腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境重塑新機(jī)制研究演講人2026-01-13

01腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境重塑新機(jī)制研究02引言：腫瘤干細(xì)胞與免疫微環(huán)境相互作用的臨床背景與科學(xué)意義03腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性：惡性表型的“源頭引擎”04腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能：免疫監(jiān)視與逃逸的“雙重舞臺(tái)”05總結(jié)與展望：從機(jī)制探索到臨床轉(zhuǎn)化的未來(lái)之路目錄01ONE腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境重塑新機(jī)制研究02ONE引言：腫瘤干細(xì)胞與免疫微環(huán)境相互作用的臨床背景與科學(xué)意義

引言：腫瘤干細(xì)胞與免疫微環(huán)境相互作用的臨床背景與科學(xué)意義在腫瘤研究領(lǐng)域，腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCells,CSCs）的發(fā)現(xiàn)是繼“基因突變理論”后的又一重大突破，其“種子細(xì)胞”特性決定了腫瘤的起源、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及治療抵抗。與此同時(shí)，腫瘤免疫微環(huán)境（TumorImmuneMicroenvironment,TME）作為腫瘤細(xì)胞的“土壤”，通過(guò)免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及信號(hào)分子的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，深刻影響著腫瘤的免疫逃逸與惡性表型。近年來(lái)，隨著單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)的發(fā)展，CSCs與TME的相互作用逐漸成為腫瘤研究的前沿?zé)狳c(diǎn)——CSCs不僅被動(dòng)適應(yīng)TME，更通過(guò)主動(dòng)重塑這一微環(huán)境，構(gòu)建利于自身存活、增殖與免疫逃逸的“保護(hù)罩”。

引言：腫瘤干細(xì)胞與免疫微環(huán)境相互作用的臨床背景與科學(xué)意義在臨床實(shí)踐中，這一機(jī)制的復(fù)雜性直接關(guān)聯(lián)治療效果：傳統(tǒng)放化療雖可殺滅bulk腫瘤細(xì)胞，但對(duì)CSCs的清除效果有限；而免疫檢查點(diǎn)抑制劑在部分患者中響應(yīng)率不足，也因CSCs介導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境難以被逆轉(zhuǎn)。作為一名長(zhǎng)期從事腫瘤基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究的科研工作者，我在臨床樣本分析與動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中多次觀察到：CSCs高富集的腫瘤組織往往伴隨免疫細(xì)胞浸潤(rùn)減少、抑制性免疫細(xì)胞比例升高，且患者預(yù)后更差。這些現(xiàn)象促使我們深入思考：CSCs究竟通過(guò)哪些分子機(jī)制與信號(hào)通路重塑TME？這一重塑過(guò)程是否可被靶向干預(yù)以改善治療效果？本文將圍繞上述科學(xué)問(wèn)題，系統(tǒng)闡述CSCs的生物學(xué)特性、TME的組成與功能，并重點(diǎn)解析兩者相互作用的新機(jī)制，最后探討基于機(jī)制研究的治療策略，為攻克腫瘤治療瓶頸提供理論依據(jù)。03ONE腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性：惡性表型的“源頭引擎”

CSCs的定義、起源與鑒定腫瘤干細(xì)胞是指存在于腫瘤組織中，具有自我更新、多向分化能力，并能驅(qū)動(dòng)腫瘤起始、進(jìn)展與轉(zhuǎn)移的少量細(xì)胞亞群。其概念最早由JohnDick在急性髓系白血病中提出，隨后在乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌等多種實(shí)體瘤中得到證實(shí)。CSCs的起源可能涉及兩種途徑：一是正常干/祖細(xì)胞積累致癌突變后惡性轉(zhuǎn)化；二是分化腫瘤細(xì)胞通過(guò)表觀遺傳重編程或微環(huán)境誘導(dǎo)“去分化”獲得干性特征。目前，CSCs的鑒定主要依賴三個(gè)層面：表面標(biāo)志物（如CD133、CD44、CD24、EpCAM等）、功能特性（體外sphere形成能力、體內(nèi)致瘤性實(shí)驗(yàn)）及干性通路活性（如Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog等信號(hào)分子的激活）。以結(jié)直腸癌為例，CD133+細(xì)胞亞群在有限稀釋接種小鼠后，可形成與原發(fā)腫瘤相似的異質(zhì)性腫瘤，而CD133-細(xì)胞則致瘤能力顯著降低，這一經(jīng)典實(shí)驗(yàn)奠定了CSCs研究的功能學(xué)基礎(chǔ)。值得注意的是，CSCs的標(biāo)志物具有腫瘤異質(zhì)性，同一腫瘤不同病灶甚至同一病灶不同區(qū)域的CSCs可能表達(dá)不同標(biāo)志物，這為靶向治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)。

