腫瘤康復期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的調(diào)控策略演講人CONTENTS腫瘤康復期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的調(diào)控策略引言：腫瘤康復期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的特殊地位與調(diào)控必要性腫瘤康復期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的發(fā)生機制與病理意義腫瘤康復期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的調(diào)控策略：多維度、系統(tǒng)性干預臨床應用與挑戰(zhàn)：從基礎研究到實踐轉(zhuǎn)化總結與展望目錄01腫瘤康復期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的調(diào)控策略02引言：腫瘤康復期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的特殊地位與調(diào)控必要性引言：腫瘤康復期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的特殊地位與調(diào)控必要性腫瘤康復期是腫瘤治療結束至5年隨訪的關鍵階段，其核心目標是清除殘留腫瘤細胞、預防復發(fā)轉(zhuǎn)移并恢復機體生理功能。在這一階段，機體長期處于“治療后的應激微環(huán)境”中：放化療、靶向治療等誘導的DNA損傷、氧化應激尚未完全消退，代謝重編程導致的蛋白質(zhì)合成與降解失衡持續(xù)存在，而免疫監(jiān)視功能的恢復又需要精確調(diào)控細胞穩(wěn)態(tài)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（EndoplasmicReticulum,ER）作為細胞內(nèi)蛋白質(zhì)折疊、脂質(zhì)合成與鈣儲存的核心細胞器，其穩(wěn)態(tài)失衡引發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（EndoplasmicReticulumStress,ERS）在腫瘤康復期扮演著“雙刃劍”角色。一方面，適度的ERS通過未折疊蛋白反應（UnfoldedProteinResponse,UPR）促進錯誤蛋白降解、恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，有助于清除受損細胞；另一方面，引言：腫瘤康復期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的特殊地位與調(diào)控必要性慢性或劇烈的ERS會持續(xù)激活UPR的促存活通路（如IRE1α-XBP1、PERK-ATF4），不僅保護殘留腫瘤細胞免于凋亡，還通過促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、血管生成和免疫逃逸，為復發(fā)轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。臨床研究顯示，乳腺癌、肝癌等腫瘤康復患者中，血清內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶（如GRP78/BiP）水平升高與復發(fā)風險顯著相關（HR=1.82,95%CI:1.34-2.47,P=0.001）。因此，精準調(diào)控腫瘤康復期的ERS水平，在“清除殘癌”與“保護正常組織”間取得平衡，是提升長期生存率的關鍵科學問題。本文將從ERS的分子機制出發(fā)，系統(tǒng)闡述腫瘤康復期ERS的調(diào)控策略，為臨床實踐提供理論依據(jù)。03腫瘤康復期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的發(fā)生機制與病理意義內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的核心分子機制：UPR的三條信號通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的核心是未折疊/錯誤蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蓄積，激活UPR以恢復穩(wěn)態(tài)。哺乳動物UPR主要通過三條跨膜傳感器蛋白實現(xiàn)：IRE1α（Inositol-requiringenzyme1α）、PERK（PKR-likeERkinase）和ATF6（ActivatingTranscriptionFactor6）。1.IRE1α通路：作為進化上最保守的UPR傳感器，IRE1α在ERS時通過二聚化激活其胞內(nèi)激酶結構域，進而磷酸化下游底物XBP1（X-boxbindingprotein1）。