血液系統(tǒng)受累SLE的鑒別診斷與治療演講人血液系統(tǒng)受累SLE的臨床特征與分型01血液系統(tǒng)受累SLE的治療策略02血液系統(tǒng)受累SLE的鑒別診斷03總結(jié)與展望04目錄血液系統(tǒng)受累SLE的鑒別診斷與治療作為風(fēng)濕免疫科臨床工作者，我深知系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種可累及多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，而血液系統(tǒng)受累是其最常見且重要的臨床表現(xiàn)之一。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約50%-70%的SLE患者在病程中會(huì)出現(xiàn)至少一項(xiàng)血液學(xué)異常，包括貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少及淋巴結(jié)腫大等。這些表現(xiàn)不僅可能作為SLE的首發(fā)癥狀，也可能是疾病活動(dòng)的標(biāo)志，甚至可能危及生命。因此，掌握血液系統(tǒng)受累SLE的鑒別診斷與治療策略，對(duì)改善患者預(yù)后、提高生活質(zhì)量至關(guān)重要。本文將結(jié)合臨床實(shí)踐與最新研究，從臨床特征、鑒別診斷到治療策略，對(duì)這一議題進(jìn)行全面闡述。01血液系統(tǒng)受累SLE的臨床特征與分型血液系統(tǒng)受累SLE的臨床特征與分型血液系統(tǒng)受累是SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)中的7項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)之一（2019EULAR/ACR標(biāo)準(zhǔn)），其臨床表現(xiàn)多樣，與疾病活動(dòng)度、免疫損傷機(jī)制密切相關(guān)。根據(jù)受累血細(xì)胞類型，可分為以下幾類：貧血貧血是SLE最常見的血液系統(tǒng)表現(xiàn)，發(fā)生率約40%-60%，其中以慢性病貧血（ACD）最為常見，約占50%-70%；其次為自身免疫性溶血性貧血（AIHA），約占10%-15%；純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）、缺鐵性貧血（IDA）及微血管病性溶血性貧血（MAHA）等相對(duì)少見。1.慢性病貧血（ACD）：ACD是SLE患者貧血的主要類型，與疾病活動(dòng)相關(guān)，機(jī)制包括：炎癥因子（如IL-6、TNF-α）抑制骨髓造血、鐵代謝紊亂（鐵利用障礙、鐵再利用增加）及紅細(xì)胞壽命縮短。臨床表現(xiàn)為輕度至中度正細(xì)胞正色素性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞正?；蜉p度降低，血清鐵蛋白正常或升高，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低，總鐵結(jié)合力（TIBC）正?；蚪档?。貧血2.自身免疫性溶血性貧血（AIHA）：AIHA是SLE嚴(yán)重的血液系統(tǒng)并發(fā)癥，由抗紅細(xì)胞自身抗體（主要為溫抗體IgG型）介導(dǎo)紅細(xì)胞破壞所致。臨床表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的乏力、黃疸、脾大，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性溶血危象（血紅蛋白驟降、尿色加深、腎衰竭）。實(shí)驗(yàn)室檢查可見：血紅蛋白顯著降低（可低至30g/L）、網(wǎng)織紅細(xì)胞比例升高（>5%）、外周血可見破碎紅細(xì)胞及幼紅細(xì)胞，直接抗人球蛋白試驗(yàn)（DAT，Coombs試驗(yàn)）陽(yáng)性（以IgG+C3d混合型多見）。3.純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）：PRCA以骨髓紅系造血祖細(xì)胞選擇性抑制為特征，表現(xiàn)為正細(xì)胞性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞顯著降低（<0.1%），而白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)正常。部分患者與抗紅細(xì)胞生成素（EPO）抗體或抗紅系祖細(xì)胞抗體相關(guān)，少數(shù)可能合并胸腺瘤。貧血4.