1、腫瘤免疫治療新進(jìn)展,從2011年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?wù)f起,2011 年10 月3 日美國(guó)洛克菲勒大學(xué)教授Ralph M. Steinman 因“發(fā)現(xiàn)樹(shù)突狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中的作用”獎(jiǎng)得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。,免疫治療成為繼手術(shù)、放療和化療后又一種重要的抗腫瘤治療手段。 美國(guó)科學(xué)雜志將“腫瘤免疫療法”作為2013年六大科學(xué)領(lǐng)域最值得關(guān)注的領(lǐng)域之一,目前樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗治療已經(jīng)廣泛進(jìn)入臨床應(yīng)用，治療乳腺癌、肺癌、消化道腫瘤、前列腺癌、腎癌和惡性黑色素瘤等的臨床研究超過(guò)200項(xiàng)。,The U. S. National Institutes of Health. DC VaccineEB/OL.2012-

2、09-18. http;/clinicaltrials,腫瘤免疫治療領(lǐng)域發(fā)展的不同階段及重要里程碑,近幾年腫瘤免疫治療的大幅進(jìn)展主要得益于 對(duì)腫瘤生物學(xué)及免疫學(xué)原則的理解,腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的原因： 腫瘤細(xì)胞通過(guò)抗原修飾降低免疫原性 MHC- 分子和抗原加工處理關(guān)鍵分子表達(dá)下調(diào)或異常，造成T細(xì)胞對(duì)腫瘤識(shí)別能力降低 腫瘤細(xì)胞B7家族共刺激分子表達(dá)降低，使T細(xì)胞識(shí)別耐受 腫瘤細(xì)胞高表達(dá)抑制性因子 腫瘤細(xì)胞高表達(dá)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞失能死亡的配體分子（如：PD-1）；上調(diào)抑制性受體（如：CTLA-4） 腫瘤浸潤(rùn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和髓系抑制性細(xì)胞（MDSC），利用過(guò)表達(dá)免疫抑制因子和分子，削弱T細(xì)胞的功能

3、或致其凋亡,Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36,各種腫瘤免疫治療均圍繞著如何解決腫瘤對(duì)免疫的抑制及逃脫T細(xì)胞免疫監(jiān)視而展開(kāi),消除腫瘤細(xì)胞逃逸是腫瘤免疫治療的框架策略,Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36,細(xì)胞因子的免疫治療進(jìn)展 （非特異性免疫治療）,PEG-IFN-2b用于期黑色素瘤術(shù)后輔助治療 期臨床 EORTC 18991,接受全淋巴結(jié)切除術(shù)后的 期黑色素瘤患者

4、（n=1256）,觀察組(n=629),1:1 隨機(jī),療程5年（若治療期間患者可保持ECOG PS評(píng)分0-1 ）,主要研究終點(diǎn)：RFS（無(wú)復(fù)發(fā)生存期） 次要研究終點(diǎn)：DMFS（無(wú)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移生存期）、OS（總生存期）、 HRQOL（健康相關(guān)生活質(zhì)量）,Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.,開(kāi)放性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究,長(zhǎng)期隨訪結(jié)果（中位隨訪時(shí)間7.6年）RFS,Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.,長(zhǎng)期隨訪結(jié)果（中位隨訪時(shí)間7.6年）亞組分析 黑色素瘤-N1期

5、患者,Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.,PEG-IFN-2b輔助治療帶來(lái)的獲益在黑色素瘤-N1期患者中更明顯，中位RFS： 6.4 vs. 3.7,長(zhǎng)期隨訪結(jié)果（中位隨訪時(shí)間7.6年）亞組分析 -N1期潰瘍性黑色素瘤患者,Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.,亞組分析顯示： -N1期潰瘍性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-2b輔助治療，RFS、DMFS、OS延長(zhǎng)，具有最大獲益。,長(zhǎng)期隨訪結(jié)果（中位隨訪時(shí)間7.6年）亞組分析 -N1期潰瘍性黑色素瘤患者,E

