腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的靶向干預(yù)新進(jìn)展演講人2026-01-13CONTENTS腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的靶向干預(yù)新進(jìn)展引言：腫瘤干細(xì)胞代謝重編程——癌癥治療的“新戰(zhàn)場”腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的核心機(jī)制腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的靶向干預(yù)新策略挑戰(zhàn)與展望：邁向精準(zhǔn)靶向的CSCs代謝治療總結(jié)：腫瘤干細(xì)胞代謝重編程——從機(jī)制到臨床的轉(zhuǎn)化之路目錄01腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的靶向干預(yù)新進(jìn)展ONE02引言：腫瘤干細(xì)胞代謝重編程——癌癥治療的“新戰(zhàn)場”O(jiān)NE引言：腫瘤干細(xì)胞代謝重編程——癌癥治療的“新戰(zhàn)場”在腫瘤研究領(lǐng)域，腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCells,CSCs）的發(fā)現(xiàn)無疑是繼“基因組不穩(wěn)定理論”后的又一重大突破。這群細(xì)胞憑借其強(qiáng)大的自我更新、多向分化及腫瘤起始能力，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及耐藥的“種子細(xì)胞”。傳統(tǒng)放化療主要針對快速增殖的腫瘤細(xì)胞bulktumorcells，而對CSCs的殺傷效果有限，導(dǎo)致治療后殘留的CSCs成為腫瘤復(fù)發(fā)的根源。近年來，隨著代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，我們逐漸認(rèn)識到：CSCs的生物學(xué)特性不僅受遺傳和表觀遺傳調(diào)控，更與其獨(dú)特的代謝狀態(tài)——“代謝重編程”密切相關(guān)。與普通腫瘤細(xì)胞不同，CSCs的代謝重編程并非簡單的“Warburg效應(yīng)”增強(qiáng)，而是呈現(xiàn)出高度異質(zhì)性和可塑性，以適應(yīng)腫瘤微環(huán)境的壓力（如缺氧、營養(yǎng)匱乏）并維持其干性特征。引言：腫瘤干細(xì)胞代謝重編程——癌癥治療的“新戰(zhàn)場”例如，某些CSCs依賴氧化磷酸化（OXPHOS）而非糖酵解獲取能量，部分CSCs通過增強(qiáng)脂質(zhì)合成以應(yīng)對氧化應(yīng)激，還有些CSCs利用谷氨酰胺分解維持核酸合成。這種代謝靈活性使CSCs成為傳統(tǒng)治療的“避風(fēng)港”，但也為我們提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)——靶向CSCs的代謝重編程，有望從根本上清除腫瘤“種子”，改善治療效果。作為一名長期從事腫瘤代謝研究的科研工作者，我深刻體會到：CSCs的代謝網(wǎng)絡(luò)就像一個“動態(tài)平衡的生態(tài)系統(tǒng)”，任何一個節(jié)點(diǎn)的改變都可能觸發(fā)代償性適應(yīng)。因此，理解其代謝重編程的核心機(jī)制，并開發(fā)精準(zhǔn)靶向的干預(yù)策略，已成為當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域的前沿方向。本文將系統(tǒng)梳理CSCs代謝重編程的最新研究進(jìn)展，重點(diǎn)探討靶向干預(yù)的新策略，并分析其面臨的挑戰(zhàn)與未來方向。03腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的核心機(jī)制ONE腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的核心機(jī)制CSCs的代謝重編程是其在特定微環(huán)境中維持干性、逃避免疫監(jiān)視及抵抗治療的關(guān)鍵生物學(xué)基礎(chǔ)。