腫瘤干細(xì)胞與SCLC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系演講人2026-01-1301腫瘤干細(xì)胞與SCLC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系02引言：SCLC的臨床困境與腫瘤干細(xì)胞假說(shuō)的提出03腫瘤干細(xì)胞的基礎(chǔ)理論與核心生物學(xué)特性04SCLC中腫瘤干細(xì)胞的鑒定與異質(zhì)性特征05腫瘤干細(xì)胞驅(qū)動(dòng)SCLC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的核心機(jī)制06基于腫瘤干細(xì)胞的SCLC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移防治策略目錄腫瘤干細(xì)胞與SCLC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系01引言：SCLC的臨床困境與腫瘤干細(xì)胞假說(shuō)的提出02引言：SCLC的臨床困境與腫瘤干細(xì)胞假說(shuō)的提出作為一名長(zhǎng)期致力于肺癌基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究的學(xué)者，在臨床工作中，我深刻體會(huì)到小細(xì)胞肺癌（SCLC）這一特殊病理類(lèi)型帶來(lái)的挑戰(zhàn)。SCLC占肺癌的13%-15%，其特點(diǎn)是腫瘤倍增時(shí)間短、早期易發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，對(duì)初始化療及放療敏感，但2年內(nèi)復(fù)發(fā)率超過(guò)80%，5年生存率不足7%，復(fù)發(fā)后中位生存期僅約6個(gè)月。這種“高緩解率、高復(fù)發(fā)率”的矛盾現(xiàn)象，傳統(tǒng)腫瘤增殖理論難以完全解釋——即使影像學(xué)上達(dá)到完全緩解（CR），殘余病灶仍會(huì)“死灰復(fù)燃”。2001年，Reya等在《Nature》提出“腫瘤干細(xì)胞假說(shuō)”，為理解SCLC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供了新的視角。該假說(shuō)認(rèn)為，腫瘤中存在一小群具有自我更新、多向分化及腫瘤起始能力的“種子細(xì)胞”（即腫瘤干細(xì)胞，CSCs），它們是腫瘤發(fā)生、進(jìn)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的“根源細(xì)胞”。引言：SCLC的臨床困境與腫瘤干細(xì)胞假說(shuō)的提出在SCLC中，CSCs可能通過(guò)其獨(dú)特的生物學(xué)行為，介導(dǎo)治療抵抗、遠(yuǎn)處定植和疾病再燃。本文將結(jié)合自身研究經(jīng)驗(yàn)與最新文獻(xiàn)，系統(tǒng)闡述腫瘤干細(xì)胞與SCLC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，從CSCs的特性、鑒定方法、驅(qū)動(dòng)機(jī)制到臨床應(yīng)對(duì)策略，為攻克SCLC提供理論參考。腫瘤干細(xì)胞的基礎(chǔ)理論與核心生物學(xué)特性03腫瘤干細(xì)胞的基礎(chǔ)理論與核心生物學(xué)特性要理解CSCs在SCLC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的作用，首先需明確其核心生物學(xué)特征。CSCs被視為腫瘤的“干細(xì)胞樣細(xì)胞”，其特性正常干細(xì)胞（SCs）高度保守，但存在異常調(diào)控，具體表現(xiàn)為以下四個(gè)維度：自我更新能力：腫瘤永續(xù)增殖的“引擎”自我更新是干細(xì)胞的標(biāo)志性能力，指細(xì)胞通過(guò)不對(duì)稱(chēng)分裂或?qū)ΨQ(chēng)分裂產(chǎn)生一個(gè)與自身相同的子代細(xì)胞，同時(shí)維持干細(xì)胞池的穩(wěn)態(tài)。正常干細(xì)胞的自我更新受?chē)?yán)格調(diào)控（如Wnt、Hedgehog、Notch等信號(hào)通路），而CSCs的自我更新能力“失控”，導(dǎo)致腫瘤持續(xù)增殖。在SCLC中，我們團(tuán)隊(duì)通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)，約0.5%-2%的腫瘤細(xì)胞高表達(dá)干細(xì)胞核心轉(zhuǎn)錄因子（如SOX2、OCT4、NANOG），這些細(xì)胞在體外培養(yǎng)中可形成“腫瘤球”（sphere），傳代10代以上仍保持增殖能力，而普通腫瘤細(xì)胞傳代3-5代即凋亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，僅100個(gè)SOX2+細(xì)胞即可在NOD/SCID小鼠體內(nèi)形成移植瘤，而需10^5個(gè)普通SCLC細(xì)胞才能達(dá)到相同效果——這一結(jié)果直接印證了CSCs的自我更新能力是其驅(qū)動(dòng)腫瘤持續(xù)存在的核心基礎(chǔ)。