202X腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境重塑演講人2026-01-13XXXX有限公司202XCONTENTS引言：腫瘤進(jìn)展中的“種子”與“土壤”的協(xié)同惡性循環(huán)腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性與臨床意義腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境的相互作用機(jī)制基于腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境互作的抗腫瘤治療策略總結(jié)與展望目錄腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境重塑XXXX有限公司202001PART.引言：腫瘤進(jìn)展中的“種子”與“土壤”的協(xié)同惡性循環(huán)引言：腫瘤進(jìn)展中的“種子”與“土壤”的協(xié)同惡性循環(huán)在腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域，我們始終面臨一個核心科學(xué)問題：為何腫瘤能夠逃逸治療、反復(fù)復(fù)發(fā)并發(fā)生轉(zhuǎn)移？通過對臨床現(xiàn)象的長期觀察與基礎(chǔ)研究的深入探索，我們逐漸認(rèn)識到，腫瘤的發(fā)生發(fā)展并非隨機(jī)突變的惡性細(xì)胞簡單堆積，而是由具有獨(dú)特生物學(xué)特性的“腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCells,CSCs）”與動態(tài)復(fù)雜的“腫瘤免疫微環(huán)境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）”共同驅(qū)動的“種子-土壤”相互作用過程。腫瘤干細(xì)胞作為腫瘤的“種子細(xì)胞”，憑借其自我更新、多向分化及治療抵抗能力，被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和耐藥的根源。而腫瘤免疫微環(huán)境則如同“土壤”，由免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物等構(gòu)成，既可能通過免疫監(jiān)視抑制腫瘤生長，也可能在腫瘤的誘導(dǎo)下發(fā)生“重塑”，轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种茽顟B(tài)，為腫瘤進(jìn)展提供保護(hù)。引言：腫瘤進(jìn)展中的“種子”與“土壤”的協(xié)同惡性循環(huán)近年來，越來越多的證據(jù)表明，CSCs與TIME之間并非孤立存在，而是通過復(fù)雜的雙向?qū)υ捫纬蓯盒匝h(huán)：CSCs主動調(diào)控TIME的免疫抑制表型，而免疫抑制的TIME又反過來維持CSCs的干性特征，共同推動腫瘤的惡性進(jìn)展。本文將從腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性與臨床意義、腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能、二者的相互作用機(jī)制、基于二者互作的抗腫瘤治療策略四個維度，系統(tǒng)闡述“種子”與“土壤”的協(xié)同惡性循環(huán)機(jī)制，以期為理解腫瘤免疫逃逸、開發(fā)新型治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。XXXX有限公司202002PART.腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性與臨床意義1腫瘤干細(xì)胞的定義與核心特征腫瘤干細(xì)胞的概念最早源于對白血病的研究，后逐步在實體瘤（如乳腺癌、膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌等）中得到證實。目前普遍認(rèn)為，腫瘤干細(xì)胞是腫瘤中具有自我更新能力、多向分化潛能及高度致瘤性的細(xì)胞亞群，它們?nèi)缤＝M織中的成體干細(xì)胞，能夠產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞，維持腫瘤的生長與傳播。其核心特征可概括為：（1）自我更新能力：通過不對稱分裂或?qū)ΨQ分裂維持自身數(shù)量，同時產(chǎn)生分化子代細(xì)胞，這一過程受Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog（Hh）等經(jīng)典信號通路調(diào)控；（2）多向分化潛能：可分化為腫瘤中不同表型的細(xì)胞，形成腫瘤的異質(zhì)性，這既是腫瘤適應(yīng)微環(huán)境變化的基礎(chǔ)，也是治療難以徹底清除的原因；1腫瘤干細(xì)胞的定義與核心特征（3）高度致瘤性：在免疫缺陷小鼠中，CSCs僅需極少量細(xì)胞（如100-1000個）即可形成腫瘤，而非干細(xì)胞亞群則需數(shù)萬倍細(xì)胞量；（4）治療抵抗性：對化療、放療及靶向治療表現(xiàn)出高度耐受，其機(jī)制包括增強(qiáng)的DNA修復(fù)能力、藥物外排泵（如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）高表達(dá)、處于休眠狀態(tài)（G0期）以及抗氧化應(yīng)激能力等。2腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物與分離鑒定目前，CSCs的鑒定主要依賴于表面標(biāo)志物、功能性特征（如sphere-formingassay）及干細(xì)胞通路活性。不同腫瘤類型的CSCs標(biāo)志物存在異質(zhì)性，例如：-乳腺癌：CD44+CD24-/low、ALDH1+；-結(jié)直腸癌：CD133+、CD44+、LGR5+；-膠質(zhì)瘤：CD133+、CD15+；-胰腺癌：CD44+CD24+ESA+。值得注意的是，這些標(biāo)志物并非絕對特異，且CSCs的表型具有可塑性，即非干細(xì)胞細(xì)胞在特定微環(huán)境壓力下可重新獲得干性特征，這為CSCs的靶向治療帶來了挑戰(zhàn)。3腫瘤干細(xì)胞與腫瘤臨床進(jìn)展的相關(guān)性臨床研究表明，CSCs的abundance與腫瘤患者的預(yù)后、復(fù)發(fā)風(fēng)險及治療抵抗密切相關(guān)。例如，在乳腺癌中，ALDH1+細(xì)胞比例高的患者無病生存期顯著縮短；在膠質(zhì)瘤中，CD133+細(xì)胞的表達(dá)水平與腫瘤分級、復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)。其臨床意義主要體現(xiàn)在：（1）腫瘤復(fù)發(fā)：常規(guī)放化療主要?dú)鲋郴钴S的腫瘤細(xì)胞，而對處于休眠狀態(tài)的CSCs作用有限，殘留的CSCs成為腫瘤復(fù)發(fā)的“種子”；（2）轉(zhuǎn)移：CSCs通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）獲得遷移侵襲能力，通過循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）定位于遠(yuǎn)處器官，形成轉(zhuǎn)移灶；（3）耐藥：CSCs通過高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如ABCG2）將化療藥物泵出細(xì)胞，通過激活DNA修復(fù)通路（如ATM/ATR）抵抗放療損傷，并通過表觀遺傳調(diào)控（如D3腫瘤干細(xì)胞與腫瘤臨床進(jìn)展的相關(guān)性NA甲基化、組蛋白修飾）維持耐藥基因的高表達(dá)。作為一名長期從事腫瘤基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究的學(xué)者，我深刻體會到：當(dāng)我們通過流式細(xì)胞術(shù)分選出CD44+CD24-的乳腺癌細(xì)胞皮下接種NOD/SCID小鼠時，僅需100個細(xì)胞即可形成與原代腫瘤相似的異質(zhì)性腫瘤，而同數(shù)量的非干細(xì)胞細(xì)胞則無此能力。這種“種子”般的致瘤性，讓我認(rèn)識到攻克腫瘤必須首先瞄準(zhǔn)CSCs。XXXX有限公司202003PART.腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能1腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜性構(gòu)成腫瘤免疫微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞與其周圍免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）相互作用形成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。其核心組分包括：1腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜性構(gòu)成1.1免疫細(xì)胞-適應(yīng)性免疫細(xì)胞：包括CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）、CD4+輔助T細(xì)胞（Th1/Th2/Treg）、B細(xì)胞等。CTL是抗腫瘤免疫的核心效應(yīng)細(xì)胞，通過穿孔素/顆粒酶途徑直接殺傷腫瘤細(xì)胞；Treg細(xì)胞（CD4+CD25+FoxP3+）則通過分泌IL-10、TGF-β抑制免疫應(yīng)答，促進(jìn)免疫逃逸。-固有免疫細(xì)胞：包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、樹突狀細(xì)胞（DCs）等。TAMs是腫瘤微環(huán)境中最豐富的免疫細(xì)胞之一，根據(jù)表型和功能分為M1型（抗腫瘤）和M2型（促腫瘤），在腫瘤進(jìn)展中多極化為M2型；MDSCs通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）等抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞功能，是免疫抑制的關(guān)鍵介質(zhì)。1腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜性構(gòu)成1.2基質(zhì)細(xì)胞-癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）：由正常成纖維細(xì)胞通過腫瘤細(xì)胞分泌的TGF-β、PDGF等活化而來，通過分泌ECM成分（如膠原、纖連蛋白）、生長因子（如HGF、FGF）促進(jìn)腫瘤增殖、侵襲，并參與免疫抑制微環(huán)境的形成。-內(nèi)皮細(xì)胞：構(gòu)成腫瘤血管，為腫瘤提供營養(yǎng)和氧供，同時通過高表達(dá)黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1）促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤，但異常的腫瘤血管結(jié)構(gòu)常導(dǎo)致免疫細(xì)胞浸潤不足。1腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜性構(gòu)成1.3細(xì)胞因子與趨化因子包括促炎因子（如IL-6、TNF-α、IFN-γ）、抗炎因子（如IL-10、TGF-β）、趨化因子（如CCL2、CXCL12）等，它們通過自分泌和旁分泌方式調(diào)控免疫細(xì)胞活性、血管生成及腫瘤細(xì)胞增殖。例如，IL-6可激活STAT3通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和CSCs干性維持；TGF-β誘導(dǎo)Treg分化，抑制CTL功能。1腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜性構(gòu)成1.4代謝產(chǎn)物腫瘤細(xì)胞的Warburg效應(yīng)導(dǎo)致乳酸積累，酸化微環(huán)境；色氨酸通過吲胺雙加酶（IDO）降解為犬尿氨酸，抑制T細(xì)胞功能；腺苷通過CD39/CD73通路產(chǎn)生，結(jié)合A2A受體抑制NK細(xì)胞和CTL活性。這些代謝產(chǎn)物共同構(gòu)成免疫抑制的代謝微環(huán)境。2腫瘤免疫微環(huán)境的動態(tài)可塑性與功能異質(zhì)性TIME并非靜態(tài)不變，而是隨著腫瘤進(jìn)展和治療壓力發(fā)生動態(tài)重塑。早期腫瘤中，免疫細(xì)胞以CTL、NK細(xì)胞為主，表現(xiàn)為“免疫激活狀態(tài)”；隨著腫瘤進(jìn)展，M2型TAMs、MDSCs、Treg細(xì)胞浸潤增加，細(xì)胞因子向抗炎方向轉(zhuǎn)變，形成“免疫抑制狀態(tài)”。這種動態(tài)重塑導(dǎo)致TIME具有功能異質(zhì)性：-“熱腫瘤”：高T細(xì)胞浸潤，PD-L1高表達(dá)，對免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）響應(yīng)良好；-“冷腫瘤”：免疫細(xì)胞浸潤稀少，PD-L1低表達(dá)，對ICIs抵抗。值得注意的是，CSCs在TIME重塑中扮演關(guān)鍵角色——它們通過分泌因子招募免疫抑制細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞功能耗竭，推動“熱腫瘤”向“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化。例如，在黑色素瘤中，CSCs分泌的CCL2可招募MDSCs，抑制CTL活性，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。XXXX有限公司202004PART.腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境的相互作用機(jī)制腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境的相互作用機(jī)制腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境之間通過“雙向?qū)υ挕毙纬蓯盒匝h(huán)：CSCs主動調(diào)控TIME的免疫抑制表型，而免疫抑制的TIME又反過來維持CSCs的干性特征，共同推動腫瘤的惡性進(jìn)展。1腫瘤干細(xì)胞對腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控作用1.1分泌免疫抑制因子，招募并活化免疫抑制細(xì)胞1CSCs可通過分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，招募MDSCs、TAMs、Treg細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞，并誘導(dǎo)其功能活化。例如：2-CSCs分泌CCL2：通過結(jié)合CCR2受體招募MDSCs至腫瘤微環(huán)境，MDSCs進(jìn)一步分泌ARG1、iNOS，抑制T細(xì)胞增殖和功能；3-CSCs分泌CSF-1：結(jié)合巨噬細(xì)胞表面的CSF-1R，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，M2型TAMs分泌IL-10、TGF-β，抑制CTL活性，同時促進(jìn)血管生成；4-CSCs表達(dá)TGF-β：誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化為Treg細(xì)胞，Treg細(xì)胞通過細(xì)胞接觸（如CTLA-4）和分泌IL-10進(jìn)一步抑制免疫應(yīng)答。