腫瘤干細胞與腫瘤干細胞龕的相互作用演講人2026-01-13

01腫瘤干細胞的基礎特性：腫瘤發(fā)生與復發(fā)的“種子細胞”02腫瘤干細胞與腫瘤干細胞龕相互作用在腫瘤進展中的生物學意義03靶向腫瘤干細胞與腫瘤干細胞龕相互作用的臨床轉化策略目錄

腫瘤干細胞與腫瘤干細胞龕的相互作用作為腫瘤研究領域的前沿課題，腫瘤干細胞（CancerStemCells,CSCs）與腫瘤干細胞龕（CSCNiche）的相互作用機制正逐漸揭示腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移及治療抵抗的深層邏輯。在臨床實踐中，我們常觀察到這樣的現象：即使通過手術、化療或靶向治療使腫瘤體積顯著縮小，仍難以避免復發(fā)與轉移——這背后，正是腫瘤干細胞與其微環(huán)境“龕”之間動態(tài)互作的核心作用。本文將從腫瘤干細胞的基礎特性、干細胞龕的構成與功能、兩者相互作用的分子機制、生物學意義及臨床轉化潛力五個維度，系統(tǒng)闡述這一復雜調控網絡，為攻克腫瘤治療困境提供新思路。01ONE腫瘤干細胞的基礎特性：腫瘤發(fā)生與復發(fā)的“種子細胞”

腫瘤干細胞的基礎特性：腫瘤發(fā)生與復發(fā)的“種子細胞”腫瘤干細胞的概念源于對腫瘤異質性的深入認識。1997年，Bonnet等首次在人急性髓系白血病中分離出具有自我更新和多向分化能力的CD34+CD38-細胞，證實其可在免疫缺陷小鼠中重建白血病，奠定了CSCs的理論基礎。隨后，在乳腺癌、腦膠質瘤、胰腺癌等多種實體瘤中均分離出具有類似干細胞特性的細胞群體，提示CSCs可能是腫瘤發(fā)生的“細胞起源”與復發(fā)的“根源”。

腫瘤干細胞的定義與核心特征國際干細胞研究對CSCs的定義需滿足以下標準：①自我更新能力（Symmetrical/asymmetricaldivision），維持干細胞池穩(wěn)態(tài)；②高度分化潛能，產生腫瘤異質性細胞群體；③起源組織重建能力，在體內移植中形成新腫瘤。相較于腫瘤細胞群體，CSCs通常處于緩慢增殖狀態(tài)（G0期），高表達ABC轉運蛋白（如ABCG2、MDR1），能主動外排化療藥物，是治療耐藥的關鍵因素；同時，其表面特異性標志物（如CD44、CD133、EpCAM等）為分選與研究提供了工具。值得注意的是，CSCs的“干性”并非一成不變。近年研究表明，腫瘤細胞可通過表觀遺傳修飾、代謝重編程等機制獲得或喪失干細胞特性，這一“可塑性”使其能更好地適應微環(huán)境變化，成為腫瘤進展的“動態(tài)調節(jié)者”。

腫瘤干細胞的起源與調控網絡CSCs的來源主要包括三類：①正常組織干細胞的惡性轉化（如腸道干細胞APC基因突變導致結直腸癌）；②祖細胞/前體細胞的分化阻滯（如乳腺祖細胞Wnt/β-catenin信號異常激活）；③已分化腫瘤細胞的“去分化”（如上皮-間質轉化（EMT）誘導非CSCs獲得干性）。其核心干性特征受多條信號通路精密調控，包括：-Wnt/β-catenin通路：β-catenin入核激活下游靶基因（如c-Myc、CyclinD1），促進CSCs自我更新；-Notch通路：通過配體（Jagged、Delta-like）與受體結合，激活Hes/Hey家族轉錄因子，維持干細胞未分化狀態(tài)；-Hedgehog（Hh）通路：Ptch抑制解除后，Smoothened（Smo）激活Gli轉錄因子，調控干細胞增殖與存活；

