腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的分子機(jī)制演講人2026-01-13CONTENTS腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的分子機(jī)制腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的核心特征腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)代謝重編程與腫瘤干細(xì)胞惡性表型的關(guān)聯(lián)靶向腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的治療策略與挑戰(zhàn)總結(jié)與展望目錄腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的分子機(jī)制01腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的分子機(jī)制作為腫瘤研究領(lǐng)域的前沿方向，腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCells,CSCs）的代謝重編程機(jī)制近年來受到廣泛關(guān)注。CSCs作為腫瘤中具有自我更新、多向分化及耐藥潛能的亞群，其獨特的代謝特征不僅是維持干細(xì)胞特性的基礎(chǔ)，更是驅(qū)動腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本文將系統(tǒng)闡述CSCs代謝重編程的核心特征、分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其與腫瘤惡性表型的關(guān)聯(lián)，旨在為靶向CSCs的腫瘤治療策略提供理論依據(jù)。腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的核心特征02腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的核心特征代謝重編程是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)微環(huán)境壓力、支持快速增殖的普遍策略，而CSCs的代謝重編程在此基礎(chǔ)上展現(xiàn)出更強(qiáng)的可塑性和特殊性。與普通腫瘤細(xì)胞或正常干細(xì)胞相比，CSCs的代謝網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)出“多元化依賴”和“動態(tài)適應(yīng)性”的雙重特征，主要體現(xiàn)在以下四個維度：糖代謝的“雙模態(tài)”動態(tài)平衡糖代謝是CSCs能量供應(yīng)和生物合成的主要來源，但其調(diào)控模式并非單一的Warburg效應(yīng)（有氧糖酵解），而是在不同微環(huán)境條件下糖酵解與氧化磷酸化（OXPHOS）之間動態(tài)切換。糖代謝的“雙模態(tài)”動態(tài)平衡糖酵解途徑的增強(qiáng)在缺氧、營養(yǎng)匱乏或干細(xì)胞富集區(qū)域（如腫瘤核心），CSCs高度依賴糖酵解快速生成ATP和中間代謝產(chǎn)物。例如，乳腺癌干細(xì)胞中，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1的表達(dá)水平較普通腫瘤細(xì)胞升高3-5倍，將更多葡萄糖轉(zhuǎn)運至細(xì)胞內(nèi)；己糖激酶2（HK2）作為糖酵解限速酶，通過結(jié)合線粒體外膜抑制凋亡，同時促進(jìn)6-磷酸葡萄糖生成，支持后續(xù)途徑的代謝流。此外，乳酸脫氫酶A（LDHA）將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，不僅避免丙酮酸過量抑制糖酵解，其產(chǎn)物乳酸還可通過“逆向轉(zhuǎn)運”促進(jìn)免疫微環(huán)境抑制，形成CSCs生存的優(yōu)勢niche。糖代謝的“雙模態(tài)”動態(tài)平衡氧化磷酸化的特異性保留與普通腫瘤細(xì)胞不同，部分CSCs亞群（如白血病干細(xì)胞、腦腫瘤干細(xì)胞）在氧供應(yīng)充足時仍維持較高的OXPHOS活性。這種依賴與線粒體功能密切相關(guān)：CSCs的線粒體膜電位（ΔΨm）顯著高于普通腫瘤細(xì)胞，電子傳遞鏈復(fù)合物I、IV的活性增強(qiáng)，使NADH氧化效率提升。