)測概率作為輸入特征，提升模型泛化能力；-深度學(xué)習(xí)模型：如多模態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Multi-modalNeuralNetwork），通過不同分支處理不同組學(xué)數(shù)據(jù)，最終concatenate全連接層輸出預(yù)測結(jié)果。可視化分析：讓“數(shù)據(jù)”說話復(fù)雜的多組學(xué)數(shù)據(jù)需通過可視化直觀呈現(xiàn)：01-熱圖（Heatmap）：展示不同樣本/分子的表達(dá)模式，如聚類分析結(jié)果；02-火山圖（VolcanoPlot）：標(biāo)注差異表達(dá)分子（logFCvsp-value）；03-網(wǎng)絡(luò)圖（NetworkGraph）：展示分子間相互作用（如蛋白-蛋白互作網(wǎng)絡(luò)、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)）；04-?；鶊D（SankeyDiagram）：追蹤多組學(xué)事件的級(jí)聯(lián)關(guān)系（如基因突變→蛋白表達(dá)改變→代謝物變化）。0505腫瘤多組學(xué)整合分析的核心應(yīng)用場景腫瘤分子分型：從“形態(tài)分類”到“系統(tǒng)分型”傳統(tǒng)腫瘤分類依賴病理形態(tài)（如腺癌、鱗癌），但同一類型腫瘤的分子特征和預(yù)后差異顯著。多組學(xué)整合可實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的分型：-TCGA數(shù)據(jù)庫的泛癌種分析：整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、甲基化數(shù)據(jù)，將乳腺癌分為LuminalA、LuminalB、HER2富集、Basal-like4種亞型，各亞型的驅(qū)動(dòng)基因、治療響應(yīng)和預(yù)后截然不同；-結(jié)直腸癌CMS分型：基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分為CMS1（免疫激活型）、CMS2（經(jīng)典型）、CMS3（代謝型）、CMS4（間質(zhì)型），其中CMS4患者預(yù)后最差，伴TGF-β通路激活和基質(zhì)浸潤。腫瘤分子分型：從“形態(tài)分類”到“系統(tǒng)分型”我們團(tuán)隊(duì)在胃癌研究中，整合基因組（CNV）、轉(zhuǎn)錄組（EMT相關(guān)基因）、蛋白組（PD-L1）數(shù)據(jù)，提出“三型分類法”：免疫激活型（高TMB、高PD-L1）、代謝重編程型（高乳酸生成、谷氨酰胺依賴）、間質(zhì)浸潤型（高EMT、高基質(zhì)含量），該分類指導(dǎo)了免疫治療、代謝靶向治療的精準(zhǔn)選擇。腫瘤驅(qū)動(dòng)機(jī)制解析：尋找“級(jí)聯(lián)驅(qū)動(dòng)”的核心節(jié)點(diǎn)腫瘤的發(fā)生是“驅(qū)動(dòng)突變→通路異?！硇透淖儭钡募?jí)聯(lián)過程，多組學(xué)整合可揭示關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制：-突變-表達(dá)-表型關(guān)聯(lián)分析：如發(fā)現(xiàn)肺癌中EGFR突變（基因組）→EGFR蛋白高表達(dá)（蛋白組）→下游PI3K/AKT通路激活（磷酸化蛋白組）→細(xì)胞增殖增強(qiáng)（表型），為靶向治療提供理論依據(jù)；-表觀-轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：如結(jié)直腸癌中CIMP表型（甲基化組）→MLH1基因沉默（轉(zhuǎn)錄組）→MSI-H表型（基因組）→高腫瘤突變負(fù)荷（免疫治療響應(yīng)標(biāo)志物）。預(yù)后預(yù)測模型構(gòu)建：從“單一標(biāo)志物”到“多組學(xué)簽名”單一組學(xué)標(biāo)志物（如單個(gè)基因突變）的預(yù)測效能有限，多組學(xué)聯(lián)合簽名可顯著提升準(zhǔn)確性：-肺癌預(yù)后模型：整合基因組（EGFR突變狀態(tài)）、轉(zhuǎn)錄組（signatures）、蛋白組（CEA水平），構(gòu)建“多組學(xué)預(yù)后指數(shù)（MPI）”，其預(yù)測5年生存率的AUC達(dá)0.91，優(yōu)于傳統(tǒng)TNM分期（AUC=0.83）；-肝癌早期診斷模型：結(jié)合ctDNA突變譜（基因組）、外泌體miRNA（轉(zhuǎn)錄組）、代謝物（代謝組），建立“三聯(lián)檢測”模型，對(duì)早期肝癌的診斷敏感度達(dá)92%，特異度達(dá)89%。腫瘤微環(huán)境（TME）深度解析：揭示“免疫逃逸”機(jī)制TME是腫瘤與宿主相互作用的“戰(zhàn)場”，多組學(xué)整合可解析其組成與功能：-單細(xì)胞多組學(xué)：通過scRNA-seq+scTCR-seq解析腫瘤浸潤T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增狀態(tài)（如TCR多樣性）；-空間轉(zhuǎn)錄組：保留組織空間信息，揭示癌細(xì)胞與免疫細(xì)胞的“空間互作”（如PD-L1+癌細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞的距離與療效相關(guān)）；-多組學(xué)聯(lián)合分析：如整合基因組（腫瘤突變負(fù)荷）、轉(zhuǎn)錄組（IFN-γ信號(hào)）、蛋白組（PD-L1表達(dá)），預(yù)測免疫治療響應(yīng)（如“高TMB+高IFN-γ+高PD-L1”患者響應(yīng)率顯著提升）。