缺鐵性貧血（IDA）：SLE患者IDA的發(fā)生率約為5%-15%，主要病因?yàn)椋郝韵朗аㄈ鏝SAIDs相關(guān)性胃潰瘍、狼瘡性腸炎）、月經(jīng)過多及長(zhǎng)期透析。臨床表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血，血清鐵、鐵蛋白降低，TIBC升高，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低。需注意，SLE活動(dòng)期ACD患者鐵蛋白可正?；蛏撸着cIDA混淆，需結(jié)合鐵代謝指標(biāo)綜合判斷。白細(xì)胞減少白細(xì)胞減少是SLE的另一常見表現(xiàn)，發(fā)生率約30%-50%，其中以中性粒細(xì)胞減少最為常見（占70%-80%），淋巴細(xì)胞減少次之（占20%-30%）。1.中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞減少與抗中性粒細(xì)胞抗體（ANCA）、抗粒細(xì)胞抗體及骨髓抑制相關(guān)，多數(shù)為輕度（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5×10?/L），少數(shù)可出現(xiàn)重度減少（<0.5×10?/L），增加感染風(fēng)險(xiǎn)。臨床表現(xiàn)為乏力、易感染，嚴(yán)重者可出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱。2.淋巴細(xì)胞減少：淋巴細(xì)胞減少（淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×10?/L）是SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，與疾病活動(dòng)度相關(guān)，機(jī)制包括：淋巴細(xì)胞凋亡增加、分布異常（邊緣池增加）及胸腺輸出功能下降。CD4?T淋巴細(xì)胞減少尤為常見，可能與機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。血小板減少血小板減少發(fā)生率約10%-40%，多數(shù)為輕度至中度（血小板計(jì)數(shù)>50×10?/L），少數(shù)可出現(xiàn)重度減少（<30×10?/L）或血小板危象（<10×10?/L）。1.免疫性血小板減少（ITP樣）：主要由抗血小板抗體（抗GPⅡb/Ⅲa、抗GPⅠb/Ⅸ）介導(dǎo)血小板破壞，部分患者存在血小板生成受抑（與抗巨核細(xì)胞抗體相關(guān)）。臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜出血（瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血、牙齦出血），嚴(yán)重者可出現(xiàn)內(nèi)臟出血（消化道、顱內(nèi)出血）。實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板計(jì)數(shù)降低，骨髓巨核細(xì)胞增多或正常，成熟障礙，血小板抗體陽(yáng)性（特異性較低）。血小板減少2.血栓性微血管病（TMA）相關(guān)血小板減少：包括血栓性血小板減少性紫癜（TTP）和溶血尿毒綜合征（HUS），是SLE嚴(yán)重的并發(fā)癥，病死率高。SLE相關(guān)TMA可能與抗磷脂抗體（aPL）、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體及補(bǔ)體激活相關(guān)，臨床表現(xiàn)為微血管性溶血（外周血破碎紅細(xì)胞>2%、LDH升高、間接膽紅素升高）、血小板減少、腎功能損害（蛋白尿、血肌酐升高）及神經(jīng)系統(tǒng)異常（頭痛、癲癇、意識(shí)障礙）。淋巴結(jié)腫大與脾大淋巴結(jié)腫大見于約20%-50%的SLE患者，以頸部、腋窩及腹股溝淋巴結(jié)多見，多為輕至中度腫大，質(zhì)地柔軟，無(wú)壓痛，病理表現(xiàn)為反應(yīng)性增生（濾泡增生、生發(fā)中心活躍）。少數(shù)患者可出現(xiàn)淋巴結(jié)壞死，與疾病活動(dòng)相關(guān)。脾大見于約10%-20%的患者，可能與脾臟淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、充血或脾功能亢進(jìn)相關(guān)，臨床表現(xiàn)為左上腹不適，外周血可見全血細(xì)胞減少（脾亢表現(xiàn)）。02血液系統(tǒng)受累SLE的鑒別診斷血液系統(tǒng)受累SLE的鑒別診斷血液系統(tǒng)異常是SLE的常見表現(xiàn)，但也可能與其他疾病相關(guān)。