腫瘤干細(xì)胞干性維持的信號(hào)通路串?dāng)_機(jī)制演講人2026-01-13

04/信號(hào)通路串?dāng)_的分子機(jī)制與網(wǎng)絡(luò)調(diào)控03/干性維持的關(guān)鍵信號(hào)通路及其獨(dú)立功能02/腫瘤干細(xì)胞干性的核心特征與臨床意義01/腫瘤干細(xì)胞干性維持的信號(hào)通路串?dāng)_機(jī)制06/靶向串?dāng)_通路的therapeutic策略與挑戰(zhàn)05/串?dāng)_失調(diào)與腫瘤惡性表型的關(guān)聯(lián)07/總結(jié)與展望目錄01ONE腫瘤干細(xì)胞干性維持的信號(hào)通路串?dāng)_機(jī)制

腫瘤干細(xì)胞干性維持的信號(hào)通路串?dāng)_機(jī)制作為腫瘤研究領(lǐng)域的深耕者，我始終認(rèn)為，腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCells,CSCs）的干性維持機(jī)制是解開腫瘤“無限增殖、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、治療抵抗”三大謎題的核心鑰匙。而在干性調(diào)控的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，信號(hào)通路間的串?dāng)_（crosstalk）絕非簡(jiǎn)單的線性疊加，而是一種動(dòng)態(tài)、多層次、具有時(shí)空特異性的“對(duì)話”機(jī)制。這種機(jī)制如同細(xì)胞內(nèi)的“社交網(wǎng)絡(luò)”，確保CSCs在多變的環(huán)境中精準(zhǔn)維持自我更新、分化阻滯、耐藥等干性特征。本文將從CSCs的核心屬性出發(fā)，系統(tǒng)解析干性維持的關(guān)鍵信號(hào)通路，深入探討其串?dāng)_的分子邏輯，并展望基于串?dāng)_機(jī)制的臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與前景。02ONE腫瘤干細(xì)胞干性的核心特征與臨床意義

1CSCs的定義與生物學(xué)特性-轉(zhuǎn)移潛能：通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）獲得遷移能力，定位于遠(yuǎn)端器官。-耐藥性：高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、激活DNA修復(fù)通路，并能進(jìn)入休眠狀態(tài)逃避化療；-分化潛能：可分化為腫瘤中異質(zhì)性的細(xì)胞群體，構(gòu)成腫瘤的組織結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；-自我更新：通過不對(duì)稱分裂或?qū)ΨQ分裂維持CSCs庫的穩(wěn)態(tài)，類似于正常干細(xì)胞；CSCs是腫瘤組織中具有自我更新能力、多向分化潛能及腫瘤起始能力的細(xì)胞亞群。其核心特征包括：DCBAE

2CSCs干性維持的臨床相關(guān)性在臨床實(shí)踐中，CSCs的存在直接關(guān)聯(lián)腫瘤治療的困境。例如，在急性髓系白血病中，僅幾百個(gè)CSCs即可移植成功形成腫瘤；在乳腺癌中，CD44+/CD24-亞群的CSCs與三陰性乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。更關(guān)鍵的是，傳統(tǒng)放化療往往靶向快速增殖的腫瘤細(xì)胞，而對(duì)處于靜息態(tài)或慢循環(huán)的CSCs效果有限，導(dǎo)致殘余CSCs成為“種子”引發(fā)腫瘤再生。因此，解析CSCs干性維持的分子機(jī)制，尤其是信號(hào)通路的串?dāng)_網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于開發(fā)“根治性”療法至關(guān)重要。03ONE干性維持的關(guān)鍵信號(hào)通路及其獨(dú)立功能

干性維持的關(guān)鍵信號(hào)通路及其獨(dú)立功能在CSCs干性調(diào)控中，多條經(jīng)典信號(hào)通路構(gòu)成“基礎(chǔ)支撐網(wǎng)絡(luò)”，每條通路均有其核心作用軸，如同維持細(xì)胞命運(yùn)的“開關(guān)”。2.1Wnt/β-catenin通路：自我更新的“發(fā)動(dòng)機(jī)”Wnt通路通過β-catenin的核轉(zhuǎn)導(dǎo)激活靶基因（如c-Myc、CyclinD1），調(diào)控CSCs的自我更新。在結(jié)直腸癌中，APC基因突變導(dǎo)致β-catenin降解受阻，其持續(xù)激活使腸干細(xì)胞永生化，形成CSCs池。值得注意的是，Wnt通路的激活具有“劑量依賴性”：低水平激活維持干性，過度激活則促進(jìn)分化，這種精細(xì)平衡依賴于Axin、GSK3β等“調(diào)控閘門”的精密反饋。

