藥學(xué)藥品研發(fā)中心研發(fā)助理實(shí)習(xí)報告一、摘要

2023年7月1日至2023年8月31日，我在藥學(xué)藥品研發(fā)中心擔(dān)任研發(fā)助理，參與3個新藥早期研發(fā)項(xiàng)目。通過建立并優(yōu)化20份實(shí)驗(yàn)記錄表，累計(jì)整理分析500組小鼠藥效數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)其中15組數(shù)據(jù)符合預(yù)設(shè)有效性閾值（p<0.05），為項(xiàng)目組提供了關(guān)鍵決策依據(jù)。運(yùn)用Excel和Origin軟件處理數(shù)據(jù)，掌握高通量篩選的標(biāo)準(zhǔn)化操作流程，并獨(dú)立完成2份實(shí)驗(yàn)報告撰寫，其中包含詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)方法說明和誤差分析。提煉出“數(shù)據(jù)分層校驗(yàn)”方法論，即通過交叉驗(yàn)證提升實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠性，該方法已應(yīng)用于后續(xù)5項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，使數(shù)據(jù)合格率提升至82%。

二、實(shí)習(xí)內(nèi)容及過程

1實(shí)習(xí)目的

希望通過實(shí)踐了解新藥研發(fā)的實(shí)際操作流程，特別是早期藥物篩選和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析環(huán)節(jié)，把課本上學(xué)到的藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)知識跟真實(shí)項(xiàng)目聯(lián)系起來，看看自己到底喜不喜歡這個方向，順便提升一下動手操作和解決問題的能力。

2實(shí)習(xí)單位簡介

我去的那個研發(fā)中心主要做小分子創(chuàng)新藥，團(tuán)隊(duì)規(guī)模不大但挺專注，有好幾個項(xiàng)目同時在進(jìn)行中，從化合物設(shè)計(jì)到臨床前研究都有涉及。我所在的組主要搞體外藥效和毒理評價，用的模型比較多，像細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、小鼠體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)都有。

3實(shí)習(xí)內(nèi)容與過程

實(shí)習(xí)初期主要是熟悉環(huán)境，跟著師兄師姐學(xué)了大概兩周實(shí)驗(yàn)室規(guī)章制度和常用儀器操作，比如酶標(biāo)儀、流式細(xì)胞儀這些。7月15號開始正式參與項(xiàng)目，第一個任務(wù)是整理一個前期做的化合物庫的藥效數(shù)據(jù)，有差不多30個樣品，數(shù)據(jù)來源是高通量篩選平臺傳出來的原始記錄。當(dāng)時手頭只有Excel文件，數(shù)據(jù)挺亂的，有些孔有重復(fù)實(shí)驗(yàn)但結(jié)果差異很大。我花了三天時間建立標(biāo)準(zhǔn)化的記錄表，把所有數(shù)據(jù)按實(shí)驗(yàn)條件重新歸類，然后用Excel的篩選功能把異常值挑出來，最后整理出20份規(guī)范的記錄表交上去。

7月22號開始接觸小鼠實(shí)驗(yàn)，跟著做一項(xiàng)關(guān)于某靶點(diǎn)抑制劑的體內(nèi)外活性對比研究。體外部分是細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，我負(fù)責(zé)處理細(xì)胞培養(yǎng)和加藥，每天要準(zhǔn)備10個左右的實(shí)驗(yàn)板，用酶標(biāo)儀讀OD值。體內(nèi)部分是配合師兄做小鼠灌胃和采血，8月5號左右?guī)兔ψ隽耸桌齽游飳?shí)驗(yàn)，第一次接觸真的有點(diǎn)緊張，不過師兄教得仔細(xì)，我慢慢也就熟練了。期間遇到一個問題是怎么準(zhǔn)確控制小鼠的給藥劑量，因?yàn)樾∈髠€體差異挺大的，我試了用不同體積的移液器槍頭，最后發(fā)現(xiàn)用0.1ml的槍頭灌胃誤差最小。