例如，在急性髓系白血病中，CSCs通過過表達(dá)線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）促進(jìn)線粒體DNA復(fù)制，維持OXPHOS能力，而抑制OXPHOS可顯著降低其自我更新能力。糖代謝的“雙模態(tài)”動態(tài)平衡糖酵解與OXPHOS的動態(tài)切換機(jī)制CSCs的代謝可塑性使其能夠根據(jù)微環(huán)境氧濃度、營養(yǎng)供應(yīng)等信號，在糖酵解和OXPHOS之間快速切換。例如，在缺氧條件下，HIF-1α激活糖酵解基因（如GLUT1、LDHA）；當(dāng)氧濃度恢復(fù)時，AMPK信號通路被激活，通過抑制mTORC1促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，切換至OXPHOS模式。這種動態(tài)平衡確保CSCs在不同微環(huán)境中均能維持能量代謝穩(wěn)態(tài)。脂代謝的“合成-氧化”重編程脂質(zhì)不僅是細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分，更是信號分子和能量儲存載體。CSCs通過調(diào)控脂質(zhì)合成與氧化，維持膜流動性、脂筏微結(jié)構(gòu)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，支持其干性特征。脂代謝的“合成-氧化”重編程脂肪酸合成的增強(qiáng)CSCs中，脂肪酸合成酶（FASN）的表達(dá)和活性顯著升高。例如，結(jié)直腸癌干細(xì)胞中，F(xiàn)ASN基因沉默后，細(xì)胞內(nèi)磷脂、膽固醇酯等脂質(zhì)含量下降，膜流動性降低，導(dǎo)致干細(xì)胞標(biāo)志物（如CD133、LGR5）表達(dá)減少，自我更新能力受損。FASN的調(diào)控依賴于轉(zhuǎn)錄因子SREBP1的激活——在Wnt/β-catenin信號通路下游，β-catenin入核后直接結(jié)合SREBP1啟動子，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而上調(diào)ACC（乙酰輔酶A羧化酶）和FASN的表達(dá)，增加脂肪酸合成。脂代謝的“合成-氧化”重編程脂肪酸氧化的依賴部分CSCs（如胰腺導(dǎo)管腺癌干細(xì)胞）在營養(yǎng)匱乏時依賴脂肪酸氧化（FAO）供能。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）是FAO的限速酶，負(fù)責(zé)將長鏈脂酰輔酶A轉(zhuǎn)運至線粒體基質(zhì)。在CSCs中，CPT1A的表達(dá)受PPARα（過氧化物酶體增殖物激活受體α）調(diào)控，F(xiàn)AO通過產(chǎn)生NADH和FADH2為OXPHOS提供底物，同時減少活性氧（ROS）積累，維持干細(xì)胞低氧化應(yīng)激狀態(tài)。值得注意的是，抑制FAO可顯著降低CSCs的體內(nèi)成瘤能力，提示其是CSCs生存的關(guān)鍵代謝途徑。脂代謝的“合成-氧化”重編程膽固醇代謝的調(diào)控膽固醇是脂筏的重要組成部分，參與生長因子受體（如EGFR、Notch）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。CSCs中，低密度脂蛋白受體（LDLR）表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞外膽固醇內(nèi)化；同時，羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）通過甲羥戊酸途徑合成內(nèi)源性膽固醇。例如，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞中，膽固醇積累促進(jìn)脂筏形成，激活Notch信號通路，維持其自我更新能力；而抑制膽固醇合成（如使用他汀類藥物）可協(xié)同放療增強(qiáng)CSCs殺傷。氨基酸代謝的“支鏈-谷氨酰胺”依賴氨基酸代謝為CSCs提供氮源、碳骨架及抗氧化還原當(dāng)量，其中支鏈氨基酸（BCAAs）和谷氨酰胺代謝最為關(guān)鍵。氨基酸代謝的“支鏈-谷氨酰胺”依賴支鏈氨基酸的代謝重編程BCAAs（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）不僅是蛋白質(zhì)合成的原料，更是mTORC1信號通路的激活分子。