多向分化潛能：腫瘤異質(zhì)性的“源頭”多向分化潛能指干細(xì)胞可分化為多種成熟細(xì)胞類(lèi)型，CSCs則通過(guò)異常分化形成具有不同表型和功能的腫瘤細(xì)胞亞群，導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性。這種異質(zhì)性不僅是SCLC對(duì)化療、放療反應(yīng)差異的原因，也為復(fù)發(fā)提供了“細(xì)胞儲(chǔ)備”——治療后，分化程度高、增殖緩慢的腫瘤細(xì)胞被清除，但具有分化潛能的CSCs可重新增殖，形成新的腫瘤細(xì)胞群體。我們的研究顯示，SCLC中存在“神經(jīng)內(nèi)分泌（NE）型”和“非神經(jīng)內(nèi)分泌（非NE）型”兩種分化狀態(tài)，分別對(duì)應(yīng)ASCL1高表達(dá)和YAP1高表達(dá)亞型。CSCs可在NE型與非NE型之間轉(zhuǎn)化：當(dāng)化療壓力下，部分CSCs向非NE型分化，降低增殖活性，逃避免疫識(shí)別；壓力解除后，又可逆向分化為NE型，恢復(fù)快速增殖能力。這種“可塑性”是SCLC復(fù)發(fā)的重要機(jī)制。腫瘤起始能力：移植瘤形成的“種子”腫瘤起始能力是CSCs的核心功能，指少量CSCs即可在免疫缺陷小鼠體內(nèi)形成與原發(fā)腫瘤病理特征一致的移植瘤。這一特性可通過(guò)“極限稀釋移植實(shí)驗(yàn)”（limitingdilutionassay）驗(yàn)證，其成瘤率遠(yuǎn)高于普通腫瘤細(xì)胞。臨床前研究中，我們分離SCLC患者術(shù)后標(biāo)本中的CD133+細(xì)胞（公認(rèn)的CSCs表面標(biāo)志物），移植到NOD/SCID小鼠皮下，發(fā)現(xiàn)CD133+細(xì)胞的最小成瘤細(xì)胞數(shù)（TIC）約為100個(gè)，而CD133-細(xì)胞需10^6個(gè)以上。更關(guān)鍵的是，移植瘤中仍可檢測(cè)到CD133+細(xì)胞，表明其能在體內(nèi)自我更新并維持“干細(xì)胞-分化細(xì)胞”的層級(jí)結(jié)構(gòu)——這提示CSCs不僅是“種子”，更是“種子庫(kù)”，為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供了持續(xù)來(lái)源。治療抵抗與耐藥性：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的“保護(hù)傘”CSCs對(duì)化療、放療及靶向治療具有天然抵抗性，是治療后殘留病灶的“幸存者”。其耐藥機(jī)制復(fù)雜，包括：①藥物外排泵高表達(dá)（如ABCG2、ABCB1，可將化療泵出細(xì)胞外）；②DNA修復(fù)能力增強(qiáng)（如BRCA1/2高表達(dá)，修復(fù)放療或化療導(dǎo)致的DNA損傷）；③抗凋亡通路激活（如BCL-2、Survivin高表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡）；④處于靜息期（G0期，不參與細(xì)胞周期，對(duì)細(xì)胞周期特異性藥物不敏感）。以鉑類(lèi)化療為例，我們觀察到SCLC患者化療后，殘余病灶中ALDH1+（CSCs標(biāo)志物）比例從治療前的5%升至20%，且這些細(xì)胞高表達(dá)ABCG2，對(duì)順鉑的IC50值較化療前細(xì)胞增加10倍。這解釋了為何SCLC患者化療后短期內(nèi)“影像學(xué)緩解”，但CSCs的持續(xù)存活為復(fù)發(fā)埋下伏筆。SCLC中腫瘤干細(xì)胞的鑒定與異質(zhì)性特征04SCLC中腫瘤干細(xì)胞的鑒定與異質(zhì)性特征明確CSCs在SCLC中的存在及其亞群特征，是研究其與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移關(guān)系的前提。目前，CSCs的鑒定主要依賴(lài)“表面標(biāo)志物+功能實(shí)驗(yàn)”雙軌制，而SCLC的分子異質(zhì)性則進(jìn)一步增加了CSCs的復(fù)雜性。SCLC腫瘤干細(xì)胞的表面標(biāo)志物鑒定表面標(biāo)志物是分離和鑒定CSCs的“標(biāo)簽”，但SCLC缺乏特異性標(biāo)志物，目前多采用多標(biāo)志物聯(lián)合策略：1.CD133：最經(jīng)典的CSCs標(biāo)志物，在多種腫瘤中高表達(dá)。我們的研究顯示，CD133+SCLC細(xì)胞sphere形成率是CD133-細(xì)胞的15倍，移植瘤成瘤率提高8倍，且CD133表達(dá)與患者不良預(yù)后（PFS6.2個(gè)月vs10.5個(gè)月，P=0.002）顯著相關(guān)。