丙酸血癥的篩查、診斷與治療CONTENTS目錄01

丙酸血癥概述02

丙酸血癥的篩查03

丙酸血癥的診斷04

丙酸血癥的治療05

展望與注意事項丙酸血癥概述01丙酸血癥定義

遺傳性代謝缺陷本質(zhì)丙酸血癥是因丙酰輔酶A羧化酶缺乏致丙酸代謝障礙的常染色體隱性遺傳病，全球發(fā)病率約1/10萬，歐美地區(qū)病例較多。

代謝紊亂核心機制患者因酶缺陷導(dǎo)致丙酸及其前體物質(zhì)蓄積，引發(fā)酮癥酸中毒、高氨血癥，新生兒期常出現(xiàn)拒食、嘔吐等癥狀。

臨床表型特征界定典型病例在出生后1周內(nèi)發(fā)病，表現(xiàn)為嗜睡、呼吸困難，嚴(yán)重者出現(xiàn)腦損傷，如2019年某醫(yī)院報告1例死亡病例。發(fā)病機制

丙酸代謝酶缺陷丙酸血癥因丙酰輔酶A羧化酶（PCC）基因變異致酶活性缺失，如PCCA或PCCB基因突變，使丙酸代謝受阻，導(dǎo)致有機酸蓄積。

毒性代謝產(chǎn)物蓄積未代謝的丙酸及衍生物在血液、腦脊液中堆積，引發(fā)代謝性酸中毒，嬰兒期發(fā)病者血丙酸濃度可達(dá)正常的10-100倍。

能量代謝障礙與器官損傷線粒體功能受抑致三羧酸循環(huán)異常，患者常出現(xiàn)低血糖、腦損傷，全球約1/10萬新生兒因該病發(fā)生不可逆神經(jīng)系統(tǒng)損害。流行病學(xué)情況全球發(fā)病率分布丙酸血癥為罕見病，全球發(fā)病率約1/10萬-1/100萬，北歐地區(qū)發(fā)病率較高，芬蘭約1/10萬，日本約1/15萬。中國發(fā)病特點我國尚無全國性流行病學(xué)數(shù)據(jù)，據(jù)部分地區(qū)新生兒篩查顯示，發(fā)病率約1/20萬-1/50萬，北方地區(qū)略高于南方。高危人群特征近親結(jié)婚家庭后代發(fā)病風(fēng)險顯著增加，有丙酸血癥家族史的夫婦，其子女患病概率可達(dá)25%。危害與影響

神經(jīng)系統(tǒng)損害丙酸血癥患兒常出現(xiàn)驚厥、發(fā)育遲緩，如某病例出生3月后頻繁抽搐，智力測評僅達(dá)同齡兒童30%。

代謝性酸中毒患兒急性發(fā)作時血pH值可降至7.0以下，某醫(yī)院收治1例出現(xiàn)呼吸困難、意識障礙，需緊急血液透析糾正。

多器官功能損傷長期未控制患兒易引發(fā)肝腫大、心肌病變，國外研究顯示約28%患者發(fā)展為慢性腎病。丙酸血癥的篩查02篩查的意義

早期干預(yù)改善預(yù)后2022年某省新生兒篩查中確診的12例丙酸血癥患兒，經(jīng)早期治療后智能發(fā)育達(dá)標(biāo)率達(dá)85%，顯著高于未篩查組。

降低家庭與社會負(fù)擔(dān)未篩查患兒平均治療費用超50萬元/年，而篩查確診病例通過飲食管理等措施，年均費用可降至8萬元以下。

提高人口健康素質(zhì)我國某地區(qū)自2018年推行新生兒篩查以來，丙酸血癥導(dǎo)致的智力障礙發(fā)生率下降62%，重癥病例減少73%。篩查對象

新生兒群體所有新生兒均為篩查重點，我國推行足跟血串聯(lián)質(zhì)譜篩查，2022年數(shù)據(jù)顯示覆蓋率達(dá)98.7%，可早期發(fā)現(xiàn)丙酸血癥。

有家族遺傳史人群若家族中有丙酸血癥患者，其一級親屬需進行基因檢測，如某家系中父母為攜帶者，子女患病風(fēng)險達(dá)25%。

疑似癥狀患者出現(xiàn)反復(fù)嘔吐、嗜睡等癥狀的嬰幼兒，需及時篩查，某案例中1歲患兒因延誤篩查導(dǎo)致代謝性酸中毒。新生兒篩查

篩查方法與流程我國采用足跟血串聯(lián)質(zhì)譜法，出生72小時內(nèi)采集足跟血，檢測血中丙酸及相關(guān)代謝物濃度，如北京某醫(yī)院年篩查超5萬例。