腫瘤干細胞的起源與調控網絡-JAK/STAT通路：炎癥因子（如IL-6）激活STAT3，促進CSCs自我更新與免疫逃逸。這些通路并非獨立作用，而是形成復雜的交叉調控網絡（如Wnt與β-catenin可協同Notch通路），共同決定CSCs的命運。

腫瘤干細胞的研究模型與技術進展為深入探究CSCs生物學特性，研究者建立了多種模型：-體外模型：無血清懸浮培養(yǎng)形成“腫瘤球”（Sphereformation），富集CSCs；三維（3D）培養(yǎng)模擬體內微環(huán)境，更真實反映CSCs行為；-體內模型：免疫缺陷小鼠移植（如NOD/SCID小鼠）是驗證CSCs致瘤性的“金標準”，近年來人源化小鼠模型（如NSG小鼠）的應用進一步提高了移植成功率；-類器官模型：利用患者腫瘤組織構建CSCs來源的腫瘤類器官，保留原發(fā)腫瘤的遺傳與異質性特征，為個體化治療研究提供平臺。單細胞測序技術的突破更讓我們得以在單細胞水平解析CSCs的異質性及其與微環(huán)境的互作機制，推動CSCs研究從“群體平均”走向“單細胞精準”。

腫瘤干細胞的研究模型與技術進展二、腫瘤干細胞龕的構成與特征：調控CSCs命運的“微環(huán)境土壤”“龕”（Niche）一詞最初用于描述干細胞在組織中的微環(huán)境定位，由Schofield在1978年提出。腫瘤干細胞龕則是腫瘤微環(huán)境中調控CSCs自我更新、存活、分化及轉移的特定功能區(qū)域，其組分與功能遠復雜于正常干細胞龕，既包含固有基質細胞，也包含腫瘤細胞自身重塑的微環(huán)境。

腫瘤干細胞龕的細胞組分龕的細胞組分是調控CSCs的核心“執(zhí)行者”，主要包括以下幾類：1.癌相關成纖維細胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）作為腫瘤微環(huán)境中豐度最高的基質細胞，CAFs由正常成纖維細胞通過TGF-β、PDGF等信號通路活化而來，標志物包括α-SMA、FAP、S100A4等。CAFs通過分泌多種因子（如HGF、SDF-1、IL-6）直接激活CSCs的Wnt、Notch等通路；同時，CAFs可重塑細胞外基質（ECM），形成“stiffmatrix”，通過機械力激活CSCs的整合素信號，促進其干性與侵襲性。在胰腺癌中，CAFs還能形成“物理屏障”，限制化療藥物遞送，保護CSCs。

腫瘤干細胞龕的細胞組分免疫細胞-腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）：M2型TAMs通過分泌EGF、TGF-β等因子，促進CSCs自我更新；同時，其高表達IL-10、TGF-β，抑制CD8+T細胞活性，為CSCs營造免疫抑制微環(huán)境。-髓系來源抑制細胞（MDSCs）：通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）消耗微環(huán)境中的精氨酸，抑制T細胞功能，同時直接促進CSCs的EMT轉化，增強其侵襲能力。-調節(jié)性T細胞（Tregs）：通過分泌IL-35、TGF-β抑制效應T細胞，并表達CD25競爭性消耗IL-2，維持CSCs的免疫特權狀態(tài)。123

腫瘤干細胞龕的細胞組分內皮細胞與周細胞腫瘤血管內皮細胞不僅為CSCs提供營養(yǎng)，還通過Notch配體（如Jagged1）激活鄰近CSCs的Notch通路，維持其干性；周細胞（如血管平滑肌細胞）則通過PDGF-BB/PDGFRβ信號與內皮細胞相互作用，穩(wěn)定血管結構，同時調控CSCs的“血管旁干細胞龕”，使其處于緩慢增殖的休眠狀態(tài)，這是腫瘤復發(fā)的重要機制。

腫瘤干細胞龕的細胞組分脂肪細胞在乳腺癌、卵巢癌等富脂性腫瘤中，脂肪細胞可通過脂解作用釋放游離脂肪酸，為CSCs提供能量底物；同時，其分泌的瘦素（Leptin）、雌激素等可激活CSCs的STAT3和ER信號，促進其增殖與轉移。