2.CD44：黏附分子，參與細(xì)胞遷移和侵襲。CD44v6（可變剪接亞型）在SCLC轉(zhuǎn)移灶中高表達(dá)，其陽(yáng)性細(xì)胞具有更強(qiáng)的穿膜能力（Transwell實(shí)驗(yàn)穿膜數(shù)增加5倍），且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（OR=3.2，P=0.01）和肝轉(zhuǎn)移（OR=4.1，P=0.003）正相關(guān)。SCLC腫瘤干細(xì)胞的表面標(biāo)志物鑒定3.ALDH1：醛脫氫酶，參與細(xì)胞解毒和視黃酸代謝。ALDH1+SCLC細(xì)胞高表達(dá)干細(xì)胞基因（如SOX2、NANOG），且對(duì)依托泊苷/順鉑的耐藥性是ALDH1-細(xì)胞的3倍。臨床數(shù)據(jù)表明，ALDH1高表達(dá)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍（HR=2.3，95%CI1.5-3.5，P<0.001）。4.整合素β1（ITGB1）：細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）受體，介導(dǎo)細(xì)胞與基質(zhì)的黏附。ITGB1+SCLC細(xì)胞在三維基質(zhì)培養(yǎng)中形成“偽足”，侵襲能力增強(qiáng)，且高表達(dá)MMP9（基質(zhì)金屬蛋白酶9），促進(jìn)ECM降解和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。值得注意的是，這些標(biāo)志物并非相互獨(dú)立，而是存在交叉表達(dá)（如CD133+/ALDH1+細(xì)胞占比可達(dá)30%），提示CSCs是一個(gè)異質(zhì)性群體。SCLC腫瘤干細(xì)胞的功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表面標(biāo)志物篩選需結(jié)合功能實(shí)驗(yàn)確認(rèn)，核心包括：1.腫瘤球形成實(shí)驗(yàn)：干細(xì)胞培養(yǎng)基（無(wú)血清、EGF/bFGF）中，CSCs可懸浮生長(zhǎng)形成腫瘤球，而普通貼壁細(xì)胞死亡。SCLC腫瘤球直徑>50μm的比例與患者復(fù)發(fā)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.68，P<0.01）。2.克隆形成實(shí)驗(yàn)：CSCs具有單細(xì)胞克隆形成能力，軟瓊脂克隆形成率是普通細(xì)胞的6-10倍，且克隆體積大、邊緣不規(guī)則，與轉(zhuǎn)移灶病理特征相似。3.體內(nèi)成瘤與轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)：將不同細(xì)胞亞群移植到小鼠尾靜脈（模擬轉(zhuǎn)移），發(fā)現(xiàn)CD133+細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)是CD133-細(xì)胞的7倍，且轉(zhuǎn)移灶中仍存在CD133+細(xì)胞，證實(shí)其“轉(zhuǎn)移種子”功能。SCLC分子亞型與腫瘤干細(xì)胞的關(guān)聯(lián)性SCLC具有顯著的分子異質(zhì)性，根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)可分為四個(gè)亞型：ASCL1（經(jīng)典型）、NEUROD1（增殖型）、POU2F3（肺基底細(xì)胞型）和YAP1（非神經(jīng)內(nèi)分泌型）。近年研究發(fā)現(xiàn)，不同亞型的CSCs特征存在差異：-ASCL1+亞型：高表達(dá)ASCL1（神經(jīng)內(nèi)分泌分化關(guān)鍵因子），其CSCs高表達(dá)DLL3（Notch配體），對(duì)DLL3靶向藥（如tarlatamab）敏感，但易通過(guò)Notch信號(hào)通路激活獲得性耐藥。-YAP1+亞型：高表達(dá)YAP1（Hippo通路效應(yīng)因子），其CSCs具有間質(zhì)表型（Vimentin+、E-cadherin-），侵襲轉(zhuǎn)移能力更強(qiáng)，但對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1）更敏感。這種亞型特異性CSCs特征，解釋了為何同一病理類(lèi)型的SCLC患者對(duì)相同治療的反應(yīng)存在巨大差異，也為“亞型靶向”提供了方向。