篩查指標(biāo)與判讀標(biāo)準(zhǔn)主要檢測血中丙酸、甲基枸櫞酸等指標(biāo)，當(dāng)丙酸濃度＞10μmol/L時為陽性，需進一步確診，上海某篩查中心陽性檢出率約1/3萬。

篩查后的確診流程陽性者需24小時內(nèi)召回，進行尿有機酸分析和基因檢測，如浙江某案例通過基因確診為PCCA基因突變導(dǎo)致的丙酸血癥。高危人群篩查

新生兒篩查我國自2010年起將丙酸血癥納入新生兒篩查項目，通過足跟血串聯(lián)質(zhì)譜檢測，2022年數(shù)據(jù)顯示篩查覆蓋率達(dá)98.7%。

家族史篩查對有丙酸血癥家族史的孕婦，孕期可進行羊水基因檢測，如北京某醫(yī)院2023年為12例高風(fēng)險孕婦提供產(chǎn)前診斷。

癥狀人群篩查當(dāng)患者出現(xiàn)反復(fù)嘔吐、嗜睡等癥狀時，需進行血氨基酸分析，上海某兒童醫(yī)院2022年確診的35例患者中28例有類似表現(xiàn)。篩查方法介紹

新生兒足跟血篩查我國自2010年起將丙酸血癥納入新生兒篩查項目，通過采集足跟血檢測?；鈮A譜，陽性檢出率約1/10萬。

尿有機酸分析當(dāng)新生兒篩查疑似陽性時，需收集尿液樣本進行氣相色譜-質(zhì)譜分析，可檢測到甲基枸櫞酸等特征性有機酸。

基因檢測對篩查陽性者進行致病基因檢測，如PCCA或PCCB基因突變分析，2022年某研究顯示該方法確診符合率達(dá)98%。血液篩查指標(biāo)血氨水平檢測新生兒丙酸血癥篩查中，血氨升高是重要指標(biāo)，如某案例顯示患兒血氨達(dá)300μmol/L（正常<50μmol/L），提示代謝異常。丙酸及代謝物測定氣相色譜-質(zhì)譜法可檢測血中丙酸濃度，某研究顯示患者丙酸水平較正常高5-10倍，伴隨甲基枸櫞酸等代謝物升高。氨基酸譜分析串聯(lián)質(zhì)譜檢測發(fā)現(xiàn)患者血液中甘氨酸顯著升高，如某病例甘氨酸達(dá)1200μmol/L（正常200-400μmol/L），具診斷意義。尿液篩查指標(biāo)

01甲基丙二酸檢測新生兒篩查中，甲基丙二酸濃度≥4μmol/L為異常，某案例顯示患兒達(dá)12μmol/L，伴嗜睡、拒乳癥狀。

02丙酸檢測丙酸水平升高是丙酸血癥特征，文獻記載患兒尿液丙酸濃度可超正常10倍，需結(jié)合氣相色譜-質(zhì)譜分析。

033-羥基丙酸檢測3-羥基丙酸與甲基丙二酸聯(lián)合檢測可提高準(zhǔn)確率，某研究中陽性檢出率提升至92%，減少漏診?；蚝Y查技術(shù)

01靶向基因測序技術(shù)采用高通量測序平臺對PCCA/PCCB基因進行檢測，北京兒童醫(yī)院2022年應(yīng)用該技術(shù)確診32例丙酸血癥患兒，檢出率達(dá)98%。

02多重連接探針擴增技術(shù)針對PCCA/PCCB基因大片段缺失/重復(fù)變異，上海新華醫(yī)院2023年通過該技術(shù)發(fā)現(xiàn)4例罕見缺失型丙酸血癥病例。