CSCs中，亮氨酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC7A5的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)胞外亮氨酸內(nèi)化；內(nèi)化的亮氨酸與sestrin2蛋白解離，解除其對mTORC1的抑制，激活下游p70S6K和4E-BP1，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞增殖。此外，異亮氨酸可通過調(diào)控表觀遺傳修飾——抑制組蛋白去甲基化酶LSD1，維持干細(xì)胞標(biāo)志物Oct4的表達(dá)，支持干性維持。氨基酸代謝的“支鏈-谷氨酰胺”依賴谷氨酰胺的“glutaminolysis”途徑谷氨酰胺是CSCs中最豐富的游離氨基酸，其通過“谷氨酰胺分解”（glutaminolysis）為TCA循環(huán)提供α-酮戊二酸（α-KG）。在CSCs中，谷氨酰胺酶（GLS）將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，再經(jīng)谷氨酸脫氫酶（GDH）或轉(zhuǎn)氨酶生成α-KG，補充TCA循環(huán)中間產(chǎn)物（草酰乙酸、α-KG）。例如，肺癌干細(xì)胞中，GLS高表達(dá)導(dǎo)致谷氨酰胺依賴性增強(qiáng)，抑制GLS可誘導(dǎo)ROS積累和線粒體功能障礙，顯著降低其干性相關(guān)基因（Nanog、Sox2）的表達(dá)。氨基酸代謝的“支鏈-谷氨酰胺”依賴色氨酸代謝的免疫逃逸作用色氨酸代謝不僅參與CSCs的氧化還原平衡，還通過調(diào)控免疫微環(huán)境促進(jìn)CSCs免疫逃逸。吲胺2,3-雙加氧酶（IDO）在CSCs中高表達(dá)，將色氨酸代謝為犬尿氨酸，消耗微環(huán)境中色氨酸的同時，激活Treg細(xì)胞和髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs），抑制CD8+T細(xì)胞功能。例如，卵巢癌干細(xì)胞通過IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝，形成免疫抑制niche，支持其存活與自我更新。核苷酸代謝的“合成-salvage”平衡核苷酸是DNA/RNA合成的原料，CSCs通過上調(diào)從頭合成途徑和補救途徑，滿足快速增殖的需求。核苷酸代謝的“合成-salvage”平衡嘌呤核苷酸合成嘌呤從頭合成的關(guān)鍵酶包括磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶（PPAT）、腺苷酸琥珀酸合成酶（ADSS）等。在CSCs中，PPAT的表達(dá)受c-Myc調(diào)控——c-Myc直接結(jié)合PPAT啟動子，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，增加IMP（次黃嘌呤核苷酸）合成。此外，次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）作為補救途徑的關(guān)鍵酶，將次黃嘌呤、鳥嘌呤轉(zhuǎn)化為核苷酸，節(jié)約能量消耗。例如，白血病干細(xì)胞中，抑制嘌呤合成可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，促進(jìn)分化。核苷酸代謝的“合成-salvage”平衡嘧啶核苷酸合成嘧啶合成的限速酶是二氫乳清酸脫氫酶（DHODH），催化二氫乳清酸轉(zhuǎn)化為乳清酸。CSCs中，DHODH的表達(dá)受p53調(diào)控——p53突變型CSCs中，DHODH表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)dUTP和dTTP合成，支持DNA復(fù)制。此外，胸苷合成酶（TYMS）通過催化dUMP轉(zhuǎn)化為dTMP，參與胸苷酸循環(huán)，其高表達(dá)與CSCs的化療耐藥密切相關(guān)（如5-Fu耐藥）。腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)03腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)CSCs代謝重編程并非孤立事件，而是由信號通路、轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳調(diào)控及代謝酶等多層次分子網(wǎng)絡(luò)精密調(diào)控的結(jié)果，形成“信號-轉(zhuǎn)錄-代謝”的級聯(lián)反應(yīng)。信號通路的“交叉對話”調(diào)控多條信號通路通過交叉對話，整合微環(huán)境信號，精準(zhǔn)調(diào)控CSCs代謝狀態(tài)。1.HIF-1α/2α信號通路缺氧是腫瘤微環(huán)境的典型特征，HIF-1α/2α作為缺氧應(yīng)答的核心轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)控糖酵解、脂質(zhì)合成等基因表達(dá)，促進(jìn)CSCs適應(yīng)缺氧。例如，HIF-1α直接結(jié)合GLUT1、HK2、LDHA基因啟動子，增強(qiáng)糖酵解；同時，激活脂肪酸合成酶SCD1（硬脂酰輔酶A去飽和酶1），增加單不飽和脂肪酸合成，維持膜流動性。此外，HIF-2α在維持腦腫瘤干細(xì)胞干性中發(fā)揮關(guān)鍵作用——通過調(diào)控Oct4和Nanog的表達(dá)，促進(jìn)糖酵解基因PDK1（丙酮酸脫氫酶激酶1）轉(zhuǎn)錄，抑制丙酮酸進(jìn)入TCA循環(huán)，維持糖酵解優(yōu)勢。信號通路的“交叉對話”調(diào)控mTORC1信號通路mTORC1是整合營養(yǎng)、能量、生長因子信號的“代謝樞紐”，通過調(diào)控蛋白質(zhì)合成、脂質(zhì)合成和自噬，影響CSCs代謝。在CSCs中，PI3K/AKT信號通路常被激活，通過抑制TSC1/2復(fù)合物，解除其對mTORC1的抑制，激活下游S6K和4E-BP1。例如，乳腺癌干細(xì)胞中，AKT/mTORC1信號促進(jìn)SREBP1加工成熟，增加脂肪酸合成；同時，抑制自噬（通過ULK1磷酸化），阻止代謝產(chǎn)物降解，維持干細(xì)胞特性。3.Wnt/β-catenin信號通路Wnt/β-catenin通路是維持干細(xì)胞干性的經(jīng)典通路，其通過調(diào)控代謝基因表達(dá)，實現(xiàn)代謝重編程。β-catenin入核后，與TCF/LEF結(jié)合，激活糖酵解基因（如PKM2，丙酮酸激酶M2亞型）和谷氨酰胺酶（GLS）表達(dá)；同時，信號通路的“交叉對話”調(diào)控mTORC1信號通路促進(jìn)c-Myc轉(zhuǎn)錄，上調(diào)LDHA和核糖體生物合成相關(guān)基因，支持CSCs增殖。值得注意的是，PKM2在CSCs中以二聚體形式存在，降低糖酵解效率，增加中間產(chǎn)物（如3-磷酸甘油醛）流向PPP途徑，生成NADPH和核糖，滿足生物合成需求。信號通路的“交叉對話”調(diào)控AMPK信號通路AMPK是細(xì)胞能量感受器，在能量匱乏時被激活，通過抑制mTORC1、促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，維持代謝穩(wěn)態(tài)。在CSCs中，AMPK的激活具有“雙刃劍”作用：一方面，低濃度葡萄糖下，AMPK通過PGC-1α促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，增強(qiáng)OXPHOS，支持干細(xì)胞存活；另一方面，長期AMPK激活可抑制脂肪酸合成，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯。例如，結(jié)直腸癌干細(xì)胞中，二甲雙胍通過激活A(yù)MPK，抑制mTORC1和SREBP1，降低干性標(biāo)志物表達(dá)，增強(qiáng)化療敏感性。轉(zhuǎn)錄因子的“主控”作用轉(zhuǎn)錄因子是信號通路下游的效應(yīng)分子，通過直接結(jié)合代謝基因啟動子，調(diào)控其表達(dá)，決定CSCs代謝表型。轉(zhuǎn)錄因子的“主控”作用c-Mycc-Myc是調(diào)控代謝的“超級轉(zhuǎn)錄因子”，在CSCs中高表達(dá)，通過調(diào)控糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝等超過100個代謝基因。例如，c-Myc激活GLUT1、HK2、LDHA，促進(jìn)糖酵解；上調(diào)LDHA，抑制丙酮酸脫氫酶，阻斷TCA循環(huán)；同時，激活谷氨酰胺酶（GLS），促進(jìn)谷氨酰胺分解。