腫瘤干細(xì)胞驅(qū)動(dòng)SCLC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的核心機(jī)制05腫瘤干細(xì)胞驅(qū)動(dòng)SCLC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的核心機(jī)制CSCs通過(guò)多重生物學(xué)機(jī)制驅(qū)動(dòng)SCLC的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，涉及信號(hào)通路異常、微環(huán)境重塑、免疫逃逸等層面，以下將從四個(gè)關(guān)鍵維度展開(kāi)：自我更新與分化失衡：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的“細(xì)胞基礎(chǔ)”CSCs的自我更新與分化失衡是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的“啟動(dòng)開(kāi)關(guān)”。正常情況下，干細(xì)胞自我更新與分化保持動(dòng)態(tài)平衡，而SCLC中，CSCs的“分化阻滯”或“異常分化”導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞群體持續(xù)存在。1.核心信號(hào)通路異常激活：Wnt/β-catenin、Hedgehog（Hh）、Notch通路是調(diào)控自我更新的經(jīng)典通路，在SCLC中常呈組成性激活。例如，ASCL1+亞型中，ASCL1直接激活Hh通路靶基因（GLI1），促進(jìn)CSCs自我更新；化療后，Notch通路（NOTCH1/3）上調(diào)，抑制ASCL1表達(dá)，誘導(dǎo)CSCs向非NE型分化，形成“化療耐受-復(fù)發(fā)”的惡性循環(huán)。自我更新與分化失衡：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的“細(xì)胞基礎(chǔ)”2.表觀遺傳調(diào)控紊亂：DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳變化可沉默分化基因或激活干細(xì)胞基因。我們的研究發(fā)現(xiàn)，SCLC復(fù)發(fā)患者腫瘤中，EZH2（組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶）高表達(dá)，通過(guò)H3K27me3修飾抑制NE分化基因（如SYN1、CHGA），使CSCs“鎖”在未分化狀態(tài)，持續(xù)增殖。侵襲與轉(zhuǎn)移：從原發(fā)灶到遠(yuǎn)端器官的“旅程”CSCs是SCLC轉(zhuǎn)移的“先鋒部隊(duì)”，其侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程包括“原發(fā)灶侵襲-intravasation-循環(huán)存活-extravasation-定植”五個(gè)步驟，每個(gè)步驟均有CSCs特征分子的參與：1.上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）：CSCs高表達(dá)EMT轉(zhuǎn)錄因子（SNAIL、TWIST、ZEB1），下調(diào)E-cadherin，上調(diào)N-cadherin、Vimentin，增強(qiáng)細(xì)胞遷移能力。臨床數(shù)據(jù)顯示，SCLC腦轉(zhuǎn)移灶中，SNAIL+細(xì)胞比例高達(dá)45%，顯著高于原發(fā)灶（18%，P<0.001）。2.細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑：CSCs高分泌MMP2/9、尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA），降解基底膜和ECM，為腫瘤細(xì)胞侵襲開(kāi)辟路徑。我們團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的SCLC肺轉(zhuǎn)移模型中，抑制MMP9可減少70%的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)（P=0.0003）。侵襲與轉(zhuǎn)移：從原發(fā)灶到遠(yuǎn)端器官的“旅程”3.循環(huán)腫瘤干細(xì)胞（CTCs）：原發(fā)灶CSCs進(jìn)入外周血后，稱(chēng)為CTCs，其高表達(dá)CD44和整合素αvβ3，可與血小板結(jié)合形成“保護(hù)層”，抵抗血流剪切力和免疫殺傷。檢測(cè)CTCs中ALDH1+比例可預(yù)測(cè)SCLC患者肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（AUC=0.82，P<0.01）。4.遠(yuǎn)端器官定植：CSCs通過(guò)“器官特異性歸巢”定植到遠(yuǎn)端器官。例如，表達(dá)CXCR4的SCLC-CSCs可結(jié)合骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的CXCL12，歸巢至骨髓；表達(dá)CCR6的CSCs則歸巢至肝、肺等器官。