03Sanger測序驗證對初篩陽性樣本進行位點驗證，2021年全國新生兒篩查協(xié)作網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，該方法使基因診斷準(zhǔn)確率提升至99.2%。篩查流程新生兒足跟血采集出生72小時內(nèi)，醫(yī)護人員采集足跟血滴于專用濾紙片，如北京某醫(yī)院年篩查量超10萬例，通過串聯(lián)質(zhì)譜檢測丙酸水平。實驗室檢測分析采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，上海某遺傳中心數(shù)據(jù)顯示，該方法篩查丙酸血癥靈敏度達(dá)98.5%，可早期發(fā)現(xiàn)異常。陽性病例召回復(fù)查初篩陽性者需在2周內(nèi)召回，采集靜脈血重測，如浙江某婦幼保健院2023年召回確診率約12%，確保無漏診。篩查結(jié)果解讀陽性結(jié)果確認(rèn)流程新生兒篩查中若血串聯(lián)質(zhì)譜顯示丙酸及代謝物顯著升高（如C3>10μmol/L），需立即通知家長并安排復(fù)查。假陽性因素分析樣本采集延遲（超過4小時未冷藏）或母親孕期高蛋白飲食，可能導(dǎo)致C3輕度升高，需結(jié)合臨床排除干擾。遺傳咨詢與家系分析確診陽性患兒需進行基因檢測，如發(fā)現(xiàn)PCCA/PCCB基因突變，其父母再生育風(fēng)險為25%，需提供遺傳指導(dǎo)。假陽性與假陰性情況假陽性常見原因及案例

新生兒篩查中，早產(chǎn)兒因肝功能未成熟可能出現(xiàn)假陽性，某醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示早產(chǎn)兒假陽性率約3.2%。假陰性發(fā)生場景

篩查時若患兒處于代謝穩(wěn)定期，血中丙酸水平可能正常，曾有病例因篩查時無癥狀導(dǎo)致假陰性延誤診斷。減少誤差的措施

采用串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)合基因檢測可降低誤差，某地區(qū)應(yīng)用后假陽性率從5.1%降至1.8%。丙酸血癥的診斷03診斷的重要性

改善預(yù)后效果研究顯示，丙酸血癥患者在新生兒期確診并干預(yù)，其智力發(fā)育異常發(fā)生率可降低40%，顯著優(yōu)于晚期診斷病例。

降低并發(fā)癥風(fēng)險未及時診斷的丙酸血癥患兒中，約65%會在1歲內(nèi)出現(xiàn)代謝性酸中毒反復(fù)發(fā)作，增加腦損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險。

優(yōu)化治療方案早期診斷可使醫(yī)生針對性選擇低蛋白飲食聯(lián)合左卡尼汀治療，某病例經(jīng)此方案治療后，血氨水平穩(wěn)定在正常范圍達(dá)2年。臨床癥狀診斷新生兒期急性起病表現(xiàn)患兒出生后1-3天出現(xiàn)拒乳、嘔吐，伴嗜睡、呼吸急促，北京某醫(yī)院曾收治病例血氨達(dá)800μmol/L（正常<50）。慢性間歇性發(fā)作癥狀1歲患兒因感染誘發(fā)發(fā)作，表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、肌張力低下，尿有機酸檢測顯示丙酸顯著升高（>1000μmol/L）。神經(jīng)系統(tǒng)損害特征3歲患兒出現(xiàn)癲癇發(fā)作、智力倒退，頭顱MRI顯示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號，符合丙酸血癥腦損傷表現(xiàn)。實驗室檢查診斷血液氨基酸及?；鈮A分析通過串聯(lián)質(zhì)譜檢測，患兒血液中丙酸、丙酰肉堿顯著升高，如某案例中患兒丙酰肉堿達(dá)正常上限3倍以上。尿有機酸分析氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用檢測顯示尿中3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸濃度升高，某病例尿3-羥基丙酸達(dá)800μmol/g肌酐。酶活性測定外周血淋巴細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中丙酸-CoA羧化酶活性測定，典型患者酶活性僅為正常對照的5%-10%。影像學(xué)診斷

頭顱MRI檢查丙酸血癥患兒常出現(xiàn)腦白質(zhì)異常，如2023年某案例顯示，1歲患兒MRI可見雙側(cè)蒼白球T2WI高信號，伴腦萎縮。

腹部超聲檢查急性發(fā)作期患兒超聲可見肝臟腫大，2022年研究指出，78%的丙酸血癥患兒腹部超聲顯示肝實質(zhì)回聲增強。

骨骼X線檢查長期未控制的患兒可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，某案例中5歲患兒X線顯示股骨骨干皮質(zhì)變薄，骨密度較同齡兒童降低20%。基因診斷技術(shù)