6、ggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.,亞組分析顯示： -N1期潰瘍性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-2b輔助治療，RFS、DMFS、OS延長(zhǎng)，具有最大獲益。,基于EORTC 18991隨訪3.8年的數(shù)據(jù)結(jié)果，F(xiàn)DA已于2011年3月29日批準(zhǔn)PEG-IFN-2b用于期黑色素瘤手切除后的輔助治療。,Herndon TM et al. Oncologist. 2012;17(10):1323-8.,腫瘤抗體治療的進(jìn)展,近20 多年來(lái)單克隆抗體已在腫瘤治療領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用,早期獲得批準(zhǔn)用于臨床的抗腫瘤單克隆抗體,T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的抗體

7、治療 解除T細(xì)胞抑制的免疫抑制治療得到人們的重視,Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-9.,以CTLA-4和PD-1（及PD-L1，細(xì)胞程序性死亡配體1）等為靶點(diǎn)，阻斷抑制性信號(hào)通路，以解除T細(xì)胞抑制的免疫抑制治療得到人們的重視。,CTLA-4：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 PD-1：程序性細(xì)胞死亡蛋白1；PD-L1：細(xì)胞程序性死亡配體1,CTLA-4是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與CD28 共同享有B7 分子配體。CTLA-4 與B7分子結(jié)合后誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性，參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)。,PD-1和配體分子B7-H1結(jié)合可以在體外導(dǎo)致T細(xì)胞死亡、

8、抑制增殖和分泌某些細(xì)胞因子，B7-H1在T細(xì)胞活化的過(guò)程中作為負(fù)性共刺激分子存在，誘導(dǎo)CTL凋亡是其介導(dǎo)腫瘤逃逸的主要機(jī)制。,增加T細(xì)胞應(yīng)答的已知多種靶點(diǎn),Ipilimumab （CTLA-4抗體）治療不可手術(shù)切除的III 期或IV 期黑色素瘤復(fù)治患者的期臨床試驗(yàn),隨機(jī)、雙盲、期臨床試驗(yàn)，納入的受試者來(lái)北美、南美、歐洲及非洲的13個(gè)國(guó)家125個(gè)中心。,Ipilimumab ：靜脈滴注3mg /kg; gp100 ：皮下注射，2mg /kg,主要研究終點(diǎn)：OS 次要研究終點(diǎn)：ORR、應(yīng)答持續(xù)時(shí)間、PFS、安全性,Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):7

9、11-23.,Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III 期或IV 期黑色素瘤復(fù)治患者 顯著延長(zhǎng)總生存期達(dá)10個(gè)月,Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23.,Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III 期或IV 期黑色素瘤復(fù)治患者 Ipilimumab單藥組的客觀緩解率達(dá)10.9%,療效評(píng)估：,Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23.,Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III 期或IV 期黑色素瘤復(fù)治患者 安全性分析,Weber JS et al. Cancer. 2013;

10、119(9):1675-82.,藥物治療引起的最常見(jiàn)不良事件是irAE(免疫相關(guān)不良事件)。,研究中的irAE最常見(jiàn)的是皮膚和胃腸道癥狀。 2-5度的irAE一般發(fā)生于誘導(dǎo)期（最初12周）。大部分的3/4度irAE可以通過(guò)密切監(jiān)測(cè)和使用皮質(zhì)類固醇得到緩解。誘導(dǎo)期的irAE的中位緩解時(shí)間約為6周（2-4度irAE ）和8周（3/4度irAE ），大部分2-4度irAE可在12周內(nèi)得到緩解。,Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的III 期或IV 期黑色素瘤復(fù)治患者的期臨床試驗(yàn)研究總結(jié),抗CTLA -4 單克隆抗體Ipilimumab 在晚期黑色素瘤的治療中取得了歷史性的突破，這是首個(gè)臨床研究實(shí)質(zhì)

11、性地改善了晚期黑色素瘤患者的總生存期。 基于此項(xiàng)研究， Ipilimumab于2011被FDA 批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，同年被EMA批準(zhǔn)用于治療復(fù)治的晚期黑色素瘤患者。 irAE大部分可以通過(guò)密切監(jiān)測(cè)和使用皮質(zhì)類固醇得到控制。,Wolchok J. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 8:viii15-21,Ipilimumab聯(lián)合DTIC（達(dá)卡巴嗪）治療III 期或IV 期黑色素瘤初治患者的期臨床試驗(yàn),Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.,主要研究終點(diǎn)：OS 次要研究終點(diǎn)：PFS、ORR、DCR、治療緩解