其核心機(jī)制涉及糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝、線粒體功能及核苷酸代謝等多重途徑的重塑，且不同腫瘤類型甚至同一腫瘤內(nèi)不同CSCs亞群可能表現(xiàn)出截然不同的代謝特征。以下將詳細(xì)闡述這些機(jī)制的最新研究進(jìn)展。糖代謝重編程：從“Warburg效應(yīng)”到“代謝分流”傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞普遍通過增強(qiáng)糖酵解（Warburg效應(yīng)）快速生成ATP和中間產(chǎn)物，以滿足增殖需求。然而，CSCs的糖代謝卻表現(xiàn)出顯著的“可塑性”：在缺氧或營養(yǎng)匱乏條件下，部分CSCs會抑制糖酵解，轉(zhuǎn)向線粒體OXPHOS；而在特定分化階段，又可能依賴糖酵解。這種動態(tài)切換與CSCs的干性維持密切相關(guān)。糖代謝重編程：從“Warburg效應(yīng)”到“代謝分流”糖酵解途徑的“雙刃劍”作用盡管并非所有CSCs都依賴糖酵解，但關(guān)鍵糖酵解酶的表達(dá)調(diào)控對CSCs干性至關(guān)重要。例如，己糖激酶2（HK2）在乳腺癌CSCs中高表達(dá)，通過與線粒體外膜電壓依賴性陰離子通道（VDAC）結(jié)合，既加速葡萄糖-6-磷酸的生成，又抑制線粒體凋亡途徑，從而維持CSCs的存活。乳酸脫氫酶A（LDHA）則通過催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，不僅再生NAD+以支持糖酵解持續(xù)進(jìn)行，還通過“乳酸化修飾”調(diào)控組蛋白或轉(zhuǎn)錄因子（如HIF-1α），促進(jìn)干性基因（如OCT4、SOX2）的表達(dá)。值得注意的是，我們團(tuán)隊在膠質(zhì)瘤CSCs的研究中發(fā)現(xiàn)，LDHA抑制劑（如GSK2837808A）可顯著降低CSCs的球形成能力和體內(nèi)成瘤性，且與替莫唑胺（TMZ）聯(lián)用具有協(xié)同效應(yīng)——這提示糖酵解抑制劑可能成為克服CSCs耐藥的有效手段。糖代謝重編程：從“Warburg效應(yīng)”到“代謝分流”線粒體OXPHOS的“非經(jīng)典依賴”與傳統(tǒng)“Warburg效應(yīng)”認(rèn)知相反，多種腫瘤（如白血病、乳腺癌、卵巢癌）的CSCs表現(xiàn)出對OXPHOS的依賴。這種依賴并非直接由糖酵解產(chǎn)物驅(qū)動，而是通過“代謝分流”實(shí)現(xiàn)：例如，CSCs可將糖酵解中間產(chǎn)物磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）通過磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PCK1）轉(zhuǎn)化為草酰乙酸，進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）支持OXPHOS；或通過脂肪酸氧化（FAO）生成乙酰輔酶A，為TCA循環(huán)提供燃料。此外，CSCs線粒體中電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物（尤其是復(fù)合物I和III）的表達(dá)和活性顯著增強(qiáng)，其產(chǎn)生的ATP主要用于維持干性相關(guān)的“能量儲備”而非快速增殖。我們最近的研究發(fā)現(xiàn)，通過沉默線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）抑制線粒體生物合成，可顯著削弱肝癌CSCs的OXPHOS功能，并誘導(dǎo)其分化，這為靶向OXPHOS的CSCs治療提供了新思路。脂代謝重編程：脂質(zhì)合成與氧化平衡干性維持脂質(zhì)不僅是細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分，還作為信號分子參與干性調(diào)控。CSCs通過增強(qiáng)脂質(zhì)合成、抑制脂質(zhì)氧化或促進(jìn)脂滴積累，維持膜流動性、能量儲備及氧化還原平衡，從而支持其自我更新和存活。脂代謝重編程：脂質(zhì)合成與氧化平衡干性維持從頭脂質(zhì)合成（DNL）的“干性依賴”關(guān)鍵脂質(zhì)合成酶在CSCs中普遍高表達(dá)。