CSCs的核心生物學(xué)特性自我更新與分化能力自我更新是CSCs維持“種子細(xì)胞”特性的核心，主要通過(guò)對(duì)稱分裂（產(chǎn)生兩個(gè)CSCs）和不對(duì)稱分裂（產(chǎn)生一個(gè)CSCs和一個(gè)分化細(xì)胞）兩種方式實(shí)現(xiàn)。干性信號(hào)通路（如Wnt/β-catenin）的異常激活可促進(jìn)對(duì)稱分裂，導(dǎo)致CSCs池?cái)U(kuò)增；而表觀遺傳調(diào)控因子（如Polycomb蛋白家族）通過(guò)抑制分化基因表達(dá)，維持CSCs的未分化狀態(tài)。例如，在腦膠質(zhì)瘤中，CD133+CSCs通過(guò)激活Notch通路，維持自我更新能力，同時(shí)分化為GFAP+的星形膠質(zhì)細(xì)胞和NeuN+的神經(jīng)元樣細(xì)胞，形成腫瘤的細(xì)胞異質(zhì)性。

CSCs的核心生物學(xué)特性耐藥性與治療抵抗CSCs對(duì)化療、放療及靶向治療的抵抗是腫瘤復(fù)發(fā)的主要原因。其耐藥機(jī)制涉及多個(gè)層面：（1）藥物外排泵高表達(dá)：如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族成員ABCG2、ABCB1，可將化療藥物（如多柔比星、紫杉醇）泵出細(xì)胞，降低胞內(nèi)藥物濃度；（2）DNA損傷修復(fù)增強(qiáng)：CSCs高表達(dá)RAD51、BRCA1等DNA修復(fù)基因，可高效修復(fù)放療或化療誘導(dǎo)的DNA損傷；（3）凋亡抵抗：通過(guò)上調(diào)BCL-2、XIAP等抗凋亡蛋白，抑制CSCs的程序性死亡；（4）休眠狀態(tài)：部分CSCs處于細(xì)胞周期G0期，對(duì)細(xì)胞周期特異性藥物（如紫杉醇）不敏感。

CSCs的核心生物學(xué)特性轉(zhuǎn)移與播散能力CSCs是腫瘤轉(zhuǎn)移的“啟動(dòng)者”，其轉(zhuǎn)移過(guò)程模擬胚胎發(fā)育中的“上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化”（EMT）：通過(guò)下調(diào)E-cadherin、上調(diào)N-cadherin、Vimentin等分子，獲得間質(zhì)細(xì)胞樣的遷移能力；同時(shí)，CSCs可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），為腫瘤細(xì)胞侵襲創(chuàng)造條件。在乳腺癌研究中，CD44+/CD24-CSCs亞群高表達(dá)Twist、Snail等EMT轉(zhuǎn)錄因子，不僅增強(qiáng)局部侵襲能力，還能通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)定位于遠(yuǎn)端器官（如肺、骨），形成轉(zhuǎn)移灶。

CSCs的代謝重編程：能量供給與信號(hào)調(diào)控的雙重適應(yīng)代謝重編程是CSCs維持干性的重要基礎(chǔ)，與普通腫瘤細(xì)胞相比，CSCs的代謝特征具有明顯異質(zhì)性。部分CSCs依賴氧化磷酸磷酸（OXPHOS）產(chǎn)生能量，線粒體功能活躍；而另一些CSCs則以糖酵解為主，即使在氧氣充足條件下也通過(guò)Warburg效應(yīng)提供能量和生物合成前體。例如，在胰腺導(dǎo)管腺癌中，CSCs通過(guò)上調(diào)GLUT1葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體和LDHA乳酸脫氫酶，增強(qiáng)糖酵解通量，同時(shí)利用乳酸酸化微環(huán)境促進(jìn)自身存活。此外，CSCs還表現(xiàn)出代謝靈活性：在營(yíng)養(yǎng)匱乏條件下，可通過(guò)自噬降解自身大分子物質(zhì)，維持能量供應(yīng)；或在缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）驅(qū)動(dòng)下，轉(zhuǎn)向氨基酸代謝和脂肪酸氧化，適應(yīng)微環(huán)境壓力。04ONE腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能：免疫監(jiān)視與逃逸的“雙重舞臺(tái)”

腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能：免疫監(jiān)視與逃逸的“雙重舞臺(tái)”腫瘤免疫微環(huán)境是由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及多種信號(hào)分子構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，其功能狀態(tài)決定了腫瘤是被免疫監(jiān)視清除還是發(fā)生免疫逃逸。根據(jù)免疫細(xì)胞的組成與功能，TME可分為“免疫激活型”和“免疫抑制型”兩種表型，后者是腫瘤進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)因素。

免疫細(xì)胞的“雙刃劍”作用適應(yīng)性免疫細(xì)胞：T細(xì)胞與B細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡T細(xì)胞是抗免疫應(yīng)答的核心效應(yīng)細(xì)胞，其中CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）通過(guò)穿孔素/顆粒酶途徑直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而輔助性T細(xì)胞（Th1、Th2、Th17等）通過(guò)分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。在TME中，CD8+T細(xì)胞的功能狀態(tài)直接影響腫瘤進(jìn)展：“耗竭性CD8+T細(xì)胞”（Tex）高表達(dá)PD-1、TIM-3等抑制性受體，效應(yīng)功能喪失；而“干細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞”（Tscm）具有自我更新和長(zhǎng)期抗腫瘤能力，是免疫治療響應(yīng)的關(guān)鍵。B細(xì)胞在TME中的作用具有雙重性：一方面，作為抗原呈遞細(xì)胞（APC），B細(xì)胞可通過(guò)MHCII分子呈遞腫瘤抗原，激活CD4+T細(xì)胞；另一方面，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Bregs）通過(guò)分泌IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子，抑制抗腫瘤免疫。在卵巢癌研究中，腫瘤浸潤(rùn)Bregs的密度與患者生存期呈負(fù)相關(guān)，提示其促腫瘤作用。

免疫細(xì)胞的“雙刃劍”作用固有免疫細(xì)胞：巨噬細(xì)胞與MDSCs的主導(dǎo)作用腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是TME中豐度最高的免疫細(xì)胞，根據(jù)極化狀態(tài)可分為M1型（抗腫瘤，分泌IL-12、TNF-α等）和M2型（促腫瘤，分泌IL-10、VEGF等）。在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，TAMs主要向M2型極化，通過(guò)分泌EGF、PDGF等促進(jìn)腫瘤血管生成、基質(zhì)重塑，同時(shí)通過(guò)精氨酸酶-1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）抑制T細(xì)胞功能。髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）是未成熟髓系細(xì)胞在病理?xiàng)l件下的擴(kuò)增產(chǎn)物，包括單核型（M-MDSCs）和粒細(xì)胞型（G-MDSCs）。MDSCs通過(guò)多種機(jī)制抑制免疫應(yīng)答：（1）消耗精氨酸、色氨酸等必需氨基酸，抑制T細(xì)胞增殖；（2）產(chǎn)生活性氧（ROS）和一氧化氮（NO），誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；（3）分化為TAMs，進(jìn)一步促進(jìn)免疫抑制。在肝癌患者外周血和腫瘤組織中，MDSCs的比例顯著升高，且與腫瘤負(fù)荷和不良預(yù)后相關(guān)。

免疫細(xì)胞的“雙刃劍”作用其他固有免疫細(xì)胞：NK細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞的調(diào)控作用自然殺傷（NK）細(xì)胞通過(guò)識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的應(yīng)激分子（如MICA/B）和抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）發(fā)揮抗腫瘤作用，但在TME中，NK細(xì)胞的活性可被TGF-β、PGE2等抑制因子抑制，表現(xiàn)為NKG2D受體下調(diào)、細(xì)胞毒性分子穿孔素表達(dá)降低。樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）是功能最強(qiáng)大的專職APC，但TME中的DCs常處于未成熟狀態(tài)，低表達(dá)MHCII和共刺激分子（如CD80、CD86），無(wú)法有效激活T細(xì)胞；同時(shí)，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)分泌IL-10、VEGF等因子，誘導(dǎo)DCs向耐受性表型分化，促進(jìn)Tregs擴(kuò)增。