8月中旬開始接觸數(shù)據(jù)分析，主要是用Origin軟件處理細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的劑量反應(yīng)曲線，做logdoseresponseplot，計(jì)算IC50值。我負(fù)責(zé)整理3個項(xiàng)目的數(shù)據(jù)，每個項(xiàng)目大概200組數(shù)據(jù)點(diǎn)，要排除掉自然凋亡和培養(yǎng)基干擾的影響。有個項(xiàng)目的數(shù)據(jù)特別散，師兄懷疑有交叉污染，我就重新做了平行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果確實(shí)發(fā)現(xiàn)有個樣品污染了，調(diào)整后數(shù)據(jù)重合度提升了很多。最后把所有數(shù)據(jù)整理成圖表，附上統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果和置信區(qū)間，寫成了2份實(shí)驗(yàn)報告。

4實(shí)習(xí)成果與收獲

整個實(shí)習(xí)期間整理了超過500組小鼠藥效數(shù)據(jù)，其中15組數(shù)據(jù)符合預(yù)設(shè)有效性閾值（p<0.05），被項(xiàng)目組采納為候選化合物優(yōu)化方向。獨(dú)立完成2份實(shí)驗(yàn)報告，其中一份被組里作為標(biāo)準(zhǔn)模板使用了。最大的收獲是掌握了高通量篩選的數(shù)據(jù)處理方法，特別是如何通過統(tǒng)計(jì)分析剔除假陽性結(jié)果。還學(xué)會了怎么用Origin軟件做專業(yè)級的藥效曲線圖，以前只會用Excel畫簡單的柱狀圖。最大的體會是做科研真的需要耐心和細(xì)心，一個小細(xì)節(jié)可能就影響整個實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

這次經(jīng)歷讓我對職業(yè)規(guī)劃有了更清晰的想法。之前我挺模糊的，覺得藥研方向不錯但具體做什么不太懂，現(xiàn)在通過實(shí)踐發(fā)現(xiàn)我對體外藥效分析更感興趣，可能以后會往這個方向深入。而且認(rèn)識到自己的不足，比如統(tǒng)計(jì)分析這塊還需要加強(qiáng)，可能要考慮讀研時多選些生物統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)的課程。

5問題與建議

實(shí)習(xí)期間也發(fā)現(xiàn)了一些問題。首先是管理方面，組里人不多但任務(wù)挺雜，有時候?qū)嶒?yàn)安排和數(shù)據(jù)處理會有些混亂，特別是月底數(shù)據(jù)匯總的時候，好幾個項(xiàng)目同時交報告，師兄師姐忙得焦頭爛額。我覺得可以搞個共享的在線文檔系統(tǒng)，比如用石墨文檔那種，大家隨時都能更新進(jìn)度，減少最后集中補(bǔ)材料的情況。

其次是培訓(xùn)機(jī)制，我來的前兩天就接觸小鼠實(shí)驗(yàn)了，但只接受了大概兩小時的培訓(xùn)，有些操作比如怎么區(qū)分雄雌小鼠、麻醉劑量怎么調(diào)這些都沒講清楚，后面都是跟著師兄摸索的，有點(diǎn)擔(dān)心動物福利方面的問題。建議可以搞個更系統(tǒng)的培訓(xùn)手冊，或者至少錄個操作視頻，這樣新來的實(shí)習(xí)生也能快速上手，也避免重復(fù)犯錯。

最后崗位匹配度這塊，我感覺我作為助理，主要還是做些輔助工作，比如準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)材料、記錄數(shù)據(jù)這種，跟獨(dú)立負(fù)責(zé)一個實(shí)驗(yàn)方向還差得遠(yuǎn)。如果學(xué)校能提供更多機(jī)會讓我們接觸完整的項(xiàng)目流程就好了，比如參與文獻(xiàn)調(diào)研或者方案設(shè)計(jì)討論啥的，這樣實(shí)習(xí)體驗(yàn)會更好。

三、總結(jié)與體會

1實(shí)習(xí)價值閉環(huán)

這8周的經(jīng)歷就像把課本里的理論扔進(jìn)實(shí)踐中去捶打，才明白藥效動力學(xué)和藥物代謝動力學(xué)那些公式不是隨便看的。7月15號接手那堆亂數(shù)據(jù)時，我完全沒頭緒，覺得學(xué)的東西根本用不上，后來硬著頭皮用Excel函數(shù)和篩選條件一點(diǎn)點(diǎn)整理，最后變成規(guī)范報告時，突然就通了，原來把知識用對地方就是價值。500多組數(shù)據(jù)里挑出15組有效結(jié)果，這數(shù)字不算特別驚人，但對我這種新手來說，是第一次完整經(jīng)歷從原始數(shù)據(jù)到結(jié)論的過程，這種成就感是聽課做作業(yè)給不了的。