12、時(shí)間（Time to response）、緩解持續(xù)時(shí)間（Duration of response）、安全性。,Ipilimumab：10 mg /kg； 達(dá)卡巴嗪 ：850mg/m2,國(guó)際性、隨機(jī)、雙盲對(duì)照期臨床試驗(yàn),Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 顯著改善生存,Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.,Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 有效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng),Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-2

13、6.,中位緩解持續(xù)時(shí)間(Duration of response),（月）,Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III 期或IV 期黑色素瘤初治患者 安全性結(jié)果,Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.,Ipilimumab聯(lián)合DTIC治療III 期或IV 期黑色素瘤初治患者的期臨床試驗(yàn)研究總結(jié),Ipilimumab和DTIC 聯(lián)合方案可以顯著提高未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的總生存期。 首個(gè)研究顯示化療聯(lián)合免疫治療在晚期黑色素瘤患者的有效性。 免疫治療的藥物起效時(shí)間晚于傳統(tǒng)化療，并且可以持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。 Ipilimumab治療出現(xiàn)

14、的irAE主要為皮膚和胃腸道毒性反應(yīng)，雖然發(fā)生的比例較高，但大部分經(jīng)治療后是可逆的。 irAE 與既往報(bào)告的Ipilimumab 期臨床試驗(yàn)一致，但肝功能指標(biāo)升高的發(fā)生率更高。,Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療晚期肺癌患者的期臨床試驗(yàn) （ IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌和廣泛期小細(xì)胞癌）,聯(lián)合化療方案: 175 mg/m2 紫杉醇 + 卡鉑（AUC = 6） q 3 weeks Ipilimumab：誘導(dǎo) 期，10 mg/kg q 3 weeks ；維持期，10 mg/kg q 12 weeks，直至腫瘤進(jìn)展、死亡或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性 。 Ipilimumab同步治療：在化療誘導(dǎo)腫瘤

15、抗原釋放的早期同時(shí)給予Ipilimumab Ipilimumab分段治療：在化療誘導(dǎo)腫瘤抗原釋放后給予Ipilimumab,隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心期臨床試驗(yàn)。2個(gè)隊(duì)列：130例ED-SCLC初治患者，204例IIIB/IV期NSCLC初治患者,主要研究終點(diǎn)：irPFS (免疫相關(guān)的無(wú)進(jìn)展生存期),IPI：Ipilimumab C：化療方案紫杉醇/卡鉑 P：Placebo,Lynch TJ et al. J Clin Oncol. 2012;30(17):2046-54. Reck M et al. Ann Oncol. 2013;24(1):75-83.,Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一

16、線治療IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌 分段Ipilimumab治療較單純化療顯著改善ir PFS和PFS,Lynch TJ et al. J Clin Oncol. 2012;30(17):2046-54.,Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療廣泛期小細(xì)胞癌（ED-SCLC） Ipilimumab分段方案較單純化療顯著提高irPFS,Reck M et al. Ann Oncol. 2013;24(1):75-83.,Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療晚期肺癌患者的期臨床試驗(yàn) 研究總結(jié),Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑分段治療晚期NSCLC和廣泛期小細(xì)胞癌初治患者，能夠顯著

17、提高irPFS。 聯(lián)用Ipilimumab與并未加重紫杉醇/卡鉑化療的毒性。化療誘導(dǎo)的腫瘤抗原的釋放能增強(qiáng)易普利姆瑪?shù)目鼓[瘤效應(yīng)。 研究中出現(xiàn)的irAE與先前報(bào)告的Ipilimumab研究相符。 本項(xiàng)期臨床試驗(yàn)結(jié)果支持Ipilimumab在肺癌患者中的進(jìn)一步研究。一項(xiàng)Ipilimumab聯(lián)合依托泊苷/順鉑治療新診斷的ED-SCLC患者的期臨床研究正在進(jìn)行。,Tremelimumab （CLTA-4抗體）聯(lián)合IFN-2b 治療期黑色素瘤患者的療效及安全性研究（Phase ）,37例期黑色素瘤患者 治療方案： 每3個(gè)周期（1個(gè)周期=4周）組成一個(gè)療程 一個(gè)療程的治療包含： Tremelimumab