此外，c-Myc還促進(jìn)核糖體RNA合成，增加蛋白質(zhì)翻譯效率，支持CSCs快速增殖。值得注意的是，c-Myc的表達(dá)受microRNA調(diào)控——miR-34a可直接靶向c-MycmRNA，在CSCs中低表達(dá)，解除對c-Myc的抑制。轉(zhuǎn)錄因子的“主控”作用Oct4、Sox2、Nanog（OSN）OSN是維持胚胎干細(xì)胞干性的核心轉(zhuǎn)錄因子，在CSCs中高表達(dá)，通過調(diào)控代謝基因維持干性。例如，Oct4直接結(jié)合GLUT1啟動子，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運；Sox2激活線粒體轉(zhuǎn)錄因子TFAM，增強(qiáng)OXPHOS；Nanog上調(diào)SREBP1，增加脂肪酸合成。此外，OSN還通過抑制miR-145表達(dá)（miR-145靶向c-Myc、LIN28等），間接促進(jìn)代謝重編程。轉(zhuǎn)錄因子的“主控”作用HNF4α肝核因子4α（HNF4α）在肝癌干細(xì)胞中特異性表達(dá)，通過調(diào)控糖異生和脂肪酸氧化，維持干細(xì)胞特性。HNF4α激活磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pc），促進(jìn)糖異生；同時，上調(diào)CPT1A，增強(qiáng)脂肪酸氧化。抑制HNF4α可誘導(dǎo)肝癌干細(xì)胞分化，降低成瘤能力。表觀遺傳調(diào)控的“精細(xì)調(diào)諧”表觀遺傳修飾通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)，實現(xiàn)代謝重編程的可塑性，是CSCs適應(yīng)微環(huán)境的重要機(jī)制。表觀遺傳調(diào)控的“精細(xì)調(diào)諧”DNA甲基化DNA甲基化通常抑制基因表達(dá)，在CSCs中，代謝基因啟動子的高甲基化可沉默其表達(dá)，而低甲基化則促進(jìn)表達(dá)。例如，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞中，GLUT1啟動子CpG島低甲基化，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄；而抑癌基因p16INK4a啟動子高甲基化，解除其對細(xì)胞周期的抑制作用，支持代謝重編程。此外，Ten-eleven轉(zhuǎn)位酶（TETs）通過催化DNA去甲基化，激活干性基因（如Nanog）和代謝基因（如IDH1），維持CSCs特性。表觀遺傳調(diào)控的“精細(xì)調(diào)諧”組蛋白修飾組蛋白乙酰化、甲基化等修飾調(diào)控代謝基因的可及性。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs，如p300/CBP）通過乙?；M蛋白H3K27，激活糖酵解基因（如PKM2）表達(dá)；而組蛋白去乙?；福℉DACs，如HDAC1）通過去乙?；种苹虮磉_(dá)，在CSCs中常高表達(dá)，維持干性。例如，白血病干細(xì)胞中，HDAC1抑制FOXO3a轉(zhuǎn)錄，解除其對糖酵解基因的抑制，促進(jìn)Warburg效應(yīng)。組蛋白甲基化方面，H3K4me3（激活性標(biāo)記）富集于GLUT1、LDHA啟動子區(qū)域，而H3K27me3（抑制性標(biāo)記）則富集于分化基因啟動子，維持CSCs未分化狀態(tài)。表觀遺傳調(diào)控的“精細(xì)調(diào)諧”非編碼RNA調(diào)控非編碼RNA（microRNA、lncRNA）通過靶向代謝基因mRNA或調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，參與代謝重編程。例如，miR-143靶向HK2mRNA，在結(jié)直腸癌干細(xì)胞中低表達(dá)，解除對HK2的抑制，促進(jìn)糖酵解；miR-200c靶向ZEB1，間接調(diào)控GLUT1表達(dá)，影響CSCs代謝與轉(zhuǎn)移。lncRNAH19通過海綿吸附miR-141，上調(diào)SREBP1表達(dá)，促進(jìn)脂質(zhì)合成；lncRNAUCA1結(jié)合并穩(wěn)定PKM2mRNA，增強(qiáng)糖酵解，支持膀胱癌干細(xì)胞存活。代謝酶的“功能冗余”與“代償機(jī)制”代謝酶作為代謝網(wǎng)絡(luò)的“執(zhí)行者”，在CSCs中常表現(xiàn)出功能冗余和代償機(jī)制，增加靶向治療的難度。