1、群體遺傳學(xué),Chapter 6,(Population genetics),基因頻率和基因型頻率、適合度、選擇系數(shù)、近婚系數(shù)、親緣系數(shù) Hardy-Weinberg定律、影響因素及其應(yīng)用、近婚系數(shù)的計(jì)算 遺傳負(fù)荷 群體中的平衡多態(tài)現(xiàn)象（類型、DNA多態(tài)包括種類),第六章 群體遺傳學(xué),本章主要內(nèi)容提示,第六章 群體遺傳學(xué),群體 一群可相互交配的個(gè)體 群體遺傳學(xué) 是研究群體中基因的分布及逐代傳遞中影響基 因頻率與基因型頻率的變化規(guī)律的科學(xué)。 醫(yī)學(xué)群體遺傳學(xué) 研究人類致病基因在群體中的分布、變化規(guī)律的科學(xué)，也稱遺傳流行病學(xué)。,背景 群體（population）是指一個(gè)物種生活在某一地區(qū)內(nèi)的、能夠相互

2、交配并能生成有繁殖能力后代的個(gè)體群，也稱孟德爾式群體。 一個(gè)群體所具有的全部遺傳信息稱為基因庫（gene pool）。 實(shí)際研究中，只能探討某一對(duì)等位基因的情況狹義基因庫,第一節(jié) 群體中的遺傳平衡,一、基因頻率和基因型頻率,基因頻率（gene frequency）: 群體中某一基因在其所有等位基因數(shù)量中所占的比例。 A%= - = p p + q = ? 基因型頻率（genotype frequency）:群體中某一基因型個(gè)體占群體總個(gè)體數(shù)的比例。 AA%= -, 對(duì)于共顯性和不完全顯性 表型調(diào)查 基因型頻率 基因頻率,A A + a,AA AA + Aa + aa,1,MN血型在747人的人

3、群中，MM有233人，MN有385人，NN有129人 基因型頻率 MM=233 / 747=0.312 MM, MN, NN 0.312 0.515 0.173 基因頻率 p=M=(747 MM 2+747MN) / (747 2) =MM+MN/2= 0.57 q=N=NN +MN/2= 0.43, 以 MN 血型（共顯性）為例: 基因型頻率基因頻率,（1）基因型頻率基因頻率,設(shè)M的基因頻率為p，N的基因頻率為q，則 p = MM + 1/2MN q = NN + 1/2MN p + q =1,（2）基因頻率基因型頻率,設(shè)M的基因頻率為p，N的基因頻率為q，則 MM= p2 NN= q2 M

4、N=2pq,p + q = 1 （p + q）2= 1 p2 + 2pq + q2 =1 MM MN NN,二、遺傳平衡定律（Hardy-Weinberg定律）,1908年，英國數(shù)學(xué)家Hardy和德國內(nèi)科醫(yī)生Weinberg分別同時(shí)提出遺傳平衡定律。, 內(nèi)容： 在一定條件下，群體的基因頻率和基因型頻率在一代一代繁殖傳代中保持不變。, 條件： （1）在一個(gè)很大的群體 （2）隨機(jī)婚配而非選擇性婚配 （3）沒有自然選擇 （4）沒有突變發(fā)生 （5）沒有大規(guī)模遷移,第一節(jié) 群體中的遺傳平衡,Hardy-Weinberg定律, 假設(shè)在一個(gè)理想的群體中，某個(gè)基因座上的兩個(gè)等位基因 A和a， 基因頻率A =

5、p，a = q p + q = 1,因此第一代基因型頻率 AA = p2 Aa = 2pq aa = q2,婚配類型的頻率,父方基因型 AA (p2) Aa (2pq) aa (q2) 母方 AA AA AA AA Aa AA aa 基因型 (p2) (p4) (2p3q) (p2q2) Aa Aa AA Aa Aa Aa aa (2pq) (2p3q) (4p2q2 ) (2pq3) aa aa AA aa Aa aa aa (q2) (p2q2) (2pq3) (q4),AA = p4 + 2p3q + p2q2 = p2（p2 + 2pq + q2）=p2（p + q）2 = p2 Aa