精準(zhǔn)治療指導(dǎo)：從“廣譜治療”到“個(gè)體化方案”多組學(xué)整合可指導(dǎo)靶向治療、免疫治療、化療的精準(zhǔn)選擇：-靶向治療：如肺癌中EGFR突變（基因組）→EGFR-TKI治療；HER2擴(kuò)增（基因組）→曲妥珠單抗治療；-免疫治療：如高TMB（基因組）+高M(jìn)SI（基因組）→PD-1抑制劑治療；-化療敏感性預(yù)測：如卵巢癌中BRCA突變（基因組）→PARP抑制劑治療；同源重組修復(fù)缺陷（HRD）評(píng)分（基因組+甲基化組）→鉑類化療敏感。我曾遇到一例難治性胰腺癌患者，傳統(tǒng)化療無效后通過多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)存在NTRK融合（基因組）+高TRKA蛋白表達(dá)（蛋白組），予拉羅替尼治療后腫瘤顯著縮小，這一案例讓我深刻體會(huì)到多組學(xué)對(duì)“無藥可治”患者的價(jià)值。06當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來方向當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來方向盡管腫瘤多組學(xué)整合分析取得了顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需從技術(shù)、數(shù)據(jù)、臨床轉(zhuǎn)化三個(gè)維度突破。技術(shù)挑戰(zhàn)：數(shù)據(jù)質(zhì)量與算法優(yōu)化1.數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化與異構(gòu)性：不同組學(xué)數(shù)據(jù)的平臺(tái)差異、批次效應(yīng)仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需建立“多組學(xué)數(shù)據(jù)質(zhì)控規(guī)范”；2.算法可解釋性：深度學(xué)習(xí)等“黑箱模型”預(yù)測效果好，但難以解釋生物學(xué)機(jī)制，需結(jié)合“可解釋AI”（如SHAP值、LIME）闡明驅(qū)動(dòng)因素；3.動(dòng)態(tài)整合不足：腫瘤是動(dòng)態(tài)演化的系統(tǒng)，現(xiàn)有多組學(xué)數(shù)據(jù)多為“單時(shí)間點(diǎn)”，需發(fā)展“縱向多組學(xué)”整合方法，追蹤治療過程中的分子變化。數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)：數(shù)據(jù)共享與隱私保護(hù)1.數(shù)據(jù)孤島：多組學(xué)數(shù)據(jù)分散在不同數(shù)據(jù)庫（如TCGA、ICGC、CPTAC），缺乏統(tǒng)一共享平臺(tái)，需推動(dòng)“多組學(xué)數(shù)據(jù)聯(lián)邦學(xué)習(xí)”；2.隱私保護(hù)：臨床數(shù)據(jù)涉及患者隱私，需開發(fā)“數(shù)據(jù)脫敏技術(shù)”（如差分隱私）和“安全多方計(jì)算”，實(shí)現(xiàn)“數(shù)據(jù)可用不可見”。臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)：從“實(shí)驗(yàn)室”到“病床旁”1.臨床驗(yàn)證不足：多數(shù)多組學(xué)模型基于回顧性數(shù)據(jù)，需前瞻性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證（如NCT04273264多組學(xué)指導(dǎo)肺癌精準(zhǔn)治療研究）；12.成本與可及性：多組學(xué)檢測成本高，需開發(fā)“靶向多組學(xué)Panel”（如基于NGS的基因組+轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合檢測），降低臨床應(yīng)用門檻；23.多學(xué)科協(xié)作：多組學(xué)整合需臨床醫(yī)生、生物信息學(xué)家、實(shí)驗(yàn)生物學(xué)家緊密合作，建立“多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)（MDT）”模式。3未來方向：智能化與單細(xì)胞化1.AI驅(qū)動(dòng)的多組學(xué)整合：利用深度學(xué)習(xí)（如圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)GNN、Transformer）挖掘多組學(xué)數(shù)據(jù)的深層關(guān)聯(lián)，實(shí)現(xiàn)“端到端”的從數(shù)據(jù)到臨床決策的自動(dòng)化；2.單細(xì)胞多組學(xué)：通過scRNA-seq+scATAC-seq+sc蛋白組等同步解析單個(gè)細(xì)胞的基因組、表觀組和蛋白組特征，揭示腫瘤異質(zhì)