1、.,他汀類藥物的不良反應及藥學監(jiān)護,.,他汀類藥物的不良反應,肝毒性肌毒性腎臟損害致新發(fā)糖尿病的發(fā)生其他不良反應,主要介紹,.,劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高3倍,減量或換藥,.,已有肝臟疾病患者應限制他汀使用嗎?,禁忌癥:失代償性肝硬化,急性肝功能衰竭謹慎使用:代償性肝硬化,慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者,代償期肝硬化患者可以安全的接收他汀治療(美國國家脂質(zhì)協(xié)會他汀安全性工作組報告2006),.,他汀類藥物的不良反應(二)-肌毒性,他汀類藥物最嚴重的不良反應是肌病表現(xiàn)：為肌痛或肌無力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，并可測得增高的血清他

2、汀類藥物濃度；發(fā)生率:肌肉癥狀2-5%,橫紋肌溶解1/百萬(FDA)且與劑量相關;臨床常用的他汀發(fā)生嚴重肌病的比例相當服用他汀類藥物所致肌病相關ADR的癥狀出現(xiàn)時間由服藥后數(shù)小時至持續(xù)用藥9年以上不等，中位時間為19d危害：肌病未能及時被發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，則可能導致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭；,.,肌肉癥狀的定義,1.PasternakRetal.Circulation2002;106:1024282.UcarMetal.DrugSaf2000;22:44157,輕、中度的肌肉癥狀（肌痛）相對常見，有7%的服用他汀的門診患者報告有肌痛2,.,肌毒性發(fā)生機制,他汀肌毒性的確切機制還不清楚，可能

3、機制包括：(1)引起肌細胞線粒體內(nèi)的輔酶Qm缺乏，細胞代謝紊亂；(2)抑制甲烴戊酸通路的中間產(chǎn)物異戊烯類的生物合成，影響細胞內(nèi)信號傳導通路中多種蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾或激活；(3)抑制異戊烯焦磷酸合成，影響硒代半胱氨酸-tRNA的異戊烯化，使硒蛋白合成減少,.,.,肌毒性的易患因素,(1)高齡（尤其大于80歲）患者，女性多(2)體型瘦小、虛弱者。(3)多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏阅I功能不全尤以糖尿病性腎功能不全多見）(4)多種藥物合用。(5)特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術期、強體力勞動。(6)合用特殊藥物或飲食（如酗酒）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯類抗真菌藥、環(huán)孢霉素、維拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制劑等及大量西柚汁(7)

4、他汀用量：大劑量他汀較小劑量他汀導致CK嚴重升高的風險明顯增加；（8）特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史、既往降脂治療有肌痛史或肌肉癥狀家族史以及治療過程中出現(xiàn)無法解釋的肌肉痙攣等；（9）遺傳因素,.,肌毒性的臨床處理,在服用他汀類藥物期間出現(xiàn)肌肉不適或無力癥狀以及排褐色尿時，應及時監(jiān)測CK。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應立即停止他汀治療。（1）如果患者報告可能的肌肉癥狀，應檢測CK，并與治療前水平進行比。由于甲狀腺功能低下患者易發(fā)生肌病，因此，對于有肌肉癥狀的患者，還應檢測促甲狀腺素水平。（2）若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高，應排除常見的原因，如運動和體力勞動。對于有上述

5、癥狀而聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動。（3）當患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3-lOULN），應進行隨訪、每周檢測CK平，直至排除了藥物作用或癥狀惡化（應及時停藥）。如果連續(xù)檢測CK呈進行性升高，應慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時停藥，然后決定是否或何時再開始他汀類藥物治療。（4）一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應停止他汀類藥物治療。必要時住院進行靜脈內(nèi)水化治療。一旦恢復，應重新仔細考慮他汀治療的風險-獲益情況。,.,他汀相關肌病藥學監(jiān)護點(一),開始治療前詢問患者是否檢測CK基礎值?治療中（尤其是在治療后的一個月內(nèi)）詢問患者是否有如下癥狀?肌肉不適,乏力肌痛,觸痛褐色尿并告知若出