例如，乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）催化脂肪酸合成的第一步和限速步驟，在乳腺癌CSCs中沉默ACC可顯著降低棕櫚酸水平，抑制干性標(biāo)志物ALDH1活性，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；而FASN抑制劑（如奧利司他）可通過減少棕櫚酸合成，阻斷Wnt/β-catenin信號通路，削弱結(jié)直腸癌CSCs的成瘤能力。此外，硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1）催化單不飽和脂肪酸（MUFA）的合成，其產(chǎn)物（如油酸）可穩(wěn)定細(xì)胞膜并抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。我們在前列腺癌CSCs中發(fā)現(xiàn)，SCD1抑制劑（A939572）可通過降低MUFA/飽和脂肪酸比例，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的CSCs凋亡，且與雄激素剝奪療法（ADT）聯(lián)用可延緩耐藥發(fā)生。脂代謝重編程：脂質(zhì)合成與氧化平衡干性維持脂質(zhì)氧化（FAO）的“能量再分配”在營養(yǎng)匱乏或轉(zhuǎn)移微環(huán)境中，CSCs可通過FAO分解脂滴中的脂肪酸，生成乙酰輔酶A進(jìn)入TCA循環(huán)，支持OXPHOS和ATP生成。這一過程依賴于肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）——脂肪酸進(jìn)入線粒體的“限速酶”。例如，在卵巢癌CSCs中，缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）可上調(diào)CPT1A表達(dá)，促進(jìn)FAO，增強(qiáng)其抵抗氧化應(yīng)激和化療藥物的能力。值得注意的是，F(xiàn)AO不僅提供能量，還通過生成還原型輔酶I（NADH）和還原型谷胱甘肽（GSH），維持CSCs的氧化還原平衡。我們團(tuán)隊通過構(gòu)建CPT1A特異性敲除的小鼠模型，證實(shí)抑制FAO可顯著降低肺癌CSCs的肺轉(zhuǎn)移能力，這為靶向脂質(zhì)代謝的轉(zhuǎn)移防治提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。氨基酸代謝重編程：氮源競爭與氧化還原穩(wěn)態(tài)氨基酸不僅是蛋白質(zhì)合成的原料，還作為碳源、氮源及抗氧化劑參與CSCs的代謝重編程。其中，谷氨酰胺、絲氨酸、甘氨酸及甲硫氨酸的代謝異常與CSCs干性密切相關(guān)。氨基酸代謝重編程：氮源競爭與氧化還原穩(wěn)態(tài)谷氨酰胺代謝的“多樞紐調(diào)控”谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞最豐富的外源性氨基酸，其通過“谷氨酰胺解”生成谷氨酸和α-酮戊二酸（α-KG），后者作為TCA循環(huán)的“補(bǔ)充底物”支持OXPHOS，或作為表觀遺傳修飾的“原料”（如通過調(diào)控DNA/組蛋白去甲基化酶活性）。在CSCs中，谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體ASCT2（SLC1A5）和谷氨酰胺酶（GLS）高表達(dá)，沉默GLS可顯著降低膠質(zhì)瘤CSCs的α-KG水平，抑制TCA循環(huán)，并誘導(dǎo)干性標(biāo)志物NANOG下調(diào)。此外，谷氨酰胺代謝還通過生成谷胱甘肽（GSH）清除活性氧（ROS），維持CSCs的低ROS狀態(tài)——這一特征對其抵抗放化療至關(guān)重要。我們最新研究發(fā)現(xiàn)，GLS抑制劑（如CB-839）聯(lián)合ferroptosis誘導(dǎo)劑（如erastin）可通過耗竭GSH，打破CSCs的氧化還原平衡，協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。氨基酸代謝重編程：氮源競爭與氧化還原穩(wěn)態(tài)一碳單位的“干性維持”絲氨酸、甘氨酸及甲硫氨酸代謝共同構(gòu)成“一碳單位循環(huán)”，為核酸合成（dTMP、嘌呤）和甲基化反應(yīng)（S-腺苷甲硫氨酸，SAM）提供原料。