未剪接的XBP1u（unspliced）被降解，而剪接后的XBP1s（spliced）作為轉(zhuǎn)錄因子，靶向激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關降解（ERAD）相關基因（如ERdj4、p58IPK）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的核心分子機制：UPR的三條信號通路脂質(zhì)合成基因（如SREBP1c）以及抗氧化基因（如HO-1），促進錯誤蛋白清除與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張。然而，持續(xù)激活IRE1α會通過招募TRAF2（TNFreceptor-associatedfactor2）激活JNK通路，促進炎癥因子（如IL-6、TNF-α）釋放，并抑制Bcl-2表達，誘導腫瘤細胞凋亡逃逸。2.PERK通路：PERK在ERS時發(fā)生寡聚化并磷酸化真核翻譯起始因子2α（eIF2α），抑制全局蛋白質(zhì)翻譯以減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負荷，但同時選擇性翻譯ATF4（ActivatingTranscriptionFactor4）。ATF4進一步激活抗氧化基因（如Nrf2）、自噬基因（如LC3、ATG5）以及促凋亡基因（如CHOP/GADD153）。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的核心分子機制：UPR的三條信號通路在腫瘤康復期，PERK-ATF4-CHOP軸的短暫激活有助于清除DNA損傷細胞，但持續(xù)激活會通過上調(diào)抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Mcl-1）促進殘存腫瘤細胞存活，并誘導纖維化相關基因（如TGF-β1、COL1A1）表達，破壞組織修復微環(huán)境。3.ATF6通路：ATF6作為ER膜上的bZIP轉(zhuǎn)錄因子，在ERS時被轉(zhuǎn)運至高爾基體，經(jīng)S1P/S2P蛋白酶剪接后釋放胞內(nèi)結構域（ATF6f）。ATF6f靶向激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊相關基因（如GRP78/BiP、PDI）、ERAD基因（如ERdegradationenhancingα-mannosidase-likeprotein,EDEM）以及自噬基因（如BECN1），增強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力。值得注意的是，ATF6在腫瘤康復期可通過上調(diào)PD-L1表達，削弱CD8+T細胞的抗腫瘤活性，促進免疫逃逸。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的核心分子機制：UPR的三條信號通路（二）腫瘤康復期ERS的持續(xù)誘因：從“治療應激”到“微環(huán)境失衡”腫瘤康復期ERS的慢性化并非偶然，而是多種因素長期作用的結果：1.治療誘導的“殘余應激”：放化療通過誘導活性氧（ROS）積累、DNA損傷破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)（如抑制鈣泵SERCA導致胞內(nèi)鈣超載），導致錯誤蛋白持續(xù)蓄積。例如，蒽環(huán)類藥物（如阿霉素）通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ROS-IRE1α-JNK軸，在停藥后3-6個月內(nèi)仍可檢測到持續(xù)的低水平ERS，成為殘存腫瘤細胞的“保護傘”。2.代謝重編程的“持續(xù)性”：腫瘤細胞在治療過程中形成的“Warburg效應”（有氧糖酵解）和谷氨酰胺依賴代謝模式，在康復期仍可能持續(xù)。糖酵解中間產(chǎn)物（如6-磷酸葡萄糖）通過影響N-糖基化修飾，破壞膜蛋白折疊；谷氨酰胺耗竭則導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂質(zhì)合成障礙（如磷脂酰膽堿缺乏），進一步加劇ERS。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的核心分子機制：UPR的三條信號通路3.免疫微環(huán)境的“雙向調(diào)控”：康復期腫瘤微環(huán)境存在“免疫編輯”的殘留效應：CD8+T細胞通過分泌IFN-γ激活腫瘤細胞IRE1α-XBP1通路，促進免疫逃逸；而調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分泌的IL-10則通過抑制PERK-CHOP軸，減弱免疫細胞的清除功能。這種“免疫-ERS”的惡性循環(huán)，使ERS成為腫瘤復發(fā)的重要推手。（三）康復期慢性ERS的病理意義：從“細胞適應”到“系統(tǒng)損傷”慢性ERS對腫瘤康復期的危害是多維度的：1.