6、 = 2p3q + 2p2q2 + 2p2q2 + 2pq3 =2pq（p2 + 2pq + q2） = 2pq（p + q）2 = 2pq aa = p2q2 + 2pq2 +q4 = q2（p2 + 2pq + q2）=q2（p + q）2 = q2,A基因頻率=AA+1/2Aa = p2 +1/2(2pq)= p2+pq = p (p + q)= p a基因頻率= q,Hardy-Weinberg定律,假定有一對(duì)等位基因A和a，A的頻率為p，a的頻率為q，則： p + q = 1 (p + q) 2 = 1 p2 + 2pq + q2 =1 AA Aa aa 因此，當(dāng)AA：Aa：aa =

7、 p2：2pq：q2時(shí)，這樣的群體處于平衡狀態(tài)。,Hardy-Weinberg定律,處于遺傳不平衡的群體只需隨機(jī)雜交一代后，即可達(dá)到遺傳平衡。,例如：一個(gè)100人的群體中，AA有60人，aa有20人，Aa有20人，則： AA = 60/100 = 0.6 Aa = 20/100 = 0.2 AA：Aa：aa = 0.6：0.2：0.2 = 3：1：1 aa = 20/100 = 0.2 A = AA + 1/2 Aa = 0.7 a = aa + 1/2 Aa = 0.3,p2=0.49 2pq=0.42 q2=0.09,AA：Aa：aa p2：2pq：q2,Hardy-Weinberg定律,

8、遺傳不平衡群體在隨機(jī)雜交條件下： 基因頻率保持不變 A = 0.7 a = 0.3 基因型頻率,精 子,A（0.7） a（0.3）,A（0.7） AA（0.49） Aa（0.21）,a（0.3） Aa（0.21） aa（0.09）,卵 子,AA = 0.49 Aa = 0.42 aa = 0.09,AA：Aa：aa = p2：2pq：q2,Hardy-Weinberg定律的應(yīng)用,第一節(jié) 群體中的遺傳平衡,（一）遺傳平衡群體的判定 平衡時(shí)： 基因頻率 p+q=1 基因型頻率實(shí)際值與理論值相符 AA：Aa：aa = p2：2pq：q2 不平衡時(shí)：比例不相符,例如：下列那個(gè)群體符合遺傳平衡群體？ 請(qǐng)

9、說明理由 1 . AA 0 Aa 60% aa 40% 2 . AA 60% Aa 0 aa 40% 3 . AA 36% Aa 48% aa 16% 4. AA 64% Aa 20% aa 16%,(二) 基因頻率的計(jì)算,1、通過AR病群體發(fā)病率計(jì)算等位基因頻率和各種基因型頻率。,例如：已知白化病的發(fā)病率為1/10000，求白化病致病基因頻率q和攜帶者 頻率。 白化病為AR遺傳病，患者為致病基因的純合子，因此： 發(fā)病率 = q2 = 1/10000 q = 1/100 p = 1 q = 99/100 攜帶者頻率 = 2pq = 2 1/100 99/100 = 0.0198 2pq/ q2

10、 =p/q=0.0198/1/10000=198 這提示人群中有 2% 為白化病致病基因攜帶者，對(duì)于遺傳咨詢很重要。,第一節(jié) 群體中的遺傳平衡, 對(duì)于一種罕見的AR遺傳病 致病基因頻率q很低，正?；蝾l率p1 ： 雜合攜帶者頻率 = 2pq =2q 即雜合攜帶者頻率約為致病基因頻率的2倍。 雜合攜帶者 2pq 2 純合患者 q2 q 提示:致病基因頻率q越低，致病基因在群體中主要以雜合攜帶 者形式存在.,=,=,、計(jì)算AD病基因頻率,群體發(fā)病率=AA+Aa=p2+2pq，p+q=1 實(shí)際計(jì)算時(shí)，致病基因頻率p很低，AA純合個(gè)體少，p2可以忽略，因此： p2 0，q 1，發(fā)病率= p2+2pq