基質(zhì)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)：構(gòu)建“物理屏障”與“信號(hào)網(wǎng)絡(luò)”癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的促瘤作用CAFs是TME中主要的基質(zhì)細(xì)胞，由正常成纖維細(xì)胞通過(guò)TGF-β、PDGF等因子激活而來(lái)。CAFs通過(guò)分泌α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）和ECM成分（如I型膠原、纖維連接蛋白），形成致密的基質(zhì)屏障，阻礙免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；同時(shí)，CAFs可分泌HGF、FGF等生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成，還能通過(guò)代謝支持（如分泌酮體、乳酸）為CSCs提供能量。

基質(zhì)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)：構(gòu)建“物理屏障”與“信號(hào)網(wǎng)絡(luò)”細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的重塑與免疫調(diào)控ECM不僅為腫瘤細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支撐，還通過(guò)整合素、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等分子參與免疫調(diào)控。在腫瘤進(jìn)展中，CAFs和腫瘤細(xì)胞可分泌MMP2、MMP9等降解酶，破壞ECM的完整性，釋放TGF-β、VEGF等生長(zhǎng)因子，促進(jìn)血管生成和免疫抑制；同時(shí)，ECM的過(guò)度沉積（如透明質(zhì)酸）可增加間質(zhì)壓力，阻礙T細(xì)胞浸潤(rùn)，形成“免疫excluded”表型。

免疫抑制性網(wǎng)絡(luò)：檢查點(diǎn)分子與細(xì)胞因子的“協(xié)同封鎖”TME中的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)由多種檢查點(diǎn)分子和細(xì)胞因子構(gòu)成，共同抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答：-免疫檢查點(diǎn)分子：PD-1/PD-L1通路是研究最深入的抑制性軸，PD-L1在CSCs和腫瘤細(xì)胞上的高表達(dá)可與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化；此外，CTLA-4、LAG-3、TIM-3等檢查點(diǎn)分子也參與T細(xì)胞耗竭的調(diào)控。-抑制性細(xì)胞因子：TGF-β是TME中“多功能免疫抑制因子”，可抑制T細(xì)胞增殖、促進(jìn)Tregs分化、誘導(dǎo)EMT；IL-10則通過(guò)抑制DCs成熟和Th1細(xì)胞應(yīng)答，削弱抗腫瘤免疫。-代謝抑制性分子：腺苷是TME中另一種重要的抑制性分子，由CD39/CD73通路催化產(chǎn)生，通過(guò)腺苷A2A受體抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能。

免疫抑制性網(wǎng)絡(luò)：檢查點(diǎn)分子與細(xì)胞因子的“協(xié)同封鎖”四、腫瘤干細(xì)胞重塑免疫微環(huán)境的新機(jī)制：從“被動(dòng)適應(yīng)”到“主動(dòng)改造”傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，CSCs是TME的“被動(dòng)適應(yīng)者”，但隨著研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明，CSCs通過(guò)分泌因子、代謝競(jìng)爭(zhēng)、外泌體傳遞等多種途徑，主動(dòng)重塑TME，構(gòu)建利于自身存活與免疫逃逸的“微生態(tài)”。這一過(guò)程涉及復(fù)雜的分子機(jī)制與信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，是當(dāng)前腫瘤研究的前沿方向。（一）CSCs分泌因子：直接抑制免疫細(xì)胞功能與招募抑制性免疫細(xì)胞CSCs可分泌多種可溶性因子，直接作用于免疫細(xì)胞，抑制其抗腫瘤功能，同時(shí)招募抑制性免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，形成“免疫抑制性微環(huán)境”。