鑒別診斷的核心在于：明確血液系統(tǒng)異常是否為SLE原發(fā)免疫損傷所致，還是繼發(fā)于感染、藥物、合并其他血液系統(tǒng)疾病或自身免疫病重疊綜合征。貧血的鑒別診斷1.與SLE相關(guān)的貧血鑒別：-慢性病貧血（ACD）vs缺鐵性貧血（IDA）：ACD以正細(xì)胞正色素性貧血、鐵蛋白正常或升高、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低為特征；IDA以小細(xì)胞低色素性貧血、鐵蛋白降低、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低為特征。SLE患者IDA需排除慢性失血（如狼瘡性腸炎、NSAIDs致胃潰瘍），必要時(shí)行骨髓鐵染色（細(xì)胞外鐵減少、內(nèi)鐵正常或減少可確診IDA）。-自身免疫性溶血性貧血（AIHA）vs藥物性溶血：藥物性溶血（如青霉素、奎寧、利福平）可有用藥史，停藥后溶血停止，Coombs試驗(yàn)可陰性或僅C3d陽(yáng)性；SLE相關(guān)AIHA多無(wú)明確用藥史，Coombs試驗(yàn)以IgG+C3d混合型多見，且伴其他SLE系統(tǒng)表現(xiàn)（如關(guān)節(jié)炎、腎損害）。貧血的鑒別診斷-PRCAvs胸腺瘤相關(guān)PRCA：胸腺瘤相關(guān)PRCA多見于中老年人，胸腺CT可見占位性病變，切除胸腺后可緩解；SLE相關(guān)PRCA多見于年輕女性，伴其他SLE表現(xiàn)，激素治療有效。2.與非SLE相關(guān)的貧血鑒別：-再生障礙性貧血（AA）：表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，骨髓增生低下，非造血細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞）增多，SLE相關(guān)AA少見，需與原發(fā)性AA鑒別，SLE患者自身抗體陽(yáng)性、激素治療有效可幫助鑒別。-骨髓增生異常綜合征（MDS）：多見于老年患者，表現(xiàn)為難治性血細(xì)胞減少，骨髓病態(tài)造血，染色體異常（如-5、-7、+8），SLE相關(guān)MDS罕見，需警惕長(zhǎng)期免疫抑制劑治療繼發(fā)MDS的可能。白細(xì)胞減少的鑒別診斷1.免疫性中性粒細(xì)胞減少vs病毒性感染：病毒性感染（如EB病毒、CMV、HIV）可引起一過性中性粒細(xì)胞減少，常有發(fā)熱、咽痛等前驅(qū)癥狀，病毒抗體陽(yáng)性，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)多在感染后1-2周恢復(fù)；SLE相關(guān)中性粒細(xì)胞減少多無(wú)明確感染誘因，伴其他系統(tǒng)表現(xiàn)，ANA、抗dsDNA抗體陽(yáng)性，激素治療有效。2.藥物性中性粒細(xì)胞減少：常見藥物包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、氯霉素、抗甲狀腺藥物等，多在用藥后1-3周出現(xiàn)，停藥后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)，骨髓檢查可見粒系成熟停滯或增生低下。SLE患者需詳細(xì)詢問用藥史，避免將藥物性粒細(xì)胞減少誤認(rèn)為疾病活動(dòng)。白細(xì)胞減少的鑒別診斷3.Felty綜合征：為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）合并脾大、中性粒細(xì)胞減少，部分患者可出現(xiàn)SLE樣表現(xiàn)（如ANA陽(yáng)性），但關(guān)節(jié)畸形、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）陽(yáng)性可幫助鑒別。血小板減少的鑒別診斷1.免疫性血小板減少（ITP）vs抗磷脂抗體綜合征（APS）相關(guān)血小板減少：APS相關(guān)血小板減少多與抗β2糖蛋白Ⅰ抗體、狼瘡抗凝物陽(yáng)性相關(guān)，可伴動(dòng)靜脈血栓、習(xí)慣性流產(chǎn)、網(wǎng)狀青斑等表現(xiàn)；SLE相關(guān)ITP以血小板抗體介導(dǎo)破壞為主，無(wú)明顯血栓傾向。2.TTPvs溶血尿毒綜合征（HUS）：TTP以ADAMTS13活性顯著降低（<10%）為特征，臨床表現(xiàn)為“三聯(lián)征”（微血管性溶血、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀）；HUS以腎損害突出（急性腎衰竭、蛋白尿、血尿），ADAMTS13活性正?