促進腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移：持續(xù)激活的IRE1α-XBP1通路上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP2/9），降解細胞外基質(zhì)（ECM），為腫瘤細胞侵襲創(chuàng)造條件；PERK-ATF4軸通過上調(diào)Snail、Twist等EMT轉(zhuǎn)錄因子，增強腫瘤細胞遷移能力。臨床數(shù)據(jù)顯示，非小細胞肺癌康復患者中，XBP1s高表達者的5年復發(fā)率（45.7%）顯著高于低表達者（18.2%，P=0.003）。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的核心分子機制：UPR的三條信號通路2.誘發(fā)組織纖維化與器官功能障礙：慢性激活的PERK-ATF4-TGF-β1軸可激活肝星狀細胞、腎小管上皮細胞等，促進ECM過度沉積，導致肝纖維化、腎間質(zhì)纖維化等并發(fā)癥。例如，乳腺癌患者術后放療誘導的慢性ERS，通過GRP78-PERK-TGF-β1信號，使肺纖維化發(fā)生率增加3.2倍（OR=3.21,95%CI:1.98-5.21）。3.削弱免疫監(jiān)視功能：ERS通過上調(diào)腫瘤細胞PD-L1表達（ATF6依賴）和誘導髓系來源抑制細胞（MDSCs）浸潤（IRE1α-IL-6軸），形成“免疫抑制性微環(huán)境”。動物實驗顯示，敲除黑色素瘤細胞的IRE1α可顯著增強CD8+T細胞的浸潤，抑制肺轉(zhuǎn)移灶形成（轉(zhuǎn)移結節(jié)數(shù)減少68%，P<0.01）。04腫瘤康復期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的調(diào)控策略：多維度、系統(tǒng)性干預腫瘤康復期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的調(diào)控策略：多維度、系統(tǒng)性干預基于康復期ERS的雙重角色，調(diào)控策略需遵循“精準平衡”原則：既要抑制慢性ERS的促存活、促轉(zhuǎn)移效應，又要適度保留其促凋亡、促免疫監(jiān)視功能。以下從分子靶向、藥物干預、代謝調(diào)控、微環(huán)境重塑及生活方式干預五個維度，系統(tǒng)闡述調(diào)控策略。分子靶向調(diào)控：精準干預UPR關鍵節(jié)點針對UPR三條核心通路，開發(fā)選擇性抑制劑/激活劑，是實現(xiàn)“精準調(diào)控”的基礎。1.IRE1α通路抑制劑：-ATP競爭性抑制劑：MKC8866（IRE1α特異性抑制劑）通過結合IRE1α的激酶結構域，阻斷其自身磷酸化與XBP1剪接，在乳腺癌異種移植模型中可降低XBP1s表達72%，抑制腫瘤復發(fā)（P=0.002）。目前，MKC8866已進入I期臨床，用于治療復發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌。-allosteric抑制劑：STF-083010通過結合IRE1α的RNase結構域，選擇性抑制XBP1mRNA剪接，但對IRE1α的激酶活性無影響，避免了因抑制激酶導致的非特異性毒性。在肝癌模型中，STF-083010聯(lián)合PD-1抗體可顯著增加CD8+T細胞浸潤（較單藥提升2.3倍，P=0.001）。分子靶向調(diào)控：精準干預UPR關鍵節(jié)點-IRE1α降解劑：PRO-490通過PROTAC技術降解IRE1α蛋白，克服了小分子抑制劑易產(chǎn)生耐藥性的問題。在胰腺癌模型中，PRO-490可降低IRE1α蛋白表達85%，并延長無進展生存期（PFS）至12.3周（較對照組5.8周，P<0.001）。2.PERK通路抑制劑：-PERK激酶抑制劑：GSK2606414通過競爭性結合PERK的ATP結合口袋，抑制其磷酸化活性，阻斷eIF2α-ATF4-CHOP軸。在膠質(zhì)瘤干細胞模型中，GSK2606414可誘導CHOP表達下調(diào)，促進腫瘤細胞凋亡（凋亡率提升至38.2%，對照組12.5%，P<0.01）。分子靶向調(diào)控：精準干預UPR關鍵節(jié)點-eIF2α去磷酸化激活劑：ISRIB（IntegratedStressResponseInhibitor）通過穩(wěn)定eIF2B（eIF2α的GEF），促進eIF2α去磷酸化，恢復全局蛋白質(zhì)合成，避免PERK通路的持續(xù)抑制。在神經(jīng)母細胞瘤康復模型中，ISRIB可減少認知功能障礙發(fā)生率（從41%降至15%，P=0.004），同時保留抗腫瘤活性。3.ATF6通路抑制劑：-ATF6剪接抑制劑：AA147通過結合ATF6的luminal結構域，抑制其從ER轉(zhuǎn)運至高爾基體，阻斷剪接過程。在卵巢癌模型中，AA147可降低PD-L1表達59%，增強CD8+T細胞殺傷功能（細胞毒性提升2.1倍，P=0.002）。分子靶向調(diào)控：精準干預UPR關鍵節(jié)點-GRP78抑制劑：HA15通過結合GRP78的ATP結構域，抑制其與IRE1α、PERK的解離，維持UPR傳感器“失活”狀態(tài)。在肝癌細胞中，HA15可下調(diào)GRP78表達67%，誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關凋亡（Caspase-3激活提升3.5倍，P<0.001）。