代謝酶的“功能冗余”與“代償機(jī)制”糖酵解酶的功能冗余例如，HK2在CSCs中常與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1形成“復(fù)合體”，增強(qiáng)糖酵解效率；而HK1作為HK2的同工酶，在HK2抑制時可代償性上調(diào)，維持糖酵解流。此外，PKM2存在兩種構(gòu)象——二聚體（低活性，促進(jìn)PPP途徑）和四聚體（高活性，促進(jìn)糖酵解），CSCs通過調(diào)控PKM2二聚體/四聚體比例，平衡生物合成與能量供應(yīng)。代謝酶的“功能冗余”與“代償機(jī)制”TCA循環(huán)的“斷裂”與“旁路”普通腫瘤細(xì)胞的TCA循環(huán)常被“斷裂”（如通過IDH1突變產(chǎn)生2-HG），而CSCs則通過“旁路”維持TCA循環(huán)中間產(chǎn)物供應(yīng)。例如，蘋果酸酶（ME1）將蘋果酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸，生成NADPH；異檸檬酸脫氫酶（IDH2）將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-KG，補充TCA循環(huán)。這些旁路途徑使CSCs在代謝壓力下仍能維持氧化還原平衡。代謝酶的“功能冗余”與“代償機(jī)制”代謝酶的“非代謝功能”部分代謝酶還具有非代謝調(diào)控功能，參與CSCs干性維持。例如，PKM2不僅催化糖酵解，還可入核作為轉(zhuǎn)錄輔激活因子，與β-catenin、HIF-1α結(jié)合，激活干性基因（如c-Myc、Oct4）表達(dá)；LDHA通過生成乳酸，抑制組蛋白去甲基酶LSD1，維持H3K4me3水平，促進(jìn)干性基因轉(zhuǎn)錄。代謝重編程與腫瘤干細(xì)胞惡性表型的關(guān)聯(lián)04代謝重編程與腫瘤干細(xì)胞惡性表型的關(guān)聯(lián)CSCs代謝重編程并非單純?yōu)樵鲋彻┠?，而是通過提供生物合成原料、維持氧化還原平衡、調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和微環(huán)境，深度參與腫瘤惡性進(jìn)展、耐藥及復(fù)發(fā)。支持自我更新與多向分化代謝重編程為CSCs的自我更新和多向分化提供物質(zhì)基礎(chǔ)和能量保障。例如，糖酵解產(chǎn)生的NADPH用于維持還原型谷胱甘肽（GSH）水平，降低ROS，保護(hù)干細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷；PPP途徑產(chǎn)生的核糖體用于合成干性相關(guān)蛋白（如Oct4、Sox2）；脂質(zhì)合成的磷脂和膽固醇用于形成干細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，支持不對稱分裂。此外，代謝中間產(chǎn)物可作為表觀遺傳修飾的底物，調(diào)控分化基因表達(dá)。例如，α-KG是組蛋白去甲基酶（JmjC結(jié)構(gòu)域）和TET酶的輔因子，其水平升高可促進(jìn)組蛋白去甲基化和DNA去甲基化，激活分化基因；而琥珀酸（α-KG的競爭性抑制劑）積累則抑制去甲基化，維持干細(xì)胞未分化狀態(tài)。驅(qū)動腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移CSCs的代謝重編程通過多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。一方面，糖酵解產(chǎn)生的乳酸通過MCT4轉(zhuǎn)運至胞外，酸化微環(huán)境，激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤；另一方面，脂質(zhì)代謝產(chǎn)生的膽固醇和鞘脂形成脂筏，整合整合素（如α6β4）和生長因子受體（如EGFR），激活FAK/Src信號通路，促進(jìn)細(xì)胞遷移。此外，谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的谷胱甘肽可清除轉(zhuǎn)移過程中的ROS，保護(hù)CSCs在循環(huán)中的存活。例如，乳腺癌干細(xì)胞通過FAO產(chǎn)生能量，支持其在循環(huán)中的存活和遠(yuǎn)處定植；而抑制FAO可顯著降低肺轉(zhuǎn)移灶形成。