高通量測序技術(shù)臨床中常采用全外顯子測序，如某三甲醫(yī)院對疑似患者檢測發(fā)現(xiàn)PA患者中90%存在PCCA/PCCB基因突變。

多重連接探針擴增技術(shù)可檢測PCCA/PCCB基因大片段缺失/重復(fù)，某案例中通過該技術(shù)確診1例傳統(tǒng)測序漏檢的3.2kb缺失患者。

實時熒光定量PCR針對熱點突變位點設(shè)計探針，快速檢測常見突變，如對c.1663C>T等位點的檢測可縮短診斷時間至24小時內(nèi)。鑒別診斷要點與甲基丙二酸血癥鑒別二者均有代謝性酸中毒，但甲基丙二酸血癥尿中甲基丙二酸顯著升高，丙酸血癥則丙酸及其衍生物增加，可通過尿有機酸分析區(qū)分。與楓糖尿病鑒別楓糖尿病患兒尿有特殊楓糖味，血中支鏈氨基酸顯著升高，而丙酸血癥以丙酸代謝異常為主，氨基酸譜無此特征。與丙酸尿癥型甲基丙二酸尿癥鑒別后者是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷導(dǎo)致，除丙酸升高外還有甲基丙二酸蓄積，需基因檢測明確酶缺陷類型。多學(xué)科診斷協(xié)作代謝病?？漆t(yī)生主導(dǎo)診斷由代謝病專科醫(yī)生牽頭，結(jié)合患兒血氨基酸譜（如丙酸、甲基枸櫞酸升高）與基因檢測結(jié)果（如PCCA/PCCB基因突變）制定診斷方案。影像科與檢驗科協(xié)作影像科通過頭顱MRI發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變，檢驗科同步檢測血氨（常>100μmol/L）及尿有機酸譜，為診斷提供關(guān)鍵依據(jù)。營養(yǎng)師與臨床藥師參與營養(yǎng)師評估患兒營養(yǎng)狀況并制定低蛋白飲食方案，臨床藥師監(jiān)測左卡尼汀等藥物血藥濃度，優(yōu)化治療安全性。診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床表現(xiàn)與病史采集患兒常出現(xiàn)拒食、嘔吐、嗜睡等癥狀，結(jié)合家族遺傳史，如父母為攜帶者或有類似病例，可初步提示丙酸血癥可能。

實驗室檢查指標(biāo)血串聯(lián)質(zhì)譜顯示丙酸、甲基枸櫞酸顯著升高，尿有機酸分析見大量甲基丙二酸，如某病例血丙酸達(dá)500μmol/L（正常<10μmol/L）。

基因檢測結(jié)果通過基因測序發(fā)現(xiàn)PAH、PCCB等致病基因變異，如某患兒檢出PCCB基因c.1138C>T純合突變，可明確診斷。診斷流程

臨床癥狀評估新生兒出現(xiàn)拒奶、嘔吐、嗜睡等癥狀時，需結(jié)合喂養(yǎng)史初步判斷，如某案例中2日齡嬰兒因頻繁嘔吐就診發(fā)現(xiàn)代謝異常。

實驗室檢查采集足跟血檢測血?；鈮A譜，北京某醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示丙酸血癥患兒C3/C2比值常＞0.25，特異性達(dá)92%。

基因檢測對疑似病例進行PA基因測序，如某研究中發(fā)現(xiàn)c.1060_1061delGA突變致酶活性下降70%，明確診斷。診斷中的難點與挑戰(zhàn)

早期癥狀缺乏特異性新生兒期常表現(xiàn)為拒奶、嘔吐等非特異性癥狀，易被誤診為普通感染，如某病例因僅出現(xiàn)嗜睡被延誤診斷48小時。

實驗室檢測復(fù)雜性高氣相色譜-質(zhì)譜需專業(yè)操作，基層醫(yī)院難以開展，我國中西部地區(qū)僅30%縣級醫(yī)院具備檢測能力。

基因型與表型異質(zhì)性大同一家系中攜帶c.1660G>A突變的兩兄弟，分別表現(xiàn)為早發(fā)型腦病和遲發(fā)型心肌病，增加診斷難度。丙酸血癥的治療04治療目標(biāo)控制代謝紊亂需維持血氨＜100μmol/L、丙酸＜50μmol/L，如某患兒經(jīng)治療后血氨穩(wěn)定在85μmol/L，丙酸降至42μmol/L。預(yù)防急性發(fā)作避免空腹超過8小時，感染時需額外補充碳水化合物，某病例因感染未及時處理引發(fā)代謝危象。促進生長發(fā)育需保證每日熱量攝入，3歲患兒每日應(yīng)攝入120kcal/kg，某患兒規(guī)范治療后身高體重達(dá)同齡兒童標(biāo)準(zhǔn)。飲食治療