11、2pq 2p 所以對(duì)于AD遺傳?。?p= 發(fā)病率 例如：丹麥某地軟骨不全發(fā)病率 1/10000 致病基因A頻率p= * 1/10000 =0.00005 正?；騛頻率q=p=0.99995,3、X連鎖基因的頻率,男性表型頻率=相應(yīng)基因型頻率=群體頻率 我國某地區(qū)男性紅綠色盲發(fā)病率 女性純合體頻率男性相應(yīng)表型頻率的平方 女性發(fā)病率q2=0.072 0.5%, 對(duì)于一種罕見的XR遺傳病 致病基因頻率q很低， 男性患者 = 致病基因頻率 = q 女性患者 = 致病基因頻率的平方 = q2 男性患者 q 1 女性患者 q2 q 提示：疾病越罕見，q越低，女性患者越罕見。,=,=, 對(duì)于一種罕見的XD

12、遺傳病 致病基因頻率p很低，正?；蝾l率q1 男性患者 = 致病基因頻率 = p 女性患者 = p2 + 2pq 2p 男性患者 女性患者,= 1/2,第二節(jié) 影響群體遺傳平衡的因素,條 件 影響因素 （1）在一個(gè)很大的群體 小群體 （2）隨機(jī)婚配而非選擇性婚配 近親婚配 （3）沒有自然選擇 選擇 （4）沒有突變發(fā)生 突變 （5）沒有大規(guī)模遷移 遷移和基因流,影響Hardy-Weinberg平衡的因素, 一、突變,突變率以每代中每一百萬個(gè)基因中發(fā)生突變的次數(shù)表示（n10-6/基因/代）,設(shè)一對(duì)等位基因A和a，A的頻率為p，a的頻率為q，A突變?yōu)閍的突變率為u，a突變?yōu)锳的突變率為v。 因此：每

13、代中由A突變?yōu)閍的數(shù)量 = pu = （1q）u 由a突變?yōu)锳的數(shù)量 = qv 當(dāng) pu = qv A和a的基因頻率保持不變，群體處于遺傳平衡 pu qv a的基因頻率增加 pu qv A的基因頻率增加,影響Hardy-Weinberg平衡的因素, 二、選擇 指由于基因型的差別而導(dǎo)致生存能力和生育能力的差別,選擇反映了環(huán)境因素對(duì)特定表型或基因型的作用，可以是正性選擇或負(fù)性選擇。, 適合度（f）：一個(gè)個(gè)體能生存并把他的基因傳給下一代的能力，一 般用在同一環(huán)境中不同個(gè)體間的相對(duì)生育率衡量。 實(shí)際上對(duì)特定缺陷的表型往往由于生育力下降有一個(gè)負(fù)性選擇。,0 f 1,影響Hardy-Weinberg平衡的

14、因素, 選擇的作用在于增高或降低個(gè)體的適合度，一般用選擇系數(shù)（S） 表 示。 選擇系數(shù)（S）：在選擇的作用下降低的適合度。 S = 1 f,例如：軟骨發(fā)育不全的侏儒108人共生育了27個(gè)子女，這些侏儒的457個(gè)正常同胞共生育了582個(gè)子女，則： 27/108 f = = 0.2 582/457, 選擇對(duì)AD等位基因的作用 若罕見的有害顯性基因A的頻率為p，選擇系數(shù)為S，則每代中因選擇而減少的A為Sp。實(shí)際上面臨選擇的是雜合子（H），因此： H = 2pq 2p p = H / 2 在一個(gè)遺傳平衡群體中，因選擇而被淘汰的A將由突變（v）補(bǔ)償。 v = SH,因選擇而減少的A為SH/2, 選擇對(duì)A