介導(dǎo)腫瘤治療抵抗代謝重編程是CSCs耐藥性的重要機(jī)制，主要通過以下途徑實現(xiàn)：介導(dǎo)腫瘤治療抵抗增強(qiáng)藥物外排CSCs高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運蛋白（如ABCG2、MDR1），通過ATP依賴性藥物外排泵將化療藥物泵出細(xì)胞。糖酵解和OXPHOS產(chǎn)生的ATP為ABC轉(zhuǎn)運蛋白供能，而抑制糖酵解（如2-DG）或OXPHOS（如魚藤酮）可逆轉(zhuǎn)耐藥。例如，ABCG2依賴ATP將伊立替康外排，而GLUT1抑制劑可降低ABCG2的ATP供應(yīng)，增強(qiáng)化療敏感性。介導(dǎo)腫瘤治療抵抗促進(jìn)DNA修復(fù)核苷酸合成途徑為DNA修復(fù)提供原料，CSCs中嘌呤和嘧啶合成增強(qiáng)，可修復(fù)放化療誘導(dǎo)的DNA損傷。例如，胸苷合成酶（TYMS）高表達(dá)的結(jié)直腸CSCs對5-Fu耐藥，而TYMS抑制劑（如培美曲塞）可增強(qiáng)療效。介導(dǎo)腫瘤治療抵抗誘導(dǎo)自噬與細(xì)胞休眠營養(yǎng)匱乏時，CSCs通過自噬降解大分子物質(zhì)，回收能量和原料，維持休眠狀態(tài)。例如，自噬相關(guān)蛋白LC3B在前列腺癌干細(xì)胞中高表達(dá)，抑制自噬可誘導(dǎo)其進(jìn)入周期，增強(qiáng)化療敏感性。此外，代謝產(chǎn)生的ROS處于低水平（“ROS穩(wěn)態(tài)”），避免ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，支持CSCs長期存活。重塑免疫微環(huán)境CSCs通過代謝重編程抑制免疫細(xì)胞功能，形成免疫逃逸niche。一方面，糖酵解消耗微環(huán)境中葡萄糖，抑制T細(xì)胞激活（T細(xì)胞依賴糖酵解增殖和效應(yīng)功能）；另一方面，乳酸通過MCT4外排，酸化微環(huán)境，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞和MDSCs擴(kuò)增，抑制CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性。此外，色氨酸代謝產(chǎn)物犬尿氨酸激活Treg細(xì)胞，IDO抑制劑可增強(qiáng)PD-1抗體的療效，提示代謝-免疫聯(lián)合治療的潛力。靶向腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的治療策略與挑戰(zhàn)05靶向腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的治療策略與挑戰(zhàn)基于CSCs代謝重編程的機(jī)制，靶向代謝途徑已成為腫瘤治療的新方向，但仍面臨挑戰(zhàn)。靶向糖代謝的治療策略糖酵解抑制劑2-DG（2-脫氧葡萄糖）競爭性抑制HK2，阻斷糖酵解，已在臨床試驗中與放療、化療聯(lián)合使用。然而，2-DG對正常組織的毒性及CSCs的代謝可塑性限制了其療效。新型抑制劑如HK2特異性抑制劑Lonidamine，可選擇性靶向CSCs糖酵解，降低毒性。靶向糖代謝的治療策略LDHA抑制劑Gossypol（棉酚）是LDHA抑制劑，通過抑制乳酸生成，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性。目前，Gossypol聯(lián)合PD-1抗體在臨床試驗中顯示出初步療效。靶向糖代謝的治療策略PPP途徑抑制劑6-氨基煙酰胺（6-AN）抑制6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD），阻斷NADPH生成，增加ROS積累，誘導(dǎo)CSCs凋亡。然而，PPP途徑在正常細(xì)胞中同樣重要，需提高靶向特異性。靶向脂代謝的治療策略FASN抑制劑Orlistat（奧利司他）是FASN抑制劑，通過抑制脂肪酸合成，降低CSCs膜流動性，抑制干性信號通路。在乳腺癌中，Orlistat聯(lián)合紫杉醇可降低CD44+/CD24-亞群比例，抑制成瘤。靶向脂代謝的治療策略CPT1A抑制劑Etomoxir是CPT1A抑制劑，通過阻斷FAO，降低OXPHOS，誘導(dǎo)能量危機(jī)。在胰腺癌中，Etomoxir可抑制CSCs自我更新，增強(qiáng)吉西他濱敏感性。靶向脂代謝的治療策略膽固醇合成抑制劑他汀類藥物（如阿托伐他?。┮种艸M