最讓我意外的是，那些看似枯燥的標(biāo)準(zhǔn)化操作，比如實(shí)驗(yàn)記錄表的格式、小鼠麻醉劑量記錄，后來都成了避免麻煩的關(guān)鍵。8月5號第一次獨(dú)立做小鼠灌胃，手心全是汗，但想到動物福利和實(shí)驗(yàn)結(jié)果的關(guān)聯(lián)，就硬著頭皮完成了，晚上回去查了3篇文獻(xiàn)才把流程捋順?，F(xiàn)在回想，實(shí)習(xí)最大的價值就是把“學(xué)以致用”從口號變成了本能，原來科研不只是發(fā)表論文，更是把每個細(xì)節(jié)做對的過程。

2職業(yè)規(guī)劃聯(lián)結(jié)

實(shí)習(xí)前我挺糾結(jié)選藥理還是毒理方向的，現(xiàn)在基本定了，傾向于體外藥效分析。因?yàn)檎砟桥?xì)胞實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時，我發(fā)現(xiàn)不同化合物在A375細(xì)胞上的IC50值分布很有規(guī)律，能反映出靶點(diǎn)的特異性，這種通過數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)問題的感覺特別興奮。如果繼續(xù)深造，我打算下學(xué)期選修生物統(tǒng)計(jì)學(xué)進(jìn)階課，順便考個SPSS或者SAS的證書，感覺現(xiàn)在項(xiàng)目里師兄師姐處理大數(shù)據(jù)都用這些，自己手頭沒點(diǎn)工具真的有點(diǎn)慌。另外，實(shí)習(xí)讓我意識到做科研需要超強(qiáng)的抗壓能力，比如8月20號實(shí)驗(yàn)失敗那幾天，我連續(xù)一周加完班重做，雖然最后找出了問題，但那種挫敗感挺真實(shí)的，也算提前體驗(yàn)了職場壓力。

這段經(jīng)歷還讓我明白，藥研不是一個人埋頭做實(shí)驗(yàn)，像我們組雖然人少，但文獻(xiàn)調(diào)研、數(shù)據(jù)分析和方案討論都是團(tuán)隊(duì)配合的。未來如果真想進(jìn)企業(yè)，光懂技術(shù)不夠，還得學(xué)會怎么跟人高效溝通，怎么在有限資源下推進(jìn)項(xiàng)目?？赡芟聜€假期要找機(jī)會去CRO實(shí)習(xí)，看看臨床前研究以外的領(lǐng)域。

3行業(yè)趨勢展望

在中心待的這幾個月，感覺行業(yè)變化挺快的，特別是AI在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用。8月15號開會時，老板提到有團(tuán)隊(duì)在用機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測代謝穩(wěn)定性，效率比我手動查文獻(xiàn)快太多了。雖然我作為助理沒實(shí)際參與，但回去后查了相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)像我們做的早期篩選，如果用AI輔助，可能一天能出幾十個候選化合物，現(xiàn)在我們組一周也就做56個。這讓我有點(diǎn)焦慮，但也意識到，以后藥研行業(yè)可能更需要懂技術(shù)又懂算法的復(fù)合型人才。現(xiàn)在學(xué)校教的那些傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法，比如高效液相色譜，雖然還是基礎(chǔ)，但未來可能更多依賴自動化設(shè)備，個人能力上還得準(zhǔn)備升級。另外，這次實(shí)習(xí)也讓我看到綠色化學(xué)的重要性，比如之前做細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，有些溶劑毒性很大，現(xiàn)在新項(xiàng)目都在用更安全的替代品，這可能是行業(yè)未來的大方向。

四、致謝

1

感謝藥學(xué)藥品研發(fā)中心給我這次實(shí)習(xí)機(jī)會，讓我能接觸到真實(shí)的藥物研發(fā)工作。

2

特別感謝我的實(shí)習(xí)導(dǎo)師，在實(shí)驗(yàn)操作和數(shù)據(jù)處理上給了我很多具體指導(dǎo)，比如