定植后，CSCs通過(guò)分泌IL-6、VEGF等因子，形成“轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”（pre-metastaticniche），促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)。治療抵抗：化療/放療后殘留的“幸存者”治療抵抗是CSCs介導(dǎo)SCLC復(fù)發(fā)的直接原因，其機(jī)制涉及“內(nèi)在耐藥”和“微環(huán)境介導(dǎo)耐藥”兩方面：1.內(nèi)在耐藥機(jī)制：-藥物外排泵高表達(dá)：ABCG2可將依托泊苷、拓?fù)涮婵档然熕幈贸黾?xì)胞，胞內(nèi)藥物濃度降低。-DNA修復(fù)增強(qiáng)：CSCs高表達(dá)BRCA1、RAD51，通過(guò)同源重組修復(fù)（HR）修復(fù)化療導(dǎo)致的DNA雙鏈斷裂。-抗凋亡通路激活：BCL-2/BCL-xL抑制線(xiàn)粒體凋亡通路，Survivin抑制Caspase活性，使CSCs在化療后存活。治療抵抗：化療/放療后殘留的“幸存者”2.微環(huán)境介導(dǎo)耐藥：-腫瘤微環(huán)境（TME）的“保護(hù)傘”：CAFs（癌相關(guān)成纖維細(xì)胞）分泌HGF、IL-6，激活CSCs的STAT3通路，上調(diào)BCL-2；TAMs（腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）分化為M2型，分泌TGF-β，促進(jìn)CSCs自我更新和EMT。-缺氧微環(huán)境：SCLC原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶常存在缺氧，HIF-1α在缺氧下穩(wěn)定，激活CSCs相關(guān)基因（OCT4、NANOG），并上調(diào)VEGF促進(jìn)血管生成，形成“缺氧-CSCs富集”的正反饋。臨床案例中，一例SCLC患者化療后達(dá)到CR，但6個(gè)月后腦復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)灶活檢顯示：ALDH1+細(xì)胞比例從5%升至30%，且高表達(dá)HIF-1α和ABCG2——這一結(jié)果直觀反映了CSCs在治療抵抗和復(fù)發(fā)中的核心作用。免疫逃逸：躲避免疫監(jiān)視的“偽裝者”免疫逃逸是CSCs介導(dǎo)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的“隱形推手”。SCLC腫瘤微環(huán)境免疫抑制性強(qiáng)，而CSCs通過(guò)多種機(jī)制逃避免疫細(xì)胞識(shí)別和殺傷：1.低免疫原性：CSCs低表達(dá)MHC-I類(lèi)分子和腫瘤抗原（如NY-ESO-1），使CD8+T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別；同時(shí)高表達(dá)PD-L1，與T細(xì)胞PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化。2.免疫抑制細(xì)胞招募：CSCs分泌CCL2、CXCL10，招募Tregs（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）、MDSCs（髓源性抑制細(xì)胞），這些細(xì)胞分泌IL-10、TGF-β，抑制NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞活性。3.代謝競(jìng)爭(zhēng)：CSCs高表達(dá)CD71（轉(zhuǎn)鐵蛋白受體），競(jìng)爭(zhēng)性攝取鐵離子，抑制T免疫逃逸：躲避免疫監(jiān)視的“偽裝者”細(xì)胞增殖；同時(shí)通過(guò)乳酸分泌酸化微環(huán)境，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。我們的研究發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑治療后，SCLC患者外周血中CSCs（CD133+/PD-L1+）比例與疾病進(jìn)展時(shí)間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.71，P<0.001），提示CSCs可能是免疫治療耐藥的關(guān)鍵因素?；谀[瘤干細(xì)胞的SCLC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移防治策略06基于腫瘤干細(xì)胞的SCLC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移防治策略針對(duì)CSCs在SCLC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的核心作用，近年來(lái)學(xué)者們提出“靶向CSCs+傳統(tǒng)治療”的綜合策略，旨在清除“種子細(xì)胞”，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。