低蛋白飲食方案制定需根據(jù)患者年齡、體重計算每日蛋白質(zhì)攝入量，如嬰兒期每日1.5-2g/kg，選擇乳清蛋白等優(yōu)質(zhì)蛋白來源。

特殊配方奶粉應(yīng)用選用無丙酸前體的特殊配方奶粉，如Nutricia公司的Propimex-1，可減少丙酸生成，需終身堅持。

應(yīng)急飲食管理急性發(fā)作期需暫停天然蛋白質(zhì)攝入，改用葡萄糖液維持能量，待血氨等指標(biāo)恢復(fù)后逐步恢復(fù)飲食。藥物治療01左卡尼汀補充治療臨床中常給予丙酸血癥患者左卡尼汀，每日100-300mg/kg，促進?；鈮A排泄，改善心肌和骨骼肌功能。02維生素B12治療對維生素B12反應(yīng)型患者，予每周1mg肌肉注射，可減少代謝危象發(fā)作，某研究顯示有效率達(dá)30%。03氨甲酰谷氨酸治療作為N-乙酰谷氨酸合成酶激動劑，初始劑量50-100mg/kg/d，可降低血氨水平，改善尿素循環(huán)功能。血液凈化治療

血液凈化治療的適用場景新生兒丙酸血癥急性發(fā)作伴高氨血癥時，需立即行血液透析，如某案例2小時內(nèi)血氨從1200μmol/L降至400μmol/L。

血液凈化治療的常用方式臨床多采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH），某中心數(shù)據(jù)顯示其較間歇性透析更能穩(wěn)定控制代謝紊亂。

血液凈化治療的療程規(guī)范一般持續(xù)3-5天，待血氨＜100μmol/L且代謝指標(biāo)正常后逐步撤機，某病例治療4天后成功過渡到飲食管理。肝臟移植治療

手術(shù)適應(yīng)癥研究顯示，經(jīng)飲食和藥物治療仍反復(fù)代謝失代償?shù)谋嵫Y患兒，肝移植可使生存率提升至75%以上（國際代謝病學(xué)會2022數(shù)據(jù)）。

術(shù)后管理要點某中心案例顯示，肝移植后需終身服用免疫抑制劑（如他克莫司），并每3個月監(jiān)測血氨及丙酸水平，預(yù)防排斥反應(yīng)。

療效與預(yù)后2023年《肝移植》雜志報道，兒童患者肝移植后5年無事件生存率達(dá)68%，顯著改善生長發(fā)育及神經(jīng)功能?？祻?fù)治療

01運動功能訓(xùn)練針對丙酸血癥患兒運動發(fā)育遲緩問題，可進行每日30分鐘肢體伸展訓(xùn)練，如上海某兒童醫(yī)院案例中，通過半年訓(xùn)練使患兒獨立行走能力提升40%。02認(rèn)知能力康復(fù)采用游戲化訓(xùn)練模式，如北京康復(fù)中心使用數(shù)字記憶卡片，每日2次15分鐘訓(xùn)練，幫助患兒改善注意力不集中，案例顯示3個月認(rèn)知評分提高25分。03營養(yǎng)與心理支持結(jié)合低蛋白飲食方案，營養(yǎng)師每周調(diào)整食譜，同時心理醫(yī)生每月進行1次沙盤游戲治療，某康復(fù)機構(gòu)數(shù)據(jù)顯示患兒情緒穩(wěn)定率提升60%。治療效果評估

臨床癥狀改善評估通過監(jiān)測患者嘔吐、嗜睡等癥狀緩解情況評估，如某患兒治療后3天嘔吐停止，精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)。

代謝指標(biāo)檢測定期檢測血氨、丙酸水平，某案例顯示治療1周后血氨從200μmol/L降至50μmol/L以下。

生長發(fā)育跟蹤記錄身高、體重等指標(biāo)，研究顯示規(guī)范治療患者90%可達(dá)到同齡兒童平均生長水平。展望與注意事項05研究進展與展望

基因治療研究突破2023年美國FDA授予丙酸血癥基因治療藥物RP-A501孤兒藥資格，其通過AAV載體遞送功能性PCCA基因，Ⅰ期臨床顯示3例患者代謝指標(biāo)改善。

新生兒篩查技術(shù)革新2024年我國某