免疫抑制性網(wǎng)絡(luò)：檢查點(diǎn)分子與細(xì)胞因子的“協(xié)同封鎖”抑制性細(xì)胞因子的分泌與免疫細(xì)胞功能抑制TGF-β是CSCs分泌的關(guān)鍵免疫抑制因子，在乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤等多種CSCs中高表達(dá)。TGF-β可通過(guò)Smad依賴性通路，抑制CD8+T細(xì)胞的IFN-γ分泌和穿孔素表達(dá)，誘導(dǎo)其向耗竭表型分化；同時(shí)，TGF-β可促進(jìn)naiveCD4+T細(xì)胞向Tregs分化，增強(qiáng)免疫抑制。例如，在肺癌CSCs中，TGF-β分泌水平與腫瘤組織中Tregs的比例呈正相關(guān)，而中和TGF-β可顯著增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，抑制腫瘤生長(zhǎng)。IL-10是另一重要的免疫抑制因子，CSCs可通過(guò)分泌IL-10抑制DCs的成熟和抗原呈遞能力，同時(shí)誘導(dǎo)Bregs擴(kuò)增，抑制Th1細(xì)胞應(yīng)答。在黑色素瘤研究中，CD271+CSCs高表達(dá)IL-10，其上清可顯著降低DCs表面CD80、CD86的表達(dá)，削弱其對(duì)T細(xì)胞的激活能力。

免疫抑制性網(wǎng)絡(luò)：檢查點(diǎn)分子與細(xì)胞因子的“協(xié)同封鎖”趨化因子的分泌與抑制性免疫細(xì)胞招募CSCs通過(guò)分泌特異性趨化因子，招募MDSCs、TAMs等抑制性免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。例如，在胰腺癌中，CSCs高表達(dá)CCL2，通過(guò)CCR2受體招募單核細(xì)胞，并在TGF-β、IL-4等因子作用下分化為M2型TAMs；在結(jié)直腸癌中，CSCs分泌CCL22，通過(guò)CCR4受體招募Tregs，形成“免疫抑制性niche”。此外，CSCs還可分泌CXCL12，通過(guò)CXCR4受體招募MDSCs和Tregs至腫瘤部位。在小鼠模型中，阻斷CXCL12/CXCR4軸可顯著減少M(fèi)DSCs浸潤(rùn)，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

CSCs代謝重編程：通過(guò)代謝競(jìng)爭(zhēng)塑造免疫抑制微環(huán)境CSCs與免疫細(xì)胞對(duì)代謝底物的競(jìng)爭(zhēng)是TME免疫抑制的重要機(jī)制。CSCs通過(guò)代謝重編程優(yōu)先攝取和消耗必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞能量代謝紊亂，功能受損。

CSCs代謝重編程：通過(guò)代謝競(jìng)爭(zhēng)塑造免疫抑制微環(huán)境葡萄糖代謝競(jìng)爭(zhēng)與T細(xì)胞功能耗竭CSCs高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1和己糖激酶2（HK2），通過(guò)增強(qiáng)糖酵解途徑大量消耗葡萄糖，導(dǎo)致TME中葡萄糖濃度降低。CD8+T細(xì)胞的活化與增殖依賴糖酵解途徑，葡萄糖缺乏可抑制其mTOR信號(hào)通路，減少IFN-γ和顆粒酶B的分泌，誘導(dǎo)功能耗竭。在乳腺癌研究中，CSCs與CD8+T細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，T細(xì)胞的增殖能力和細(xì)胞毒性顯著降低，而補(bǔ)充葡萄糖可部分逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)。此外，CSCs通過(guò)糖酵解產(chǎn)生的乳酸可酸化微環(huán)境（pH降至6.5-7.0），抑制T細(xì)胞的活化和增殖，同時(shí)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化。乳酸還可通過(guò)GPR81受體抑制DCs的成熟，促進(jìn)其向耐受性表型分化。

CSCs代謝重編程：通過(guò)代謝競(jìng)爭(zhēng)塑造免疫抑制微環(huán)境氨基酸代謝競(jìng)爭(zhēng)與免疫抑制精氨酸和色氨酸是T細(xì)胞活化必需的氨基酸，CSCs和MDSCs可通過(guò)高表達(dá)精氨酸酶-1（ARG1）和吲胺雙加氧酶（IDO）消耗這兩種氨基酸，抑制T細(xì)胞增殖。在前列腺癌中，CSCs高表達(dá)IDO，將色氨酸代謝為犬尿氨酸，后者可通過(guò)芳烴受體（AHR）誘導(dǎo)Tregs分化，抑制CD8+T細(xì)胞功能。此外，CSCs還可通過(guò)谷氨酰胺代謝產(chǎn)生α-酮戊二酸（α-KG），抑制T細(xì)胞的mTOR信號(hào)通路，削弱其抗腫瘤活性。