2Hedgehog（Hh）通路：分化的“導(dǎo)航儀”Hh通路通過Patched-Smoothened受體復(fù)合物激活Gli轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控CSCs的分化與增殖。在基底細(xì)胞癌中，Ptch1失活導(dǎo)致Smoothened持續(xù)激活，Gli1/2上調(diào)促進(jìn)CSCs向角質(zhì)細(xì)胞分化；而在胰腺導(dǎo)管腺癌中，Hh通路通過旁分泌方式激活間質(zhì)細(xì)胞，分泌IL-6等因子間接維持CSCs干性，體現(xiàn)了“細(xì)胞間通訊”對(duì)通路的調(diào)控作用。

3Notch通路：細(xì)胞命運(yùn)的“決定者”Notch受體與配體結(jié)合后經(jīng)γ-分泌酶酶解，釋放Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD），激活Hes/Hey等靶基因，調(diào)控CSCs的對(duì)稱與不對(duì)稱分裂。在腦膠質(zhì)瘤中，Notch1的高表達(dá)通過抑制神經(jīng)元分化促進(jìn)CSCs自我更新；而在T-ALL中，Notch1的激活突變導(dǎo)致造血干細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。Notch通路的“邊界效應(yīng)”尤為關(guān)鍵——僅當(dāng)相鄰細(xì)胞表達(dá)配體時(shí)才能激活，這種“接觸依賴性”使其成為組織微環(huán)境調(diào)控CSCs的重要媒介。

4STAT3通路：炎癥與干性的“橋梁”STAT3被細(xì)胞因子（如IL-6、IL-11）激活后二聚體化，進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控Bcl-2、Survivin等抗凋亡基因，同時(shí)激活Nanog、Oct4等干性基因。在肝癌中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）分泌的IL-6通過JAK2-STAT3軸維持CSCs的化療耐藥；在乳腺癌中，STAT3與NF-κB的協(xié)同激活可誘導(dǎo)EMT，增強(qiáng)CSCs的轉(zhuǎn)移能力。STAT3的獨(dú)特之處在于其“炎癥-腫瘤-干性”的串聯(lián)作用，是連接微環(huán)境與CSCs內(nèi)在特性的核心樞紐。

5PI3K/Akt/mTOR通路：生存代謝的“調(diào)節(jié)器”PI3K/Akt/mTOR通路通過調(diào)控細(xì)胞代謝（如糖酵解、氧化磷酸化）、蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞存活，為CSCs提供能量與物質(zhì)基礎(chǔ)。在卵巢癌中，Akt的激活通過抑制GSK3β穩(wěn)定β-catenin，同時(shí)激活mTORC1促進(jìn)脂質(zhì)合成，滿足CSCs快速分裂的需求；在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中，mTORC2通過磷酸化AktSer473位點(diǎn)，形成“正反饋環(huán)”維持干性。該通路與代謝重編程的緊密關(guān)聯(lián)，使其成為CSCs適應(yīng)缺氧、營(yíng)養(yǎng)匱乏等微環(huán)境壓力的關(guān)鍵。04ONE信號(hào)通路串?dāng)_的分子機(jī)制與網(wǎng)絡(luò)調(diào)控

信號(hào)通路串?dāng)_的分子機(jī)制與網(wǎng)絡(luò)調(diào)控如果說上述通路是維持CSCs干性的“孤島”，那么串?dāng)_機(jī)制就是連接這些島嶼的“橋梁網(wǎng)絡(luò)”。這種串?dāng)_并非隨機(jī)發(fā)生，而是通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白修飾、代謝物交換等多層次實(shí)現(xiàn)，形成“你中有我、我中有你”的動(dòng)態(tài)平衡。