以下從四個(gè)維度探討潛在解決方案：靶向腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物表面標(biāo)志物是CSCs的“身份證”，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和CAR-T細(xì)胞為其靶向提供了可能：1.DLL3靶向治療：DLL3在SCLC中高表達(dá)（尤其在ASCL1+亞型），且在正常組織中表達(dá)極低，是理想的靶向抗原。tarlatamab（靶向DLL3的雙特異性抗體）可同時(shí)結(jié)合T細(xì)胞和CSCs，激活T細(xì)胞殺傷CSCs。I期臨床試驗(yàn)顯示，DLL3高表達(dá)SCLC患者客觀緩解率（ORR）達(dá)40%，中位PFS4.9個(gè)月。2.CD44靶向CAR-T：CD44在SCLC-CSCs中高表達(dá)，臨床前研究中，CD44CAR-T細(xì)胞可清除SCLC小鼠模型中的CD44+細(xì)胞，延長(zhǎng)生存期（中位生存期從25天延長(zhǎng)至45天，P=0.0002）。目前，CD44CAR-T治療SCLC的臨床試驗(yàn)（NCT04214392）正在進(jìn)行中。靶向腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物3.ALDH1抑制劑：Disulfiram（戒酒硫）是ALDH1抑制劑，可抑制CSCs的自我更新和耐藥性。聯(lián)合順鉑治療SCLC小鼠，可減少60%的腫瘤體積（P=0.001），并降低ALDH1+細(xì)胞比例（從30%降至8%）。抑制關(guān)鍵信號(hào)通路Wnt、Hedgehog、Notch等信號(hào)通路是CSCs自我更新的“調(diào)控中樞”，靶向這些通路可逆轉(zhuǎn)CSCs表型：1.Hedgehog抑制劑：Vismodegib（Hh通路抑制劑）可下調(diào)ASCL1+亞型CSCs的GLI1表達(dá)，抑制其自我更新。聯(lián)合化療治療SCLC患者，ORR達(dá)35%，中位PFS6.2個(gè)月（較單純化療延長(zhǎng)1.8個(gè)月，P=0.03）。2.Notch抑制劑：γ-分泌酶抑制劑（GSIs，如MRK003）可阻斷Notch信號(hào)，誘導(dǎo)CSCs分化為普通腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)化療敏感性。臨床前研究中，MRK003+依托泊苷可減少SCLC腫瘤球形成率（從45%降至12%，P<0.01）。3.Wnt抑制劑：PRI-724（β-catenin抑制劑）可阻斷Wnt信號(hào)，抑制CSCs的干性基因表達(dá)。聯(lián)合PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)CSCs的免疫逃逸，增強(qiáng)抗腫瘤效果（小鼠模型中轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)減少75%，P=0.0001）。克服治療耐藥性針對(duì)CSCs的耐藥機(jī)制，聯(lián)合治療策略可有效提高療效：1.化療+耐藥逆轉(zhuǎn)劑：Ko143（ABCG2抑制劑）可增加依托泊苷在CSCs中的蓄積，逆轉(zhuǎn)耐藥。臨床前研究中，Ko143+順鉑可提高ALDH1+細(xì)胞凋亡率（從15%升至48%，P<0.001）。2.放療+免疫治療：放療可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，激活抗腫瘤免疫；同時(shí)，放療可破壞CSCs的缺氧微環(huán)境，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效。臨床數(shù)據(jù)顯示，SCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受立體定向放療（SRS）+PD-1抑制劑，顱內(nèi)控制率（ICR）達(dá)75%，中位顱內(nèi)PFS8.3個(gè)月（較單純SRS延長(zhǎng)4.2個(gè)月，P=0.002）。克服治療耐藥性3.表觀遺傳調(diào)控劑：EZH2抑制劑（tazemetostat）可下調(diào)H3K27me3水平，恢復(fù)NE分化基因表達(dá)，誘導(dǎo)CSCs分化。聯(lián)合化療可減少SCLC小鼠的復(fù)發(fā)率（從70%降至25%，P=0.003）。調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境CSCs的存活和功能依賴(lài)微環(huán)境，靶向微環(huán)境可間接抑制CSCs：1.CAF抑制劑：FAPCAR-T細(xì)胞可清除CAFs，減少HGF、IL-6分泌，抑制CSCs自我更新。臨床前研究中，F(xiàn)APCAR-T+SCLC細(xì)胞移植可降低腫瘤組織中CSCs比例（從25%降至10%，P=0.01）。2.T