腫瘤干細胞龕的非細胞組分除細胞組分外，非細胞成分通過物理與化學信號調控CSCs：

腫瘤干細胞龕的非細胞組分細胞外基質（ECM）腫瘤ECM并非靜態(tài)結構，而是由膠原蛋白、纖連蛋白、透明質酸等成分動態(tài)構成的“信號網絡”。CSCs通過高表達整合素（如Integrinαvβ3）與ECM結合，激活FAK/Src通路，促進其存活與侵襲；ECM的剛度（Stiffness）變化可通過力學感應分子（如YAP/TAZ）調控CSCs的干性基因表達。此外，ECM降解酶（如MMPs）可釋放ECM結合的生長因子（如TGF-β、VEGF），進一步激活CSCs。

腫瘤干細胞龕的非細胞組分細胞因子與趨化因子龕中持續(xù)存在的炎癥微環(huán)境是CSCs的重要調控因素。TNF-α、IL-1β等促炎因子可通過NF-κB通路激活CSCs的干性基因；IL-6則通過JAK2/STAT3信號形成“IL-6/STAT3/Snail”正反饋環(huán)路，促進CSCs的自我更新與EMT轉化。趨化因子如CXCL12（SDF-1）與其受體CXCR4的相互作用，引導CSCs向轉移器官歸巢（如乳腺癌骨轉移）。

腫瘤干細胞龕的非細胞組分低氧微環(huán)境腫瘤組織血管結構異常導致局部氧含量低于正常組織（通常<1%），形成“低氧龕”。低氧誘導因子（HIFs，如HIF-1α、HIF-2α）在低氧下穩(wěn)定表達，通過調控下游靶基因（如Oct4、Nanog、Sox2）維持CSCs的自我更新能力；同時，HIFs可誘導CAFs、TAMs向CSCs表型轉化，進一步擴大CSCs群體。

腫瘤干細胞龕的動態(tài)可塑性值得注意的是，腫瘤干細胞龕并非固定結構，而是與CSCs相互“塑造”的動態(tài)系統(tǒng)。CSCs可通過分泌外泌體（如含miR-21、miR-10b）調控基質細胞的活化，形成“CSCs-CAFs-TAMs”正反饋環(huán)路；治療壓力（如化療、放療）可進一步重塑龕組分，誘導CAFs高表達IL-6、TGF-β，促進CSCs進入休眠狀態(tài)，這是腫瘤治療耐受與復發(fā)的關鍵機制。三、腫瘤干細胞與腫瘤干細胞龕相互作用的分子機制：從信號對話到功能協同CSCs與龕的相互作用本質上是“細胞-微環(huán)境”的雙向對話，通過分子信號通路的交叉調控，實現CSCs干性的維持、腫瘤進展的調控及治療逃逸的發(fā)生。這一過程涉及多層次的分子機制，以下從信號通路、代謝重編程、表觀遺傳調控及免疫逃逸四個維度展開。

信號通路的交互調控：構建“CSCs-龕”正反饋網絡CSCs與龕細胞通過旁分泌與自分泌信號形成復雜的調控環(huán)路，核心信號通路之間存在廣泛交叉：-Wnt通路與CAFs的對話：CAFs分泌Wnt配體（如Wnt3a、Wnt5a）激活CSCs的Wnt/β-catenin通路，促進c-Myc、CyclinD1表達；同時，CSCs通過TGF-β1激活CAFs的NF-κB信號，誘導其分泌更多Wnt配體，形成“CAFs-Wnt-CSCs”正反饋。在結直腸癌中，這一環(huán)路突變驅動了超過90%的病例，是CSCs自我更新的核心機制。-Notch通路與內皮細胞的協同：腫瘤血管內皮細胞表達Jagged1，通過Notch受體激活鄰近CSCs的Hes1基因，維持其未分化狀態(tài)；而CSCs分泌的VEGF可促進血管生成，增加內皮細胞數量，形成“CSCs-內皮細胞-Notch”調控環(huán)。在腦膠質瘤中，這一機制使CSCs定位于血管旁，既獲得營養(yǎng)又受到保護，是治療抵抗的重要基礎。