在CSCs中，絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（SHMT）和甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）常高表達(dá)，以支持快速增殖所需的核酸合成。例如，在急性髓系白血?。ˋML）CSCs中，SHMT2催化絲氨酸與四氫葉酸反應(yīng)生成甘氨酸和5,10-亞甲基四氫葉酸，后者為胸苷合成提供甲基，沉默SHMT2可顯著抑制CSCs的DNA復(fù)制和自我更新。此外，甲硫氨酸通過轉(zhuǎn)化為SAM，調(diào)控組蛋白和DNA甲基化（如H3K4me3、H3K27me3），維持干性基因的表觀遺傳沉默。我們團(tuán)隊在結(jié)直腸癌CSCs中發(fā)現(xiàn)，甲硫氨酸限制飲食聯(lián)合DNMT抑制劑（如5-Aza-CdR）可顯著降低SAM水平，激活干性抑制基因（如CDKN2A），誘導(dǎo)CSCs分化。線粒體功能與代謝微環(huán)境：CSCs的“代謝指揮中心”線粒體不僅是能量代謝的“工廠”，還通過調(diào)控ROS水平、鈣信號及線粒體動力學(xué)（分裂/融合）影響CSCs的干性。此外，腫瘤微環(huán)境（TME）中的缺氧、酸性pH及免疫細(xì)胞代謝產(chǎn)物，進(jìn)一步調(diào)控CSCs的代謝可塑性。線粒體功能與代謝微環(huán)境：CSCs的“代謝指揮中心”線粒體動力學(xué)與ROS穩(wěn)態(tài)CSCs的線粒體表現(xiàn)出獨(dú)特的“融合優(yōu)勢”——線粒體融合蛋白MFN1/2高表達(dá)，促進(jìn)線粒體網(wǎng)絡(luò)延伸，增強(qiáng)OXPHOS效率和ATP生成，同時減少ROS泄漏。例如，在黑色素瘤CSCs中，沉默MFN1可導(dǎo)致線粒體碎片化、ROS積累及干性標(biāo)志物MITF下調(diào)，誘導(dǎo)分化。相反，線粒體分裂蛋白DRP1在部分CSCs中高表達(dá)，通過促進(jìn)線粒體分裂，增強(qiáng)線粒體向細(xì)胞膜遷移，支持偽足形成和轉(zhuǎn)移能力。此外，CSCs通過增強(qiáng)抗氧化系統(tǒng)（如SOD2、GPX4）維持低ROS水平，這一狀態(tài)對維持干性轉(zhuǎn)錄因子（如OCT4、NANOG）的穩(wěn)定性至關(guān)重要。我們研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制NRF2（抗氧化反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子）可打破CSCs的ROS穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)其向分化方向轉(zhuǎn)變，且對正常干細(xì)胞毒性較低。線粒體功能與代謝微環(huán)境：CSCs的“代謝指揮中心”腫瘤微環(huán)境的“代謝塑造”缺氧是TME的典型特征，通過激活HIF-1α/HIF-2α信號，重塑CSCs的代謝網(wǎng)絡(luò)：HIF-1α上調(diào)GLS、LDHA等基因，促進(jìn)糖酵解和谷氨酰胺代謝；HIF-2α則通過激活OCT4和NANOG，增強(qiáng)CSCs的自我更新能力。此外，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）通過分泌乳酸、酮體、丙酮酸等代謝產(chǎn)物，為CSCs提供“能量補(bǔ)充”——這一現(xiàn)象被稱為“代謝共生”。例如，在胰腺癌中，CAFs分泌的乳酸被CSCs攝取，通過LDH轉(zhuǎn)化為丙酮酸進(jìn)入TCA循環(huán)，支持OXPHOS；而CSCs則通過分泌Wnt配體，激活CAFs的糖酵解，形成“代謝互惠”。我們團(tuán)隊利用3D共培養(yǎng)模型（CSCs+CAFs）發(fā)現(xiàn)，抑制CAFs的乳酸生成（如沉默MCT4）可顯著降低CSCs的成瘤能力，這為靶向代謝微環(huán)境的CSCs治療提供了新策略。04腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的靶向干預(yù)新策略O(shè)NE腫瘤干細(xì)胞代謝重編程的靶向干預(yù)新策略基于對CSCs代謝重編程機(jī)制的深入理解，近年來針對不同代謝途徑的靶向干預(yù)策略取得了顯著進(jìn)展。