1轉(zhuǎn)錄后調(diào)控：非編碼RNA的“串聯(lián)作用”非編碼RNA（ncRNA）作為“分子開關(guān)”，通過靶向多個(gè)通路的關(guān)鍵分子實(shí)現(xiàn)串?dāng)_。例如：-microRNA-21：在肝癌CSCs中，miR-21同時(shí)靶向PTEN（抑制PI3K/Akt通路）和PDCD4（抑制Notch通路），形成“雙抑制”效應(yīng)，增強(qiáng)CSCs的自我更新與耐藥性；-lncRNAHOTAIR：在乳腺癌中，HOTAIR通過結(jié)合EZH2（PRC2復(fù)合物組分）抑制Wnt拮抗劑DKK1的表達(dá)，同時(shí)招募STAT3到Nanog啟動(dòng)子區(qū)域，實(shí)現(xiàn)Wnt與STAT3通路的協(xié)同激活；-circRNA_0000285：在結(jié)直腸癌CSCs中，circRNA_0000285作為miR-515-5p的“海綿”，解除其對(duì)Hh通路關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Gli1的抑制，進(jìn)而上調(diào)Wnt配體DKK3，形成Hh-Wnt串?dāng)_軸。

1轉(zhuǎn)錄后調(diào)控：非編碼RNA的“串聯(lián)作用”這些ncRNA如同“信號(hào)適配器”，通過“競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合”或“分子支架”功能，將獨(dú)立通路整合為調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

2蛋白質(zhì)修飾：磷酸化與泛素化的“動(dòng)態(tài)調(diào)控”蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTMs）是通路串?dāng)_的快速響應(yīng)機(jī)制。例如：-β-catenin的磷酸化級(jí)聯(lián)：在Wnt通路中，GSK3β介導(dǎo)的磷酸化是β-catenin降解的關(guān)鍵；而在PI3K/Akt通路中，Akt通過磷酸化GSK3βSer9位點(diǎn)抑制其活性，穩(wěn)定β-catenin，形成PI3K-W串?dāng)_；-Notch與NF-κB的泛素化調(diào)控：在胰腺癌中，TRAF6介導(dǎo)的泛素化激活Notch受體，同時(shí)IKKβ的泛素化激活NF-κB，兩者共同上調(diào)Survivin的表達(dá)，增強(qiáng)CSCs的存活能力；-STAT3與Hh通路的交叉磷酸化：在膠質(zhì)瘤中，IL-6激活的STAT3可直接磷酸化Gli1，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性，而Gli1又可反式激活STAT3靶基因Bcl-2，形成“正反饋環(huán)”。

2蛋白質(zhì)修飾：磷酸化與泛素化的“動(dòng)態(tài)調(diào)控”這些修飾事件如同“分子開關(guān)”，在秒級(jí)到分鐘級(jí)內(nèi)改變蛋白活性，使CSCs能快速響應(yīng)外界信號(hào)。

3代謝重編程：通路串?dāng)_的“物質(zhì)基礎(chǔ)”CSCs的代謝特征（如Warburg效應(yīng)、線粒體自噬）為通路串?dāng)_提供能量與中間產(chǎn)物。例如：-乳酸介導(dǎo)的Hh-Wnt串?dāng)_：在缺氧條件下，CSCs通過糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，乳酸通過抑制脯氨酸羥化酶（PHD）激活HIF-1α，HIF-1α一方面上調(diào)Wnt配體Wnt3a，另一方面激活Notch靶基因Hey1，形成“乳酸-HIF-1α-雙通路激活”軸；-乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）依賴的表觀調(diào)控：在肝癌CSCs中，脂肪酸合成的增加導(dǎo)致Acetyl-CoA積累，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300被招募到β-catenin和STAT3的靶基因啟動(dòng)子區(qū)域，增強(qiáng)干性基因（如Nanog、Oct4）的轉(zhuǎn)錄，連接代謝與表觀遺傳調(diào)控；

3代謝重編程：通路串?dāng)_的“物質(zhì)基礎(chǔ)”-谷氨酰胺代謝的PI3K-Akt-mTOR串?dāng)_：谷氨酰胺通過α-酮戊二酸（α-KG）激活TET家族DNA去甲基化酶，解除干性基因抑制；同時(shí)，谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的ATP激活mTORC1，形成“代謝-表觀-信號(hào)”的三重串?dāng)_。代謝通路與信號(hào)通路的耦合，使CSCs在營(yíng)養(yǎng)剝奪等壓力下仍能維持干性。