信號通路的交互調控：構建“CSCs-龕”正反饋網絡-Hh通路與免疫細胞的互作：TAMs分泌的Shh配體激活CSCs的Hh通路，促進其增殖與存活；而CSCs表達的PD-L1與TAMs的PD-1結合，抑制其抗腫瘤活性，形成“免疫抑制-Hh激活-CSCs存活”的惡性循環(huán)。在基底細胞癌中，Hh抑制劑（如Vismodegib）雖能靶向CSCs，但龕中TAMs的代償性分泌可導致耐藥，提示需聯合免疫治療。

代謝重編程：龕為CSCs提供“代謝適配”腫瘤細胞的代謝重編程是Warburg效應的典型特征，而CSCs的代謝模式更具獨特性，其能量代謝依賴龕的微環(huán)境支持：-糖代謝的“龕依賴”：CSCs主要通過氧化磷酸化（OXPHOS）而非糖酵解獲取能量，這一過程依賴龕中的乳酸。CAFs通過糖酵解產生大量乳酸，通過單羧酸轉運體1（MCT1）轉運至CSCs，后者通過乳酸脫氫酶（LDH）將乳酸轉化為丙酮酸進入TCA循環(huán)，實現“逆向Warburg效應”；同時，乳酸作為信號分子通過HIF-1α增強CSCs的干性。-脂質代謝的“龕供給”：在前列腺癌中，CAFs通過脂蛋白脂酶（LPL）將脂解產物（如游離脂肪酸）轉運至CSCs，后者通過脂肪酸合成酶（FASN）合成脂質，維持膜完整性及信號分子（如脂質raft）的穩(wěn)定性；饑餓條件下，CSCs還可通過自噬降解自身脂質，或在脂肪細胞豐富的微環(huán)境中直接攝取脂滴，以維持存活。

代謝重編程：龕為CSCs提供“代謝適配”-氨基酸代謝的“龕調控”：龕中的TAMs通過精氨酸酶1（ARG1）消耗微環(huán)境中的精氨酸，迫使CSCs激活內源性精氨酸合成通路（如ASS1表達），這一適應性變化使CSCs在營養(yǎng)剝奪條件下仍能維持干性；此外，谷氨酰胺是CSCs合成谷胱甘肽（GSH）的關鍵底物，龕成纖維細胞通過谷氨酰胺轉運體（ASCT2）為CSCs提供支持，增強其抗氧化應激能力。

表觀遺傳調控：龕信號塑造CSCs的“表觀記憶”龕中的信號分子可通過表觀遺傳修飾調控CSCs的基因表達，形成穩(wěn)定的“干性記憶”：-DNA甲基化：CSCs中干性基因（如Oct4、Nanog）啟動子區(qū)呈低甲基化狀態(tài)，而分化抑制基因（如p16INK4a）呈高甲基化。龕分泌的TGF-β可誘導DNA甲基轉移酶（DNMTs）表達，維持這一甲基化模式；在肝癌中，CAFs來源的miR-29a可靶向DNMT3A，抑制其表達，使CSCs中抑癌基因（如PTEN）重新甲基化失活，促進惡性進展。-組蛋白修飾：龕中的炎癥因子（如IL-6）可通過JAK2/STAT3通路招募組蛋白乙酰轉移酶（p300/CBP），使H3K27乙酰化（H3K27ac），激活CSCs中干性基因表達；而低氧誘導的HIF-1α可抑制組蛋白去乙?；福℉DACs）活性，維持染色質開放狀態(tài)，增強CSCs對化療藥物的耐受性。

表觀遺傳調控：龕信號塑造CSCs的“表觀記憶”-非編碼RNA調控：龕細胞分泌的外泌體是調控CSCs表觀遺傳的重要載體。在乳腺癌中，CAFs來源的外泌體miR-21可靶向CSCs中的PTEN，激活PI3K/Akt通路，促進其自我更新；而TAMs來源的外泌體miR-155通過抑制C/EBPβ表達，誘導CSCs的EMT轉化，增強侵襲能力。