；蜉p度降低，多與感染（如產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌）、藥物相關(guān)。血小板減少的鑒別診斷3.脾功能亢進(jìn)：脾大伴全血細(xì)胞減少，骨髓增生活躍，超聲/CT示脾大，常見病因有肝硬化、血液系統(tǒng)疾病（如淋巴瘤）、自身免疫病（如SLE）。SLE相關(guān)脾亢需排除其他病因，脾切除或介入栓塞后血細(xì)胞可恢復(fù)。淋巴結(jié)腫大的鑒別診斷SLE淋巴結(jié)腫大多為反應(yīng)性增生，但需與以下疾病鑒別：-淋巴瘤：無(wú)痛性、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大，質(zhì)地硬，可融合成團(tuán)，伴發(fā)熱、盜汗、體重減輕，病理可見異常淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；SLE淋巴結(jié)腫大多柔軟、活動(dòng)、可逆，病理為反應(yīng)性增生。-結(jié)核性淋巴結(jié)炎：多見于頸部淋巴結(jié)，可破潰形成竇道，伴低熱、盜汗、PPD試驗(yàn)陽(yáng)性，病理見干酪樣壞死；SLE患者需警惕結(jié)核感染可能，尤其是長(zhǎng)期使用免疫抑制劑者。-結(jié)節(jié)病：雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大伴肺浸潤(rùn)，伴高鈣血癥、ACE升高，病理見非干酪樣肉芽腫；SLE相關(guān)結(jié)節(jié)病少見，需結(jié)合臨床及病理鑒別。03血液系統(tǒng)受累SLE的治療策略血液系統(tǒng)受累SLE的治療策略血液系統(tǒng)受累SLE的治療需遵循“個(gè)體化、階梯化”原則，以控制原發(fā)病、緩解血液系統(tǒng)癥狀、預(yù)防并發(fā)癥為目標(biāo)，同時(shí)兼顧藥物安全性。治療策略包括：原發(fā)病治療（基礎(chǔ)治療）、針對(duì)血液系統(tǒng)異常的靶向治療及并發(fā)癥處理。原發(fā)病治療（基礎(chǔ)治療）SLE血液系統(tǒng)異常的根本原因是免疫系統(tǒng)紊亂，因此控制原發(fā)病是治療的基礎(chǔ)。常用藥物包括：1.糖皮質(zhì)激素：是SLE活動(dòng)期的首選藥物，根據(jù)病情嚴(yán)重程度選擇劑量：-輕度活動(dòng)：潑尼松0.5mg/kg/d，晨起頓服，4-6周后逐漸減量。-中度活動(dòng)：潑尼松0.5-1mg/kg/d，必要時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑。-重度活動(dòng)（如AIHA、TTP）：甲潑尼龍沖擊治療（500-1000mg/d×3-5d），后序貫潑尼松1mg/kg/d。原發(fā)病治療（基礎(chǔ)治療）2.免疫抑制劑：用于激素療效不佳、激素依賴或需減少激素用量的患者：-羥氯喹：輕度SLE的基礎(chǔ)治療，0.2gbid，可減少疾病復(fù)發(fā)、改善血脂代謝，需定期行眼科檢查（視網(wǎng)膜毒性）。-硫唑嘌呤：常用劑量1-2mg/kg/d，用于維持治療，注意骨髓抑制、肝功能損害。-嗎替麥考酚酯（MMF）：1-2g/d，適用于腎損害、血液系統(tǒng)嚴(yán)重受累患者，常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、感染風(fēng)險(xiǎn)增加。-環(huán)磷酰胺（CTX）：用于重癥SLE（如神經(jīng)精神狼瘡、嚴(yán)重血管炎），靜脈沖擊治療（0.5-1.0g/m2/月×6個(gè)月），后改為口服維持，注意出血性膀胱炎、骨髓抑制、生殖毒性。原發(fā)病治療（基礎(chǔ)治療）3.生物制劑：用于傳統(tǒng)治療無(wú)效的難治性SLE：-貝利尤單抗：BLyS抑制劑，10mg/kg靜脈滴注，每2周1次×4次，后每4周1次，適用于活動(dòng)性、抗體陽(yáng)性的SLE。-Anifrolumab：I型干擾素受體拮抗劑，300mg靜脈滴注，每4周1次，用于中重度活動(dòng)性SLE，可改善皮膚、關(guān)節(jié)及血液系統(tǒng)表現(xiàn)。-利妥昔單抗（RTX）：抗CD20單克隆抗體，用于難治性SLE（如AIHA、血小板減少），375mg/m2每周×4周，或1000mg每2周×2次，注意輸注反應(yīng)、感染（如乙肝再激活）。貧血的治療1.慢性病貧血（ACD）：-治療原發(fā)病：積極控制SLE活動(dòng)，可使用EPO（50-100IU/kg，皮下注射，每周3次），尤其適用于Hb<100g/L且EPO水平較低者。