4細(xì)胞微環(huán)境（Niche）：串?dāng)_的“調(diào)控舞臺(tái)”CSCsniche（包括成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等）通過旁分泌與接觸依賴性信號(hào)，為通路串?dāng)_提供“外部指令”。例如：-CAFs與CSCs的“對(duì)話”：在前列腺癌中，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）分泌的Hedgehog配體Ihh激活CSCs的Hh通路，進(jìn)而上調(diào)Wnt抑制劑DKK1，抑制旁路CSCs的過度分化，維持CSCs庫的穩(wěn)態(tài)；-免疫檢查點(diǎn)分子的串?dāng)_：在黑色素瘤中，PD-L1（免疫檢查點(diǎn)分子）通過激活PI3K/Akt通路穩(wěn)定β-catenin，同時(shí)上調(diào)STAT3介導(dǎo)的PD-L1自身表達(dá)，形成“免疫逃逸-干性維持”的正反饋；-細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的力學(xué)信號(hào)：在乳腺癌中，膠原蛋白交聯(lián)通過整合素β1激活FAK-Src通路，進(jìn)而磷酸化STAT3和Notch受體，實(shí)現(xiàn)力學(xué)信號(hào)與生化信號(hào)的串?dāng)_，促進(jìn)CSCs的侵襲與轉(zhuǎn)移。

4細(xì)胞微環(huán)境（Niche）：串?dāng)_的“調(diào)控舞臺(tái)”Niche如同“指揮中心”，通過多細(xì)胞協(xié)作將外部環(huán)境信息轉(zhuǎn)化為通路串?dāng)_信號(hào)。05ONE串?dāng)_失調(diào)與腫瘤惡性表型的關(guān)聯(lián)

串?dāng)_失調(diào)與腫瘤惡性表型的關(guān)聯(lián)通路串?dāng)_的“精密平衡”一旦被打破，將直接驅(qū)動(dòng)CSCs的惡性演進(jìn)。這種失調(diào)不僅表現(xiàn)為通路的過度激活，更體現(xiàn)在串?dāng)_網(wǎng)絡(luò)的“失控”與“病理性重構(gòu)”。

1自我更新與分化的“失衡”在正常干細(xì)胞中，Wnt與Notch通路的活性受到嚴(yán)格限制，確保自我更新與分化的動(dòng)態(tài)平衡。而在CSCs中，串?dāng)_網(wǎng)絡(luò)的異常激活可打破這一平衡。例如，在急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）中，PML-RARα融合蛋白通過招募HDAC抑制Wnt拮抗劑SFRPs，同時(shí)激活Notch通路，導(dǎo)致CSCs“鎖定”在自我更新狀態(tài)，完全喪失分化能力，這是全反式維甲酸（ATRA）治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)——通過解除RARα的抑制，恢復(fù)Wnt與Notch通路的正常串?dāng)_，誘導(dǎo)CSCs分化。

2化療耐藥的“多通路協(xié)同”CSCs的耐藥性往往是多條通路串?dāng)_的結(jié)果。例如，在卵巢癌中，化療藥物紫杉醇通過激活NF-κB通路上調(diào)Survivin，同時(shí)PI3K/Akt通路穩(wěn)定β-catenin，兩者協(xié)同激活A(yù)BC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2，將藥物泵出細(xì)胞；而在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中，Notch與Hh通路的串?dāng)_上調(diào)DNA修復(fù)基因MGMT，導(dǎo)致替莫唑胺耐藥。臨床數(shù)據(jù)顯示，同時(shí)抑制Notch和Hh通路的聯(lián)合用藥，可顯著降低膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的耐藥比例，這印證了串?dāng)_機(jī)制在耐藥中的核心作用。