CSCs介導(dǎo)的免疫檢查點(diǎn)上調(diào)與抗原呈遞障礙CSCs通過(guò)上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)和破壞抗原呈遞過(guò)程，逃避免疫識(shí)別與殺傷。

CSCs介導(dǎo)的免疫檢查點(diǎn)上調(diào)與抗原呈遞障礙免疫檢查點(diǎn)分子的異常表達(dá)PD-L1是CSCs逃逸CTLs殺傷的關(guān)鍵分子，在多種CSCs中高表達(dá)。例如，在非小細(xì)胞肺癌中，CD133+CSCs高表達(dá)PD-L1，其機(jī)制涉及EGFR/STAT3信號(hào)通路的激活；在黑色素瘤中，BRAFV600E突變可通過(guò)ERK信號(hào)上調(diào)PD-L1表達(dá)，促進(jìn)CSCs免疫逃逸。此外，CSCs還高表達(dá)Galectin-9、B7-H3等其他抑制性分子，通過(guò)與T細(xì)胞表面的TIM-3、CD28等受體結(jié)合，抑制其功能。

CSCs介導(dǎo)的免疫檢查點(diǎn)上調(diào)與抗原呈遞障礙抗原呈遞障礙與T細(xì)胞識(shí)別受阻MHCI類分子是CD8+T細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原的關(guān)鍵分子，但CSCs常通過(guò)表觀遺傳沉默或轉(zhuǎn)錄抑制下調(diào)MHCI類分子的表達(dá)，逃避T細(xì)胞識(shí)別。例如，在結(jié)直腸癌CSCs中，組蛋白去乙?；福℉DAC）介導(dǎo)的組蛋白低乙酰化可抑制MHCI類基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致其表面表達(dá)顯著降低。DCs的抗原呈遞功能障礙也是CSCs免疫逃逸的重要機(jī)制。CSCs可通過(guò)分泌IL-10、TGF-β抑制DCs的成熟，降低其MHCII和共刺激分子的表達(dá)，同時(shí)誘導(dǎo)DCs分泌吲胺犬尿氨酸，抑制T細(xì)胞活化。

CSCs外泌體：傳遞“惡性信息”重塑TME外泌體是CSCs與TME細(xì)胞間通訊的重要載體，其攜帶的microRNA、lncRNA、蛋白質(zhì)等分子可通過(guò)血液循環(huán)或局部擴(kuò)散，重塑TME的免疫狀態(tài)。

CSCs外泌體：傳遞“惡性信息”重塑TME免疫抑制性microRNA的傳遞CSCs外泌體攜帶的microRNA可被免疫細(xì)胞攝取，調(diào)控其功能。例如，在肝癌中，CD90+CSCs外泌體高表達(dá)miR-21-5p，被巨噬細(xì)胞攝取后通過(guò)靶向PTEN/Akt通路促進(jìn)其向M2型極化；在胰腺癌中，CSCs外泌體miR-155可抑制DCs的成熟，削弱其抗原呈遞能力。此外，miR-29a、miR-146a等microRNA也可通過(guò)抑制T細(xì)胞中的信號(hào)分子（如STAT3、IRF1），誘導(dǎo)其耗竭。

CSCs外泌體：傳遞“惡性信息”重塑TME免疫檢查點(diǎn)分子的傳遞CSCs外泌體可攜帶PD-L1等免疫檢查點(diǎn)分子，直接作用于T細(xì)胞。例如，在黑色素瘤中，CSCs外泌體表面的PD-L1可與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，抑制其活化；在胃癌中，外泌體PD-L1的水平與患者對(duì)免疫治療的響應(yīng)率呈負(fù)相關(guān)。

CSCs外泌體：傳遞“惡性信息”重塑TME促血管生成與基質(zhì)重塑分子的傳遞CSCs外泌體還攜帶VEGF、MMPs等分子，促進(jìn)血管生成和ECM重塑，形成物理屏障阻礙免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。在乳腺癌中，CSCs外泌體VEGF可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血管密度；在卵巢癌中，外泌體MMP9可降解基底膜，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和免疫抑制微環(huán)境形成。