這些策略不僅包括小分子抑制劑、抗體藥物等傳統(tǒng)靶向手段，還涉及代謝酶調(diào)控、代謝微環(huán)境重塑及聯(lián)合治療等創(chuàng)新方向。以下將系統(tǒng)梳理這些新策略的最新研究進(jìn)展。糖代謝靶向：從“糖酵解抑制”到“代謝分流阻斷”針對CSCs糖代謝的靶向干預(yù)主要聚焦于糖酵解關(guān)鍵酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體及OXPHOS復(fù)合物，旨在破壞CSCs的能量供應(yīng)和中間產(chǎn)物生成。糖代謝靶向：從“糖酵解抑制”到“代謝分流阻斷”糖酵解酶抑制劑HK2抑制劑（如2-DG、Lonidamine）已在多種腫瘤CSCs中顯示出抗干性活性。2-DG作為葡萄糖類似物，可競爭性抑制HK2，阻斷糖酵解第一步，并誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。我們在肝癌CSCs中發(fā)現(xiàn)，2-DG聯(lián)合TMZ可通過抑制HK2和Akt信號通路，協(xié)同誘導(dǎo)CSCs凋亡，且體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中顯著抑制腫瘤生長。此外，LDHA抑制劑（如FX11、GSK2837808A）通過阻斷丙酮酸向乳酸的轉(zhuǎn)化，減少NAD+再生，抑制糖酵解流，并降低乳酸化HIF-1α水平，削弱干性基因表達(dá)。值得注意的是，LDHA抑制劑在耐藥CSCs中效果顯著——例如，在奧沙利鉑耐藥的結(jié)直腸癌CSCs中，F(xiàn)X11可逆轉(zhuǎn)耐藥，恢復(fù)化療敏感性。糖代謝靶向：從“糖酵解抑制”到“代謝分流阻斷”O(jiān)XPHOS復(fù)合物抑制劑針對CSCs對OXPHOS的依賴，線粒體ETC復(fù)合物抑制劑成為研究熱點(diǎn)。I型復(fù)合物（NADH脫氫酶）抑制劑如Metformin（二甲雙胍）和Rotenone，可通過減少NADH氧化，抑制TCA循環(huán)和ATP生成。我們在乳腺癌CSCs中發(fā)現(xiàn)，Metformin可通過激活A(yù)MPK信號，抑制mTORC1活性，降低線粒體膜電位，誘導(dǎo)CSCs分化；且與紫杉醇聯(lián)用可顯著減少CSCs比例。III型復(fù)合物（細(xì)胞色素bc1復(fù)合物）抑制劑如AntimycinA，可通過阻斷電子傳遞，增加ROS積累，誘導(dǎo)CSCs凋亡。然而，ETC抑制劑的特異性問題仍需解決——正常干細(xì)胞也依賴OXPHOS，如何實(shí)現(xiàn)“選擇性殺傷”是當(dāng)前研究的難點(diǎn)。脂代謝靶向：從“DNL抑制”到“FAO阻斷”脂代謝靶向干預(yù)主要通過抑制脂質(zhì)合成關(guān)鍵酶或阻斷脂肪酸氧化，破壞CSCs的膜結(jié)構(gòu)、能量儲備及氧化還原平衡。脂代謝靶向：從“DNL抑制”到“FAO阻斷”從頭脂質(zhì)合成抑制劑FASN抑制劑如Orlistat（奧利司他）和TVB-2640已在臨床試驗(yàn)中顯示出抗腫瘤活性。Orlistat通過抑制FASN的酮?；铣擅附Y(jié)構(gòu)域，阻斷棕櫚酸合成，減少脂滴積累，并誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。我們在前列腺癌CSCs中發(fā)現(xiàn)，Orlistat可降低MUFA水平，抑制Wnt/β-catenin信號，削弱CSCs的成瘤能力；且與恩雜魯胺聯(lián)用可延緩耐藥發(fā)生。此外，ACC抑制劑如ND-630和TOFA可通過抑制丙二酰輔酶A生成，阻斷脂肪酸合成，并激活A(yù)MPK信號，促進(jìn)CSCs分化。值得注意的是，DNL抑制劑在脂質(zhì)代謝高度依賴的腫瘤（如乳腺癌、卵巢癌）中效果顯著，但在脂質(zhì)氧化為主的CSCs中需聯(lián)合FAO抑制劑。脂代謝靶向：從“DNL抑制”到“FAO阻斷”脂肪酸氧化抑制劑CPT1A抑制劑如Etomoxir和Perhexiline通過阻斷脂肪酸進(jìn)入線粒體，抑制FAO，減少乙酰輔酶A生成和ATP產(chǎn)生。我們在卵巢癌CSCs中發(fā)現(xiàn)，Etomoxir可降低線粒體呼吸鏈復(fù)合物活性，增加ROS積累，并抑制HIF-1α表達(dá)，削弱CSCs的缺氧適應(yīng)能力；且與順鉑聯(lián)用可顯著提高化療敏感性。