18、：15mg/kg iv. ,每個(gè)療程一次 高劑量IFN-2b：第1個(gè)周期，20MIU/m2 iv. 5day/w; 從第2個(gè)周期開(kāi)始，10MIU/m2，3day/w 4周，皮下注射。 治療時(shí)間：未發(fā)生疾病進(jìn)展或限制治療的毒性，最大可接受4個(gè)療程的治療,Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8.,Tremelimumab聯(lián)合IFN-2b 治療期黑色素瘤患者的應(yīng)答情況良好,Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8.,Tremelimumab聯(lián)合IFN-2b 治療期黑色素瘤患者有前景的PF

19、S、OS,中位PFS：6.4個(gè)月,中位OS：21個(gè)月,Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8.,Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8.,Tremelimumab聯(lián)合IFN-2b 治療期黑色素瘤患者具有耐受性,Tremelimumab治療引起的自身免疫性毒性給予皮質(zhì)類固醇可得到控制。,比較常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括： 腹瀉/結(jié)腸炎、肝功能指標(biāo)升高、乏力、中性粒細(xì)胞減少和抑郁/焦慮,Tremelimumab聯(lián)合IFN-2b 治療期黑色素瘤患者（Phase ）研究總結(jié),Tremelimu

20、mab聯(lián)合高劑量干擾素治療晚期黑色素瘤患者耐受性良好，不良事件在預(yù)期中，并且可控。 聯(lián)合方案的不良事件發(fā)生率并不嚴(yán)重于既往報(bào)告的Tremelimumab、高劑量干擾素或者Ipilimumab單藥治療數(shù)據(jù)。 本聯(lián)合治療的臨床療效是具有前景的，包括ORR、PFS、OS。 優(yōu)于既往報(bào)告的Tremelimumab、高劑量干擾素或者Ipilimumab單藥治療數(shù)據(jù)，也優(yōu)于Ipilimumab聯(lián)合達(dá)卡巴嗪一線治療晚期黑色素瘤的期臨床療效結(jié)果。 需要通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。,Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8.,治療性腫瘤疫苗的研究進(jìn)展,接受

21、/ 期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)的各類型腫瘤疫苗,首個(gè)被FDA批準(zhǔn)的治療性腫瘤疫苗,Schlom J. J Natl Cancer Inst. 2012;104(8):599-613.,Sipuleucel-T（Provenge）治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）的期臨床研究獲得FDA批準(zhǔn)的關(guān)鍵性研究,Kantoff PW et al. N Engl J Med. 2010;363(5):411-22,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心期臨床試驗(yàn),主要研究終點(diǎn)：OS,Sipuleucel-T顯著延長(zhǎng)了轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的OS,Kantoff PW et al. N Engl J Med. 201

22、0;363(5):411-22,Sipuleucel-T治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌，疾病進(jìn)展時(shí)間不延長(zhǎng)，但OS顯著提高4.1個(gè)月,Sipuleucel-T的安全性良好,不良事件發(fā)生率（%）,Sipuleucel-T組報(bào)告的不良事件發(fā)生率高于安慰劑組的有：寒栗、發(fā)熱、頭痛、流感樣癥狀、肌痛、高血壓、多汗、腹股溝痛。 Sipuleucel-T使用后一天內(nèi)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)：寒栗（51.2%）、發(fā)熱（22.5%）、乏力（16.0%）、惡心（14.2%）、頭痛（10.7%）。,Kantoff PW et al. N Engl J Med. 2010;363(5):411-22,PROSTVAC治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的期臨床研究,PROSTVAC是基于痘病毒的疫苗，包括了前列腺癌特異性抗原（PSA）的一段DNA編碼序列。,納入125例最小癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC患者,隨機(jī)2:1,主要研究終點(diǎn)：PFS,43家中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照期臨床研究,Kantoff PW et al. J Clin Oncol. 2010;28(7):1099-105.,PROSTVAC顯著延長(zhǎng)了轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的OS,Kant