6、現(xiàn)上述癥狀,應及時告知醫(yī)師或藥師,.,他汀相關肌病藥學監(jiān)護點(二),如出現(xiàn)下述情況,須調(diào)整治療:患者報告有肌肉觸痛,壓痛或疼痛等可能肌肉癥狀,檢測CK并并與基礎值比較若不伴有CK增高或CK中度升高（3-10倍ULN)先排除常見的原因,如運動和體力勞動.同時密切關注CK變化.囑病人每周監(jiān)測CK,若CK進行性增高,應慎重考慮,予以減量或停藥.CK高于10倍ULN,停止治療,.,他汀相關肌病藥學監(jiān)護點(三),如果患者無肌痛癥狀,在他汀治療前,治療時或治療后,有中度的CK升高,這些患者?？山邮芩≈委煻鵁o損害。應格外密切的觀察癥狀，頻繁檢測CK。如果患者患者無肌痛癥狀，檢測CK高于10倍ULN，予以停

7、藥，隨訪患者至CK下降至正常，然后任選一種他汀再開始治療，如果可能，應從小劑量開始,.,.,腎臟損害,有病例報道他汀對腎臟可能有損害作用，而大規(guī)模臨床試驗中，很少觀察他汀相關腎臟損害。他汀類藥物不會導致與肌病無關的急性腎功能衰竭或腎功能不全現(xiàn)有資料表明，他汀類藥物不會導致慢性腎臟疾病。相反，他汀類藥物甚或可能延緩腎功能的減退。NLA腎臟專家組認為，尚無確鑿證據(jù)證實，他汀類藥物與蛋白尿之間存在因果關系。Cochrane薈萃分析收集了26項（n=25017）他汀與安慰劑比較的隨機對照試驗和擬隨機對照研究，結果表明，他汀對CKD患者的腎功能無不良影響，他汀在CKD人群中使用是安全的,.,高效他汀是否

8、增加急性腎功能衰竭的風險？2013年6月發(fā)表在PharmacoepidemiolDrugSaf.,方法：選擇2001年1月1日2008年12月31日期間開始服用具有高效他汀類藥物（阿托伐他汀和瑞舒伐他?。┖偷托。宸ニ　⑿练ニ?、普伐他汀、氟伐他?。┑幕颊?。感興趣的結局為嚴重腎功能衰竭，其定義為血液透析、腹膜透析、腎移植的復合終點。利用成比例風險回歸模型評價兩組的發(fā)病率，并基于基線特征調(diào)整了傾向得分。結果：26007和42249名起始服用他汀類藥物的患者中，高效組和低效組發(fā)生嚴重腎衰竭的發(fā)病率分別為0.65和0.46/100人-年。盡管這兩組都有相似的心肌梗死風險（危險比：1.06，95

9、%CI：0.921.21），但是起始服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的患者發(fā)展為嚴重腎衰竭的風險增加了13%（風險比：1.13，95%CI：1.02126）。與此兩類他汀藥物相關的風險的增加在不同風險組（如糖尿病、慢性腎疾病和缺血性心臟?。┲卸季哂幸恢滦?。結論：具有高效降脂作用的他汀類藥物可能增加發(fā)展為急性腎功能衰竭的風險。另一種解釋為，對腎臟的風險沒有像對心臟的風險一樣獲得改善。,.,.,腎臟損害藥學監(jiān)護,(1)他汀治療前評價腎功能，但在治療期間，不必因觀察不良反應而常規(guī)進行血清肌酐和蛋白尿的測定(2)他汀治療時，如血清肌酐升高，而無橫紋肌溶解征象，一般不需中斷他汀治療。(3)他汀治療時意外出現(xiàn)蛋

10、白尿，不需中斷他汀治療，也不必調(diào)整他汀劑量。應努力尋找原因，視情況調(diào)整他汀劑量(4)慢性腎臟疾病不是使用他汀的禁忌證。然而，應根據(jù)腎功能不全的嚴重程度調(diào)整某些他汀劑量,.,新發(fā)糖尿病的發(fā)生,2012年美國食品與藥物管理局（FDA）官方網(wǎng)站上發(fā)布了他汀可能引起血糖異常和新發(fā)糖尿病的說明2012年歐洲藥品管理局藥物警戒工作組亦決定，所有產(chǎn)品信息中的不良反應部分增加新發(fā)糖尿病為常見不良反應。2013年中國食品與藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）關于修訂他汀類藥品說明書的通知中，也要求所有他汀類說明書加入可能引起血糖升高的相關信息。,.,新發(fā)糖尿病的藥學監(jiān)護,對未確診糖尿病患者的建議：(1)評估糖尿病危險因