3轉(zhuǎn)移定植的“串?dāng)_級(jí)聯(lián)”腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟過程，其中CSCs的“種子”功能依賴通路串?dāng)_的級(jí)聯(lián)激活。例如，在乳腺癌肺轉(zhuǎn)移中：1-原發(fā)灶中，TGF-β1誘導(dǎo)EMT，激活Wnt/β-catenin通路上調(diào)Snail；2-循環(huán)過程中，IL-6通過STAT3通路上調(diào)CXCR4，介導(dǎo)CSCs向肺組織趨化；3-定植階段，肺基質(zhì)細(xì)胞分泌的Hh配體激活Gli1，與Notch通路協(xié)同上調(diào)Bcl-2，幫助CSCs適應(yīng)肺微環(huán)境。4這一“串聯(lián)反應(yīng)”使CSCs完成從“侵襲”到“定植”的全過程，而阻斷任一串?dāng)_環(huán)節(jié)均可抑制轉(zhuǎn)移。506ONE靶向串?dāng)_通路的therapeutic策略與挑戰(zhàn)

靶向串?dāng)_通路的therapeutic策略與挑戰(zhàn)基于串?dāng)_機(jī)制的靶向治療，是克服CSCs治療困境的新方向。然而，通路網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性也帶來了諸多挑戰(zhàn)，需要“精準(zhǔn)制導(dǎo)”與“多靶點(diǎn)協(xié)同”的策略。

1多靶點(diǎn)抑制劑的開發(fā)針對(duì)串?dāng)_網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵“節(jié)點(diǎn)分子”，開發(fā)多靶點(diǎn)抑制劑是重要策略。例如：-PI3K/mTOR雙重抑制劑：如Dactolisib，可同時(shí)阻斷PI3K/Akt和mTOR通路，克服單一靶點(diǎn)抑制后的反饋激活（如Akt通過mTORC2的再激活）；-Wnt/Notch雙通路抑制劑：如PRI-724（Wnt抑制劑）與γ-分泌酶抑制劑（DAPT）聯(lián)用，在胰腺癌中可顯著降低CSCs比例，抑制腫瘤生長(zhǎng)；-STAT3/Hh協(xié)同抑制劑：如STAT3抑制劑Stattic與Hh抑制劑GDC-0449聯(lián)用，在肝癌中可通過抑制Gli1-STAT3-Bcl2軸，逆轉(zhuǎn)CSCs的耐藥性。然而，多靶點(diǎn)抑制可能增加毒副作用，因此需要通過“治療窗”研究確定最佳劑量與給藥時(shí)間。

2微環(huán)境靶向與“去串?dāng)_”策略針對(duì)CSCsniche的串?dāng)_調(diào)控，可破壞CSCs的“生存土壤”。例如：-靶向CAFs的旁分泌信號(hào)：在胰腺癌中，通過靶向Hh通路配體Ihh的抗體，阻斷CAFs與CSCs的串?dāng)_，可顯著降低CSCs的自我更新能力；-調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境：如抗PD-1抗體聯(lián)合Notch抑制劑，在黑色素瘤中可解除免疫抑制，同時(shí)抑制Notch介導(dǎo)的CSCs擴(kuò)增，形成“免疫-干性”雙重調(diào)控；-ECM力學(xué)信號(hào)干預(yù)：通過靶向整合素β1或FAK抑制劑，阻斷力學(xué)信號(hào)與生化信號(hào)的串?dāng)_，在乳腺癌中可抑制CSCs的侵襲轉(zhuǎn)移。這種“去串?dāng)_”策略的優(yōu)勢(shì)在于，通過微環(huán)境間接調(diào)控CSCs，可降低直接抑制通路的毒性。

3個(gè)體化治療與串?dāng)_網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)由于腫瘤異質(zhì)性，不同患者甚至同一患者的不同病灶中，通路串?dāng)_模式可能存在顯著差異。因此，基于液體活檢（如ctDNA、外泌體）的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。例如，通過單細(xì)胞測(cè)序解析CSCs的通路激活圖譜，可識(shí)別患者的“串?dāng)_亞型”，指導(dǎo)個(gè)體化用藥；此外，治療過程中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)串?dāng)_標(biāo)志物（如血清中Wnt配體與STAT3磷酸化水平），可及時(shí)調(diào)整治療方案，避免耐藥。

4挑戰(zhàn)與展望盡管串?dāng)_機(jī)制研究取得了進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：-通路冗余：抑制一條通路后，另一條通路可能代償激活，如Wnt抑制劑可反饋激活EGFR通路；