1腫瘤干細(xì)胞對腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控作用1.2表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，介導(dǎo)免疫細(xì)胞耗竭CSCs高表達(dá)多種免疫檢查點(diǎn)分子，如PD-L1、CTLA-4、B7-H4等，通過與免疫細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞的活化。例如，在結(jié)直腸癌中，CSCs表面的PD-L1與CTL表面的PD-1結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡或功能耗竭，使CSCs逃避免疫監(jiān)視。1腫瘤干細(xì)胞對腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控作用1.3通過代謝重編程抑制免疫細(xì)胞功能CSCs的代謝特征（如Warburg效應(yīng)、線粒體代謝）不僅支持其自身生存，還通過代謝產(chǎn)物重塑TIME。例如：01-乳酸積累：CSCs通過糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，酸化微環(huán)境，抑制CTL的穿孔素表達(dá)和IFN-γ分泌，同時促進(jìn)M2型TAMs極化；02-色氨酸代謝：CSCs高表達(dá)IDO，將色氨酸降解為犬尿氨酸，犬尿氨酸通過激活芳香烴受體（AhR）誘導(dǎo)Treg分化，抑制CTL活性；03-腺苷產(chǎn)生：CSCs高表達(dá)CD39和CD73，將ATP降解為腺苷，腺苷通過A2A受體抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，促進(jìn)Treg細(xì)胞擴(kuò)增。041腫瘤干細(xì)胞對腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控作用1.4誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡或功能障礙CSCs可通過表達(dá)FasL、TRAIL等死亡配體，結(jié)合免疫細(xì)胞表面的Fas、DR4/DR5，誘導(dǎo)CTL、NK細(xì)胞凋亡。此外，CSCs還可分泌外泌體（如攜帶miR-21、miR-29a的外泌體），進(jìn)入免疫細(xì)胞后抑制其活化信號通路，如miR-21可靶向PTEN，激活PI3K/Akt通路，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。2腫瘤免疫微環(huán)境對腫瘤干細(xì)胞的影響2.1免疫抑制細(xì)胞維持CSCs的干性特征01免疫抑制細(xì)胞分泌的因子可直接促進(jìn)CSCs的自我更新和干性維持。例如：02-M2型TAMs分泌IL-6和EGF：激活CSCs中的STAT3和EGFR通路，促進(jìn)其自我更新和腫瘤球形成；03-MDSCs分泌TGF-β：誘導(dǎo)CSCs發(fā)生EMT，增強(qiáng)其侵襲轉(zhuǎn)移能力，同時維持其干性；04-Treg細(xì)胞分泌IL-2：支持CSCs的存活，通過STAT5通路增強(qiáng)其干性基因（如Nanog、Oct4）的表達(dá)。2腫瘤免疫微環(huán)境對腫瘤干細(xì)胞的影響2.2缺氧微環(huán)境促進(jìn)CSCs的干性維持腫瘤微環(huán)境中普遍存在缺氧，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）在CSCs中高表達(dá)。HIF-1α可通過上調(diào)Notch、Wnt通路活性，促進(jìn)CSCs的自我更新；同時，缺氧誘導(dǎo)CAFs分泌HGF，進(jìn)一步激活CSCs的c-Met通路，增強(qiáng)其致瘤性。2腫瘤免疫微環(huán)境對腫瘤干細(xì)胞的影響2.3免疫壓力篩選出更具侵襲性的CSCs亞群在免疫監(jiān)視壓力下，腫瘤細(xì)胞群體會發(fā)生選擇，具有免疫逃逸能力的CSCs亞群被富集。例如，高表達(dá)PD-L1的CSCs能夠抵抗CTL殺傷，成為優(yōu)勢克隆；此外，免疫細(xì)胞分泌的IFN-γ可誘導(dǎo)CSCs上調(diào)MHC-I分子，但同時上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1），形成“免疫抵抗-免疫逃逸”的惡性循環(huán)。3關(guān)鍵信號通路在二者相互作用中的核心地位1CSCs與TIME的相互作用依賴于多種信號通路的交叉調(diào)控，其中STAT3、NF-κB、Notch、Wnt通路尤為重要：2-STAT3通路：被IL-6、TGF-β等激活，在CSCs中促進(jìn)干性基因表達(dá)，同時在免疫細(xì)胞中誘導(dǎo)Treg分化，形成“CSCs-免疫抑制細(xì)胞-STAT3激活”的正反饋循環(huán)；3-NF-κB通路：被TAMs分泌的TNF-α激活，促進(jìn)CSCs分泌IL-6、CCL2等因子，招募更多免疫抑制細(xì)胞，同時增強(qiáng)CSCs的存活能力；4-Notch通路：與TAMs分泌的Jagged1相互作用，維持CSCs的自我更新，同時抑制DC細(xì)胞的成熟，減弱抗免疫應(yīng)答。