11、素以及心血管病危險程度，而對于糖尿病高危者，在他汀開始前篩查空腹血糖或HbAIC。(2)在使用他汀前和治療期間，強調(diào)飲食和體力活動對維持體質(zhì)量的重要性，旨在減少患糖尿病和心血管病風險。每一次隨訪觀察應在標準條件（空腹、無外套、無鞋）評估體質(zhì)量。定期測量腰圍。(3)依照現(xiàn)行指南，使用他汀降低心血管病風險，除非患者存在禁忌證。(4)如果患者在他汀類藥物治療過程中確診糖尿病，強調(diào)減肥和降糖藥，有指征地控制血糖和HbAlc。適當給予飲食及行為輔導。,.,他汀類藥物其它的不良反應,消化系統(tǒng)：腹痛、脹氣、罕見黃疸、急性胰腺炎、血清氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶精神系統(tǒng)：頭痛、失眠、感覺異常、外周神經(jīng)

12、病皮膚：皮疹、罕見血管神經(jīng)性水腫泌尿生殖系統(tǒng)：可見性欲下降、陽痿心血管系統(tǒng)：可見直立性低血壓、心悸代謝/內(nèi)分泌：高血糖癥、低血糖癥LHL-c太低，容易引起腦卒中，病人出血,.,他汀類副作用:除了停藥還能作些什么？,減量與間斷應用(reducedoseandnondailydosingregimes)他汀類藥物之間的轉(zhuǎn)換應用(statinswitching)非他汀降脂藥物的替換應用(nonstatinalternatives)他汀與降脂藥物聯(lián)合應用(combinationofow-dosestatinandothers),Adverseeffectsofstatins:Strategiesbey

13、onddiscontinuation,.,減量應用：TNT研究不良事件發(fā)生率與劑量關系,LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435.,不良反應類型,Safetyissueofhigh-dosestatinadministrationinTNTstudy,.,MEGA研究小劑量普伐他汀在日本成年人膽固醇升高一級預防治療有效,研究背景：8214例中度高脂血癥的患者，接受限制總膽固醇和飽和脂肪酸的飲食，每周吃3次魚，一組服用10-20mg普伐他汀，一組不服用普伐他汀治療隨訪時間：5.3年結果：服用10mg20mg普伐他汀可以使冠心病的危險約降低30,Nakamu

14、raH,etal.Lancet2006;368:1155-1163.,Megastudy:low-dosepravastatindecreasesCVEinJapanese,.,TherateofoccurrenceofmuscularsymptomswithhighdosagestatintherapyvarieddependingonthestatinLescolXLtreatmentwasassociatedwithasignificantlylowerriskofmuscularsymptomscomparedwithpravastatin,atorvastatinandsimvast

15、atin,轉(zhuǎn)換應用：PRIMO研究:他汀類藥物劑量和肌肉癥狀風險,BruckertBetal.CardiovascDrugsTher2006;19:403-414.,(N=7924),Statindosingandstatin-relatingmyopathyinPRIMOstudy,.,非他汀降脂藥物替換應用的臨床選擇,煙酸多廿烷醇Redyeastrice（血脂康）3-脂肪酸依折麥布,Clinicalselectionofnonstatinlipid-loweringdrugs,.,小劑量他汀與降脂藥物聯(lián)合應用,小劑量他汀類治療,*=增加肌病危險性,GrundyS,AmJCardiol200

16、2;90:1135-38,Modelsoflipid-loweringcombinationtherapy,.,補充問題：LDL-C降低幅度相同臨床獲益相同,？,.,瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他汀80mg相同臨床獲益,？,？,？,？,？,？,LDL-C降低幅度相同臨床獲益相同,？,.,臨床研究給我們的啟示：,臨床實踐中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管獲益仍有顯著差異。不能根據(jù)LDL-C降幅，簡單推斷他汀的療效等式瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他汀80mg相同臨床獲益

17、除LDL-C外，可能尚有其它機制影響他汀的臨床獲益,/,/,/,/,/,/,.,他汀類藥物是目前應用最廣泛,有效而且安全的調(diào)脂藥物,在調(diào)脂治療同時,可以減少顯著患者的心腦血管事件。作為一名藥師一方面要積極宣教，避免患者過度擔心不良反應，提高患者依從性另一方面定期的臨床隨診,實驗室檢查以及藥學監(jiān)護有助于保證合理安全用藥,提高治療的安全性,.,參考文獻：1.他汀類藥物安全性評價專家共識2014他汀類藥物安全性評價工作組心血管疾病防治指南和共識2014，人民衛(wèi)生出版社2.黃惠明20082013年他汀類藥物致橫紋肌溶解癥文獻分析中國藥物應用與監(jiān)測中國藥物應用與監(jiān)測2014,4,11,(2):107-1103.朱虎成他汀類藥物導致的肌病及其致病機制研究