免疫逃逸協同：龕為CSCs構建“免疫特權屏障”CSCs的高免疫原性與免疫逃逸能力并存，這一矛盾特性依賴龕的微環(huán)境調控：-免疫檢查點分子的“龕誘導”：CSCs表面高表達PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點分子，其表達受龕中TGF-β、IFN-γ的調控。在黑色素瘤中，TAMs分泌的TGF-β通過SMAD信號激活CSCs中PD-L1的轉錄，使其與CD8+T細胞的PD-1結合，抑制T細胞活化，形成“CSCs-TAMs-T細胞抑制”環(huán)路。-免疫抑制性細胞的“龕募集”：CSCs分泌的CCL2、CCL5等趨化因子可募集MDSCs、Tregs至腫瘤微環(huán)境，后者通過分泌IL-10、TGF-β及消耗精氨酸，抑制效應T細胞功能；同時，CAFs通過表達FAP、PDGF-BB招募TAMs，促進其M2型極化，進一步放大免疫抑制效應。

免疫逃逸協同：龕為CSCs構建“免疫特權屏障”-抗原呈遞的“龕干擾”：CSCs可通過下調MHCI類分子表達，減少抗原呈遞，逃逸CD8+T細胞識別；而龕中的基質金屬蛋白酶（MMPs）可降解細胞間黏附分子（如ICAM-1），阻礙T細胞與CSCs的接觸，形成“物理性免疫隔離”。02ONE腫瘤干細胞與腫瘤干細胞龕相互作用在腫瘤進展中的生物學意義

腫瘤干細胞與腫瘤干細胞龕相互作用在腫瘤進展中的生物學意義CSCs與龕的相互作用貫穿腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移及治療的全過程，是理解腫瘤生物學行為的關鍵環(huán)節(jié)。

驅動腫瘤發(fā)生與惡性進展CSCs是腫瘤發(fā)生的“種子”，而龕為其提供“土壤”。在正常組織中，干細胞龕通過嚴格調控維持干細胞數量平衡；當致癌突變發(fā)生時，龕信號（如慢性炎癥、機械力異常）可打破這一平衡，促進CSCs的異常擴增。例如，在慢性胰腺炎中，反復的炎癥激活CAFs分泌IL-6，通過STAT3通路誘導胰腺導管上皮細胞發(fā)生EMT轉化，獲得CSCs特性，最終發(fā)展為胰腺癌。隨著腫瘤進展，CSCs與龕的相互作用不斷增強：CAFs重塑ECM形成“侵襲前沿”，引導CSCs突破基底膜；TAMs分泌MMPs降解ECM，為CSCs轉移創(chuàng)造通道；內皮細胞通過Notch信號維持轉移灶CSCs的干性，形成“轉移龕”。

介導治療抵抗與復發(fā)傳統(tǒng)化療、靶向藥物主要殺傷快速增殖的腫瘤細胞，但對處于緩慢增殖或休眠狀態(tài)的CSCs效果有限，這背后是龕的保護作用：-物理屏障介導的耐藥：CAFs分泌的ECM形成致密的“纖維化屏障”，限制化療藥物（如紫杉醇、吉西他濱）滲透；同時，CSCs定位于血管旁或低氧區(qū)域，進一步減少藥物暴露。-信號通路介導的耐藥：龕持續(xù)激活CSCs的Wnt、Notch等通路，促進其表達ABC轉運蛋白（如ABCG2），外排化療藥物；低氧誘導的HIF-1α可增強CSCs的DNA修復能力，抵抗放療引起的DNA損傷。

介導治療抵抗與復發(fā)-休眠介導的復發(fā)：治療壓力下，部分CSCs進入G0期休眠狀態(tài)，定位于“骨龕”“腦龕”等保護性微環(huán)境中，逃避治療；當龕信號（如炎癥緩解、血管新生）變化時，休眠CSCs被重新激活，導致腫瘤復發(fā)。臨床數據顯示，乳腺癌患者在完成輔助化療后，微小殘留病灶中的CSCs數量與5年復發(fā)風險顯著相關。