-輸血支持：僅適用于Hb<60g/L或合并嚴(yán)重心腦缺血癥狀者，避免不必要的輸血（增加鐵過載及免疫風(fēng)險(xiǎn)）。2.自身免疫性溶血性貧血（AIHA）：-一線治療：糖皮質(zhì)激素（潑尼松1mg/kg/d），4周后若Hb回升、溶血控制，每2周減量10mg，至10-15mg/d維持3-6個(gè)月。-二線治療：激素?zé)o效或依賴者，可選擇：①利妥昔單抗（375mg/m2每周×4周）；②環(huán)孢素（3-5mg/kg/d，分2次口服，監(jiān)測(cè)血藥濃度）；③脾切除（適用于激素及RTX無(wú)效、DAT以C3d為主者，術(shù)后有效率約60%-70%）。貧血的治療3.純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）：-激素治療：潑尼松0.5-1mg/kg/d，有效后逐漸減量。-免疫抑制劑：激素?zé)o效者可用環(huán)孢素、MMF或RTX。-血漿置換：適用于抗體介導(dǎo)的難治性PRCA，可快速清除抗紅細(xì)胞抗體。4.缺鐵性貧血（IDA）：-去除病因：治療消化道出血、調(diào)整月經(jīng)量等。-鐵劑補(bǔ)充：口服鐵劑（琥珀酸亞鐵0.1gtid，餐后服用），無(wú)效或吸收障礙者靜脈鐵劑（蔗糖鐵100mg靜脈注射，每周1-3次，總劑量=（目標(biāo)Hb-實(shí)際Hb）×0.33×體重kg×500）。白細(xì)胞減少的治療1.中性粒細(xì)胞減少：-輕度減少（ANC>1.5×10?/L）：無(wú)需特殊處理，密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)。-重度減少（ANC<0.5×10?/L）伴發(fā)熱：經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療（覆蓋G?菌），同時(shí)使用G-CSF（5μg/kg/d，皮下注射），直至ANC>1.0×10?/L。-免疫性中性粒細(xì)胞減少：激素（潑尼松0.5mg/kg/d）或免疫抑制劑（環(huán)孢素、MMF）。2.淋巴細(xì)胞減少：通常無(wú)需特殊治療，原發(fā)病控制后多可恢復(fù)。CD4?T淋巴細(xì)胞顯著降低（<200/μL）時(shí)，需預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎（復(fù)方磺胺甲噁唑片0.96gqd，每周3次）。血小板減少的治療1.免疫性血小板減少（ITP）：-一線治療：糖皮質(zhì)激素（潑尼松1-2mg/kg/d），血小板>30×10?/L且無(wú)出血傾向者可觀察；血小板<30×10?/L或有出血者，首選大劑量地塞米松（40mg/d×4d）。-二線治療：①TPO受體激動(dòng)劑（艾曲波帕25mgqd，羅米司亭1-3μg/kgqw，適用于血小板<30×10?/L且激素?zé)o效者）；②利妥昔單抗（375mg/m2每周×4周）；③脾切除（適用于其他治療無(wú)效者，術(shù)后有效率約60%-80%）。血小板減少的治療2.血栓性微血管病（TMA）：-緊急血漿置換：TTP的一線治療，每次40-60mL/kg，每日1次，直至PLT>100×10?/L、LDH正常，通常需14-21次。-糖皮質(zhì)激素：甲潑尼龍500-1000mg/d沖擊，后序貫潑尼松1mg/kg/d。-免疫抑制劑：聯(lián)合CTX或MMF控制原發(fā)病；抗磷脂抗體陽(yáng)性者需抗凝治療（低分子肝素或華法林）。特殊情況的處理1.合并感染：SLE患者因免疫抑制易合并感染（細(xì)菌、真菌、病毒），感染也可誘發(fā)或加重血液系統(tǒng)異常。需根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、PCT、G試驗(yàn)）及病原學(xué)檢查（痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)）早期診斷，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療（根據(jù)感染部位、病原體選擇抗生素），同時(shí)調(diào)整免疫抑制劑劑量。2.妊娠合并血液系統(tǒng)受累：妊娠可加重SLE活動(dòng)及血液系統(tǒng)異常，反之亦然。治療原則：-激素：首選潑尼松（胎盤屏障少），避免使用地塞米松（易透過胎盤）。-免疫抑制劑：禁用CTX、甲氨蝶呤（致畸），可用羥氯喹、硫唑嘌呤（相對(duì)安全）。-血小板減少：PLT<50×10?/L時(shí)，輸注血小板；PLT<30×10?/L或有出血時(shí)，使用糖皮質(zhì)激素或IVIG（0.4g/kg/d×3-5d）。特殊情況的處理3.難治性病例：對(duì)傳統(tǒng)治療無(wú)效的難治性SLE（如反復(fù)發(fā)作