CSCs與免疫細(xì)胞的相互作用反饋環(huán)路-CSCs-MDSCs反饋環(huán)路：CSCs分泌GM-CSF、G-CSF招募MDSCs，MDSCs分泌ROS、NO抑制T細(xì)胞功能，為CSCs提供保護(hù)。CSCs與免疫細(xì)胞之間存在雙向調(diào)控的反饋環(huán)路，共同維持免疫抑制微環(huán)境的穩(wěn)定性。例如：-CSCs-Tregs反饋環(huán)路：CSCs分泌TGF-β、IL-10誘導(dǎo)Tregs分化，Tregs分泌IL-35抑制DCs成熟，進(jìn)一步增強(qiáng)CSCs的免疫逃逸；-CSCs-TAMs反饋環(huán)路：CSCs分泌CSF-1招募并極化TAMs為M2型，M2型TAMs分泌EGF、TGF-β等因子促進(jìn)CSCs自我更新和EMT；這些反饋環(huán)路的形成使得CSCs與免疫抑制微環(huán)境相互依存，難以被單一治療手段打破。

CSCs與免疫細(xì)胞的相互作用反饋環(huán)路五、基于新機(jī)制的腫瘤治療策略：靶向CSCs與重塑TME的協(xié)同探索深入理解CSCs重塑TME的新機(jī)制，為開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤治療策略提供了理論依據(jù)。目前，針對(duì)CSCs與TME的聯(lián)合治療主要包括以下幾個(gè)方面：

靶向CSCs的聯(lián)合免疫治療靶向干性通路的免疫調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog等干性通路是維持CSCs自我更新的核心，其抑制劑（如PRI-724、γ-分泌酶抑制劑、GDC-0449）可抑制CSCs增殖，同時(shí)逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。例如，在腦膠質(zhì)瘤中，Wnt抑制劑LGK974可降低CSCs比例，減少TAMs和Tregs浸潤(rùn)，增強(qiáng)PD-1抗體的治療效果。

靶向CSCs的聯(lián)合免疫治療清除CSCs的免疫細(xì)胞療法CAR-T細(xì)胞是靶向腫瘤抗原的過(guò)繼細(xì)胞療法，但傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞對(duì)CSCs的清除效果有限。通過(guò)靶向CSCs特異性標(biāo)志物（如CD133、EpCAM），開(kāi)發(fā)新一代CAR-T細(xì)胞可提高療效。例如，在肝癌中，靶向EpCAM的CAR-T細(xì)胞可顯著清除CD133+CSCs，減少腫瘤復(fù)發(fā)；此外，CAR-T細(xì)胞與PD-1抗體聯(lián)合使用，可克服TME的免疫抑制，增強(qiáng)抗腫瘤效果。

改造免疫微環(huán)境以增強(qiáng)抗腫瘤免疫逆轉(zhuǎn)代謝紊亂的代謝調(diào)節(jié)劑針對(duì)CSCs與免疫細(xì)胞的代謝競(jìng)爭(zhēng)，開(kāi)發(fā)代謝調(diào)節(jié)劑可改善TME的免疫狀態(tài)。例如：1-LDH抑制劑：如GSK2837808A，可抑制乳酸生成，酸化微環(huán)境，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性；2-ARG1/IDO抑制劑：如CB-1158、NLG919，可恢復(fù)精氨酸和色氨酸水平，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能抑制；3-GLUT1抑制劑：如BAY-876，可抑制CSCs的葡萄糖攝取，改善T細(xì)胞的糖酵解功能。4

改造免疫微環(huán)境以增強(qiáng)抗腫瘤免疫靶向抑制性免疫細(xì)胞的清除策略1通過(guò)單克隆抗體或小分子抑制劑清除MDSCs、TAMs、Tregs等抑制性免疫細(xì)胞，可重塑TME的免疫平衡。例如：2-CSF-1R抑制劑：如PLX3397，可減少TAMs浸潤(rùn)，促進(jìn)其向M1型極化，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤活性；3-CCR4抑制劑：如Mogamulizumab，可清除Tregs，改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果；4-PI3Kγ抑制劑：如IPI-549，可抑制MDSCs的招募和功能，增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)。

外泌體作為治療靶點(diǎn)與藥物載體阻斷CSCs來(lái)源的免疫抑制性外泌體通過(guò)中和抗體或小分子抑制劑阻斷CSCs外泌體的生成或釋放，可減少免疫抑制性分子的傳遞。例如，在黑色素瘤中，抑制中性鞘磷酶（nSM