維持腫瘤異質性及可塑性CSCs通過不對稱分裂產生具有不同分化潛能的子代細胞，形成腫瘤異質性；而龕信號可調控CSCs的分化方向，決定腫瘤細胞群體的組成。例如，在結直腸癌中，Wnt信號高表達的CSCs傾向于分化為腺癌細胞，而Notch信號激活的CSCs則分化為分泌黏液的杯狀細胞，形成組織學異質性。更重要的是，CSCs可通過“可塑性”在不同狀態(tài)間轉換：非CSCs在龕信號（如TGF-β誘導的EMT）下可重新獲得干性，而CSCs在分化信號下可失去干性；這一動態(tài)轉換使腫瘤能適應治療壓力及微環(huán)境變化，是異質性的重要來源。03ONE靶向腫瘤干細胞與腫瘤干細胞龕相互作用的臨床轉化策略

靶向腫瘤干細胞與腫瘤干細胞龕相互作用的臨床轉化策略基于CSCs與龕相互作用機制的深入理解，靶向這一調控網絡成為克服腫瘤治療困境的新策略。其核心思路包括“清除CSCs”“破壞龕結構”“阻斷信號對話”及“聯合治療”，目前已在臨床前研究和早期臨床試驗中取得初步成效。

靶向腫瘤干細胞龕的組分-抑制CAFs活化：靶向CAFs的活化因子（如TGF-β抑制劑galunisertib）或表面標志物（如FAP抗體）可阻斷其與CSCs的相互作用。在胰腺癌模型中，抗FAP抗體聯合吉西他濱顯著延長生存期，其機制為減少CAFs來源的IL-6，抑制CSCs自我更新。01-調節(jié)免疫微環(huán)境：抗PD-1/PD-L1抗體聯合CSF-1R抑制劑（靶向TAMs）可重塑免疫抑制性龕，增強T細胞對CSCs的殺傷。在一項晚期黑色素瘤I期試驗中，該聯合方案使患者客觀緩解率從單抗治療的20%提升至45%，且CSCs比例顯著下降。02-重塑ECM結構：透明質酸酶（如PEGPH20）可降解ECM中的透明質酸，降低腫瘤間質壓力，促進藥物滲透；在胰腺癌臨床試驗中，PEGPH20聯合化療使中位無進展生存期延長4.1個月，但需警惕出血風險。03

阻斷CSCs與龕的信號通路No.3-Wnt通路抑制劑：如Porcupine抑制劑（LGK974）可阻斷Wnt配體分泌，在結直腸癌、肺癌模型中抑制CSCs自我更新；Dickkopf-1（DKK1）抗體可拮抗Wnt受體激活，目前已進入實體瘤I期試驗。-Notch通路抑制劑：γ-分泌酶抑制劑（如MRK003）可阻斷Notch受體活化，在腦膠質瘤中減少血管旁CSCs數量；聯合放療可顯著抑制腫瘤生長，但需注意腸道毒性。-Hh通路抑制劑：Smo抑制劑（如Vismodegib）已獲批用于基底細胞癌，但實體瘤中易出現耐藥；聯合Hh通路下游Gli抑制劑（如GANT61）可克服耐藥，在胰腺癌模型中顯示出協同效應。No.2No.1

靶向代謝重編程與表觀遺傳調控-代謝干預：MCT1抑制劑（如AZD3965）可阻斷乳酸轉運，抑制CSCs的OXPHOS代謝；在乳腺癌模型中，該藥物與化療聯用顯著降低CSCs比例。FASN抑制劑（如TVB-2640）可抑制脂質合成，在前列腺癌中通過阻斷CSCs的脂質代謝增強化療敏感性。-表觀遺傳藥物：DNMT抑制劑（如阿扎胞苷）可逆轉CSCs中抑癌基因的高