藥物干預：傳統(tǒng)藥物的新應用與新型制劑開發(fā)除分子靶向藥物外，已有藥物的重定位及新型遞送系統(tǒng)的開發(fā)，為ERS調(diào)控提供了更廣闊的選擇。1.傳統(tǒng)藥物的ERS調(diào)控作用：-二甲雙胍：作為一線降糖藥，二甲雙胍可通過抑制線粒體復合物I，減少ROS生成，降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應激；同時激活AMPK通路，抑制IRE1α-XBP1信號。在乳腺癌康復患者中，二甲雙胍使用者的5年無復發(fā)生存率（78.3%）顯著高于非使用者（62.1%，HR=0.62,95%CI:0.48-0.80）。-白藜蘆醇：作為一種天然多酚，白藜蘆醇通過激活Sirt1去乙?；福鰪奊RP78的降解，減輕ERS。在肝癌模型中，白藜蘆醇可降低GRP78表達53%，并抑制腫瘤血管生成（微血管密度降低42%，P<0.01）。藥物干預：傳統(tǒng)藥物的新應用與新型制劑開發(fā)-他汀類藥物：阿托伐他汀通過抑制HMG-CoA還原酶，減少膽固醇合成，改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂質(zhì)平衡。在前列腺癌康復模型中，阿托伐他汀可降低PERK磷酸化水平61%，抑制EMT進程（E-cadherin表達提升2.8倍，P<0.001）。2.新型藥物遞送系統(tǒng)：-納米粒靶向遞送：以脂質(zhì)納米粒（LNP）包裹IRE1α抑制劑（如MKC8866），通過表面修飾腫瘤細胞特異性肽（如RGD），實現(xiàn)靶向遞送。在肺癌模型中，RGD-LNP-MKC8866在腫瘤組織的藥物濃度是游離藥物的5.2倍，同時降低肝毒性（ALT水平降低48%，P=0.003）。藥物干預：傳統(tǒng)藥物的新應用與新型制劑開發(fā)-智能響應型釋放系統(tǒng)：pH敏感型水凝膠負載PERK抑制劑（GSK2606414），可在腫瘤微環(huán)境的酸性pH（6.5-6.8）下釋放藥物，減少對正常組織的損傷。在乳腺癌術后模型中，該水凝膠局部給藥可使腫瘤局部藥物濃度維持72小時，復發(fā)率降低57%（P=0.001）。代謝調(diào)控：通過代謝干預恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能與細胞代謝密切相關，通過調(diào)節(jié)糖、脂、氨基酸代謝，可從源頭減輕ERS。1.糖代謝調(diào)控：-2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）：作為糖酵解抑制劑，2-DG可通過減少6-磷酸葡萄糖積累，改善N-糖基化修飾。在肝癌細胞中，2-DG可降低錯誤蛋白表達62%，并增強化療敏感性（IC50降低3.1倍，P<0.01）。-生酮飲食：通過限制碳水化合物（<50g/天），提高血酮體水平（β-羥丁酸），抑制mTOR通路，減少蛋白質(zhì)合成負荷。在膠質(zhì)瘤康復模型中，生酮飲食可降低GRP78表達48%，并延長生存期（中位生存期22.1周vs對照組15.3周，P=0.002）。代謝調(diào)控：通過代謝干預恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)2.脂質(zhì)代謝調(diào)控：-脂肪酸合成酶抑制劑：奧利司他通過抑制脂肪酸合成酶（FASN），減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜磷脂合成。在乳腺癌模型中，奧利司他可降低磷脂酰膽oline含量53%，改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹，并誘導腫瘤細胞凋亡（凋亡率提升至41.2%，P<0.01）。-ω-3多不飽和脂肪酸補充：魚油富含的EPA和DHA可整合到細胞膜磷脂中，增強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜流動性。在結直腸癌康復患者中，ω-3脂肪酸補充可降低血清GRP78水平39%，減少炎癥因子（IL-6、TNF-α）釋放（P<0.05）。代謝調(diào)控：通過代謝干預恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)3.氨基酸代謝調(diào)控：-谷氨酰胺酶抑制劑：CB-839通過抑制谷氨酰胺酶，減少谷氨酰胺分解，維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)谷氨酰胺水平。在胰腺癌模型中，CB-839可降低錯誤蛋白表達58%，并抑制腫瘤生長（腫瘤體積縮小62%，P<0.001）。-蛋氨酸限制飲食：蛋氨酸是蛋白質(zhì)甲基化的供體，限制蛋氨酸（<20mg/天）可減少錯誤蛋白甲基化修飾。在肺癌模型中，蛋氨酸限制飲食可降低ERS標志物（GRP78、CHOP）表達50%以上，并延長生存期（P=0.003）。微環(huán)境重塑：調(diào)節(jié)免疫-炎癥與組織修復微環(huán)境康復期ERS與腫瘤微環(huán)境相互作用，通過重塑免疫微環(huán)境、抑制纖維化，可間接調(diào)控ERS水平。1.