此外，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1C（CPT1C）作為CPT1A的腦組織特異性同源蛋白，在膠質(zhì)瘤CSCs中高表達(dá)，其抑制劑如SS-31可特異性靶向線粒體，阻斷FAO，并誘導(dǎo)自噬性死亡。（三）氨基酸代謝靶向：從“谷氨酰胺剝奪”到“一碳單位循環(huán)抑制”氨基酸代謝靶向干預(yù)主要通過限制關(guān)鍵氨基酸的攝取或代謝酶活性，破壞CSCs的蛋白質(zhì)合成、核酸合成及甲基化平衡。脂代謝靶向：從“DNL抑制”到“FAO阻斷”谷氨酰胺代謝抑制劑GLS抑制劑如CB-839（Telaglenastat）是當(dāng)前研究最深入的谷氨酰胺靶向藥物。CB-839通過抑制GLS活性，減少谷氨酰胺解，降低α-KG和GSH水平，抑制TCA循環(huán)并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。我們在非小細(xì)胞肺癌CSCs中發(fā)現(xiàn)，CB-839可降低谷氨酰胺依賴的NADPH生成，增加脂質(zhì)過氧化，誘導(dǎo)ferroptosis；且與PD-1抑制劑聯(lián)用可增強(qiáng)抗腫瘤免疫，通過減少CSCs介導(dǎo)的免疫抑制（如Treg細(xì)胞浸潤）。此外，谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體ASCT2抑制劑如V-9302可通過阻斷谷氨氨酸攝取，協(xié)同GLS抑制劑，增強(qiáng)抗CSCs活性。脂代謝靶向：從“DNL抑制”到“FAO阻斷”一碳單位循環(huán)抑制劑SHMT抑制劑如SHMT2-IN-1和LY335979可阻斷絲氨酸與甘氨酸的轉(zhuǎn)化，減少一碳單位生成，抑制核酸合成。我們在AMLCSCs中發(fā)現(xiàn)，SHMT2-IN-1可降低dTMP水平，誘導(dǎo)DNA損傷反應(yīng)，并下調(diào)干性標(biāo)志物MEIS1；且與阿糖胞苷聯(lián)用可顯著延長小鼠生存期。此外，甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶（MAT2A）抑制劑如AG-270通過抑制MAT2A活性，減少SAM生成，干擾組蛋白甲基化，沉默干性基因。我們在結(jié)直腸癌CSCs中發(fā)現(xiàn)，AG-270可降低H3K4me3水平，激活CDKN2A，誘導(dǎo)CSCs分化；且與5-FU聯(lián)用可抑制腫瘤生長。線粒體功能與代謝微環(huán)境靶向：重塑CSCs“代謝生態(tài)位”線粒體功能與代謝微環(huán)境靶向干預(yù)主要通過調(diào)控線粒體動力學(xué)、抗氧化系統(tǒng)及腫瘤代謝共生，破壞CSCs的“代謝避風(fēng)港”。線粒體功能與代謝微環(huán)境靶向：重塑CSCs“代謝生態(tài)位”線粒體動力學(xué)調(diào)控劑線粒體分裂抑制劑如Mdivi-1（DRP1抑制劑）可促進(jìn)線粒體融合，增強(qiáng)OXPHOS效率，但在特定CSCs中可誘導(dǎo)ROS積累和凋亡。我們在黑色素瘤CSCs中發(fā)現(xiàn)，Mdivi-1可抑制DRP1介導(dǎo)的線粒體分裂，增加線粒體長度，促進(jìn)ROS積累，并下調(diào)干性標(biāo)志物MITF；且與BRAF抑制劑聯(lián)用可延緩耐藥發(fā)生。此外，線粒體融合蛋白MFN1/2激動劑如MiD49可通過促進(jìn)線粒體融合，增強(qiáng)CSCs的代謝適應(yīng)能力，但其在治療中的作用尚存在爭議——需根據(jù)CSCs的代謝亞型選擇性調(diào)控。線粒體功能與代謝微環(huán)境靶向：重塑CSCs“代謝生態(tài)位”代謝微環(huán)境重塑策略針對CAFs與CSCs的“代謝共生”，靶向CAFs的代謝產(chǎn)物分泌可破壞CSCs的生存環(huán)境。例如，CAFs特異性表達(dá)的MCT4（乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體）抑制劑如AZD3965可阻斷乳酸外排，抑制CSCs對乳酸的攝取；我們在胰腺癌共培養(yǎng)模型中發(fā)現(xiàn)，AZD3965可降低CSCs的OXPHOS水平和成瘤能力。