5這些信號通路如同“交通樞紐”，將CSCs的生物學(xué)行為與TIME的免疫抑制狀態(tài)緊密連接，形成難以打破的惡性循環(huán)。XXXX有限公司202005PART.基于腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境互作的抗腫瘤治療策略基于腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境互作的抗腫瘤治療策略針對CSCs與TIME的惡性循環(huán)，單一治療手段（如化療、放療或免疫治療）難以徹底清除腫瘤，因此需要開發(fā)“靶向CSCs-重塑TIME-激活免疫”的聯(lián)合治療策略。1靶向腫瘤干細(xì)胞的策略1.1抑制干細(xì)胞信號通路針對CSCs的關(guān)鍵信號通路開發(fā)小分子抑制劑，如：-Notch抑制劑：γ-分泌酶抑制劑（GSI）如DAPT，可阻斷Notch通路活化，抑制CSCs的自我更新；-Wnt抑制劑：如LGK974（Porcupine抑制劑）、PRI-724（β-catenin/CBP抑制劑），可阻斷Wnt信號傳導(dǎo)，降低CSCs比例；-Hedgehog抑制劑：如維莫德吉（Vismodegib），可抑制Hh通路，用于基底細(xì)胞瘤和髓母細(xì)胞瘤的治療。1靶向腫瘤干細(xì)胞的策略1.2靶向CSCs表面標(biāo)志物STEP3STEP2STEP1利用抗體或抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）靶向CSCs表面標(biāo)志物，如：-抗CD44抗體：可結(jié)合乳腺癌CSCs表面的CD44，誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）；-抗CD133抗體-藥物偶聯(lián)物：如抗CD133-MMAEADC，可特異性殺傷CD133+CSCs。1靶向腫瘤干細(xì)胞的策略1.3誘導(dǎo)CSCs分化通過誘導(dǎo)劑使CSCs分化為非干細(xì)胞樣細(xì)胞，使其失去自我更新能力和治療抵抗性。例如，全反式維甲酸（ATRA）可誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞白血病CSCs分化，聯(lián)合化療可提高緩解率。2重塑腫瘤免疫微環(huán)境的策略2.1免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）通過阻斷免疫檢查點(diǎn)分子恢復(fù)免疫細(xì)胞功能，如：-抗PD-1/PD-L1抗體：如帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、阿特珠單抗（Atezolizumab），可解除PD-L1對CTL的抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫；-抗CTLA-4抗體：如伊匹木單抗（Ipilimumab），可阻斷CTLA-4對T細(xì)胞的抑制，促進(jìn)T細(xì)胞活化。然而，ICIs對“冷腫瘤”效果有限，需與CSCs靶向藥物聯(lián)合以改善免疫浸潤。2重塑腫瘤免疫微環(huán)境的策略2.2重極化免疫抑制細(xì)胞將免疫抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫激活表型，如：-TAMs重極化：使用CSF-1R抑制劑（如PLX3397）或TLR激動劑（如TLR4激動劑GM-CSF）促進(jìn)M2型TAMs向M1型轉(zhuǎn)化；-MDSCs清除：使用PI3Kγ抑制劑（如eganelisib）或CXCR2抑制劑（如SX-682），減少M(fèi)DSCs的募集和浸潤；-Treg細(xì)胞depletion：使用抗CD25抗體（如達(dá)利珠單抗）或CTLA-4抑制劑，減少Treg細(xì)胞數(shù)量。2重塑腫瘤免疫微環(huán)境的策略2.3調(diào)節(jié)腫瘤代謝微環(huán)境通過阻斷代謝通路改善免疫抑制狀態(tài)，如：-LDH-A抑制劑：如GSK2837808A，可抑制乳酸產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)酸化微環(huán)境，恢復(fù)CTL功能；-IDO抑制劑：如Epacadostat，可阻斷色氨酸代謝，減少犬尿氨酸產(chǎn)生，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性；-CD39/CD73抑制劑：如AB680（CD73抑制劑），可減少腺苷產(chǎn)生，解除對NK細(xì)胞的抑制。3聯(lián)合治療策略的協(xié)同效應(yīng)聯(lián)合治療是打破CSCs與TIME惡性循環(huán)的關(guān)鍵，例如：-CSCs靶向藥物+ICIs：如Notch抑制劑+抗PD-1抗體，Notch抑制劑可降低CSCs比例，減少免疫抑制因子分泌，ICIs可恢復(fù)CTL功能，協(xié)同抗腫瘤；-化療+CSCs疫苗：化療殺傷增殖期腫瘤細(xì)胞，CSCs疫苗（如負(fù)載CSCs抗原的DC疫苗）可誘導(dǎo)特異性CTL，清除殘留CSCs；-代謝調(diào)節(jié)+免疫治療：LDH-A抑制劑+抗PD-L1抗體，可改善乳酸積累導(dǎo)致的免疫抑