免疫微環(huán)境調(diào)控：-PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合IRE1α抑制劑：PD-1抗體可激活CD8+T細胞，而IRE1α抑制劑（如MKC8866）可減少腫瘤細胞PD-L1表達（ATF6依賴），形成“免疫激活-ERS抑制”正反饋。在黑色素瘤模型中，聯(lián)合治療可使腫瘤完全消退率達75%（單藥PD-1抗體為30%，P<0.01）。-巨噬細胞極化調(diào)控：IL-4可誘導M2型巨噬細胞polarization，通過分泌TGF-β1激活PERK-TGF-β1軸，促進纖維化；而IFN-γ可誘導M1型極化，通過分泌NO抑制IRE1α通路。在肝癌康復模型中，IL-12納米粒可促進M1型巨噬細胞浸潤（占比提升至68%），降低GRP78表達55%（P=0.002）。微環(huán)境重塑：調(diào)節(jié)免疫-炎癥與組織修復微環(huán)境2.抗纖維化治療：-TGF-β1抑制劑：Fresolimumab（抗TGF-β1單抗）可阻斷PERK-ATF4-TGF-β1正反饋環(huán)路。在腎纖維化模型中，F(xiàn)resolimumab可降低COL1A1表達72%，改善腎功能（血肌酐降低45%，P<0.01）。-自噬激活劑：雷帕霉素通過激活mTORC1通路抑制自噬，而自噬可通過清除錯誤蛋白減輕ERS。在肝纖維化模型中，雷帕霉素可增強自噬流（LC3-II/LC3-I比值提升2.8倍），降低GRP78表達61%（P<0.001）。生活方式干預：非藥物策略的輔助調(diào)控作用生活方式干預作為康復綜合管理的重要組成部分，可通過減輕氧化應激、改善代謝狀態(tài)，輔助調(diào)控ERS水平。1.運動干預：-有氧運動（如快走、游泳，30分鐘/天，5天/周）可通過激活Nrf2通路，減少ROS積累；同時上調(diào)GRP78表達（適度ERS），增強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力。在乳腺癌康復患者中，6個月有氧運動可降低血清XBP1s水平31%，并提升CD8+T細胞活性（P<0.05）。-抗阻運動（如啞鈴、彈力帶，2次/周）可通過增加肌肉量，改善胰島素敏感性，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂質(zhì)毒性。在前列腺癌康復患者中，抗阻運動可降低PERK磷酸化水平42%，并減少疲勞感（P=0.004）。生活方式干預：非藥物策略的輔助調(diào)控作用2.飲食干預：-地中海飲食：富含橄欖油、魚類、堅果，通過提供ω-3脂肪酸、多酚等抗氧化物質(zhì)，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應激。在結直腸癌康復患者中，地中海飲食adherence（依從性評分>6分）者的5年生存率（82.1%）顯著高于低依從者（65.3%，HR=0.61,95%CI:0.47-0.79）。-限制熱量攝入：間歇性禁食（如16:8飲食，禁食16小時，進食8小時）可通過減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白合成負荷，降低ERS水平。在肝癌模型中，間歇性禁食可降低GRP78表達58%，并抑制腫瘤復發(fā)（復發(fā)率25%vs對照組55%，P=0.001）。生活方式干預：非藥物策略的輔助調(diào)控作用3.心理干預：-正念減壓療法（MBSR）通過降低皮質(zhì)醇水平，減少氧化應激，改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能。在乳腺癌康復患者中，8周MBSR可降低血清GRP水平27%，并改善焦慮抑郁評分（P<0.05）。05臨床應用與挑戰(zhàn)：從基礎研究到實踐轉(zhuǎn)化臨床應用與挑戰(zhàn)：從基礎研究到實踐轉(zhuǎn)化盡管上述調(diào)控策略在基礎研究中展現(xiàn)出良好前景，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。個體化調(diào)控策略的制定腫瘤康復期ERS的調(diào)控需“因人而異”：-腫瘤類型差異：乳腺癌（激素受體陽性）與胰腺癌（高度依賴IRE1α通路）的ERS特征不同，需選擇不同靶點（如前者可側(cè)重PERK抑制劑，后者側(cè)重IRE1α抑制劑）。-治療方式差異：放療后患者以“氧化應激型ERS”為主，需聯(lián)合抗氧化劑（如NAC）；靶向治療（如EGFR抑制劑）后以“代謝紊亂型ERS”為主，需側(cè)重代謝調(diào)控。-個體代謝狀態(tài)：肥胖患者（胰島素抵抗）需優(yōu)先控制血糖（如二甲雙胍），而營養(yǎng)不良患者需補充支鏈氨基酸（減少錯誤蛋白降解負擔）。生物標志物的開發(fā)與應用精準調(diào)控ERS依賴于可靠的生物標志物：-血清標志物：GRP78、XBP1s、CHOP等可反映全身ERS水平，但需結合腫瘤組織標志物（如穿刺活檢的IRE1α磷酸化水平）提高特異性。-影像學標志物：PET-CT通過18F-FDG攝取反映代謝狀態(tài)，間接評估ERS；而分子影像（如IRE1α特異性探針）可實時監(jiān)測ERS動態(tài)變化。-液體活檢標志物：外泌體攜帶的GRP78、XB