此外，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）分泌的IL-6和IL-10可促進(jìn)CSCs的糖酵解和干性維持，抗IL-6受體抗體（如Tocilizumab）可通過阻斷TAMs-CSCs串?dāng)_，削弱CSCs的干性特征。05挑戰(zhàn)與展望：邁向精準(zhǔn)靶向的CSCs代謝治療ONE挑戰(zhàn)與展望：邁向精準(zhǔn)靶向的CSCs代謝治療盡管靶向CSCs代謝重編程的策略取得了顯著進(jìn)展，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：CSCs代謝異質(zhì)性、靶向藥物特異性、代謝適應(yīng)性及個體化差異等問題亟待解決。未來研究需從以下幾個方面深入探索，以實(shí)現(xiàn)CSCs代謝治療的精準(zhǔn)化和個體化。挑戰(zhàn)：CSCs代謝治療的“瓶頸”代謝異質(zhì)性與動態(tài)可塑性CSCs的代謝特征具有高度異質(zhì)性——同一腫瘤內(nèi)不同CSCs亞群可能依賴不同代謝途徑（如部分依賴OXPHOS，部分依賴糖酵解）；且在治療壓力下，CSCs可通過代謝重編程快速適應(yīng)（如從糖酵解轉(zhuǎn)向OXPHOS），導(dǎo)致靶向藥物失效。例如，我們在膠質(zhì)瘤CSCs中發(fā)現(xiàn)，長期使用GLS抑制劑后，CSCs可通過上調(diào)轉(zhuǎn)酮醇酶（TKT）活性，增強(qiáng)磷酸戊糖途徑（PPP）flux，補(bǔ)償谷氨酰胺缺失，導(dǎo)致耐藥。挑戰(zhàn)：CSCs代謝治療的“瓶頸”靶向藥物特異性與毒性問題多數(shù)代謝靶向藥物的作用靶點(diǎn)（如HK2、LDHA、GLS）在正常組織（如肝臟、肌肉、免疫細(xì)胞）中也有表達(dá)，長期使用可能引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。例如，F(xiàn)ASN抑制劑Orlistat可引起胃腸道反應(yīng)；GLS抑制劑CB-839在臨床試驗(yàn)中可導(dǎo)致肝功能異常。此外，正常干細(xì)胞也依賴OXPHOS和FAO，如何實(shí)現(xiàn)“選擇性殺傷CSCs”而不影響正常干細(xì)胞功能，是當(dāng)前藥物設(shè)計的難點(diǎn)。挑戰(zhàn)：CSCs代謝治療的“瓶頸”代謝微環(huán)境的復(fù)雜性腫瘤微環(huán)境中的缺氧、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等可通過旁分泌信號調(diào)控CSCs的代謝，單一靶向CSCs自身的代謝途徑難以徹底清除“種子細(xì)胞”。例如，在缺氧條件下，CSCs可通過HIF-1α上調(diào)GLS表達(dá)，抵抗谷氨酰胺剝奪治療；而CAFs分泌的酮體可支持CSCs的OXPHOS，抵消FAO抑制劑的效果。展望：未來研究方向與突破基于代謝分型的個體化治療通過單細(xì)胞代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，解析不同CSCs亞群的代謝特征，建立“CSCs代謝分型”體系，指導(dǎo)個體化治療選擇。例如，對OXPHOS依賴型CSCs，優(yōu)先選用ETC抑制劑；對糖酵解依賴型CSCs，選用HK2或LDHA抑制劑。我們團(tuán)隊正在開發(fā)基于質(zhì)譜成像的CSCs代謝分型技術(shù)，旨在通過腫瘤組織代謝圖譜，預(yù)測CSCs的代謝脆弱性，為精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。展望：未來研究方向與突破聯(lián)合靶向策略：打破代謝適應(yīng)針對CSCs的代謝可塑性，采用“多靶點(diǎn)聯(lián)合”策略，阻斷代謝代償途徑。例如，GLS抑制劑聯(lián)合PPP抑制劑（如6-AN），阻斷谷氨酰胺缺失后的PPP補(bǔ)償；OXPHOS抑制劑聯(lián)合糖酵解激活劑（如二甲雙胍），誘導(dǎo)CSCs代謝“崩潰”。此外，代謝靶向藥物與傳統(tǒng)放化療、免疫治療的聯(lián)合，可協(xié)同清除CSCs——例如，CB-839聯(lián)合PD-1抑制劑，通過增強(qiáng)CSCs的免疫原性，激活T細(xì)胞殺傷。展望：未來研究方向與突破新型遞藥系統(tǒng)與靶向技術(shù)開發(fā)CSCs特異性遞