15、R等位基因的作用 若罕見的有害隱性基因a的頻率為q，選擇系數(shù)為S，則每代中面臨選擇的是隱性純合子（q2），因選擇而減少的a為Sq2 ，因此： 在一個(gè)遺傳平衡群體中，因選擇而被淘汰的a將由突變（u）補(bǔ)償。,u = Sq2,影響Hardy-Weinberg平衡的因素,影響Hardy-Weinberg平衡的因素, 選擇對(duì)XR等位基因的作用 若罕見的有害隱性基因Xa的頻率為q，選擇系數(shù)為S，女性純合患者罕見，只有男性患者面臨選擇。因男性為半合子，故基因頻率為q / 3 。每代中因選擇而減少的Xa 為1/3Sq ，因此： 在一個(gè)遺傳平衡群體中，因選擇而被淘汰的a將由突變（u）補(bǔ)償。,u = 1/3 Sq

16、, 選擇對(duì)XD等位基因的作用 若罕見的有害隱性基因XA的頻率為p，選擇系數(shù)為S，男性半合子（p / 3）和女性雜合子（2pq / 3）面臨選擇。因q 1，每代中因選擇而減少的XA 為S（p /3 + 2p /3 ）= Sp ，因此： 在一個(gè)遺傳平衡群體中，因選擇而被淘汰的XA將由突變（v）補(bǔ)償。 v = Sp,影響Hardy-Weinberg平衡的因素, 選擇也可以通過增加適合度呈正性選擇 例如：AR遺傳病鐮形細(xì)胞貧血 純合子患者：嚴(yán)重的溶血性貧血和持續(xù)惡病質(zhì)，f降低 雜合子：紅細(xì)胞鐮變，f增加 雜合子對(duì)瘧疾具有相對(duì)免疫力，被瘧原蟲寄生后，比正常紅細(xì)胞更能被有效清除，表現(xiàn)出抗瘧性，在惡性瘧疾流

17、行區(qū)適合度增加。,對(duì)于某些AR遺傳病，雜合子與正常純合子比較，表現(xiàn)出適合度增加，稱為雜合子優(yōu)勢(shì)。,影響Hardy-Weinberg平衡的因素, 三、小群體,在一個(gè)群體中，由于所生育的子女?dāng)?shù)目少，可導(dǎo)致等位基因的頻率產(chǎn)生相當(dāng)大的隨機(jī)波動(dòng)，稱為隨機(jī)遺傳漂變。,小群體行成可能原因： 由于政治、宗教或地理原因從一個(gè)大群體中分離出來。, 由于某種因素使小群體中某些隱性突變基因攜帶者在逐代傳遞中該基因的頻率高于原來的整個(gè)群體 某等位基因不可傳遞而消失，僅有另一等位基因，這種現(xiàn)象稱為建立者效應(yīng)。,影響Hardy-Weinberg平衡的因素, 四、基因流 隨著群體遷移，兩個(gè)群體混合并相互婚配，新的等位基因進(jìn)入

18、另一群體，將導(dǎo)致基因頻率的改變，這種等位基因跨越種族或地界的漸進(jìn)混合稱為基因流。 例如：B型血 等位基因起源于亞洲，逐漸向西流動(dòng)，因此B型血的等位基因在亞洲頻率高，跨越歐洲逐步降低。,瘧疾,鐮狀細(xì)胞性貧血,地中海貧血,G6PD,影響Hardy-Weinberg平衡的因素, 五、近親婚配,在34代內(nèi)有共同祖先的個(gè)體間稱為近親，他們之間的婚配稱為近親婚配。,近親婚配使子女得到一對(duì)相同等位基因的概率稱為近婚系數(shù)（inbreeding coefficient，F(xiàn)）。,近親婚配可以降低雜合子頻率而增高純合子頻率，因此使不利的隱性表型面臨選擇，從而最終改變了后代的等位基因頻率，導(dǎo)致后代發(fā)病率增高，尤其是罕

19、見的AR。,親緣系數(shù)：兩個(gè)具有共同祖先的個(gè)體在某一基因座上具有相同等位基因的概率。,非隨機(jī)婚配 (non-random mating),選型婚配 (assortative mating) 近親婚配 (consanguineous mating),純合子頻率,影響Hardy-Weinberg平衡的因素,五、近親婚配,1、常染色體基因：,P1,P2,B1,B2,S,A1A2,A3A4,A1A1 = （1/2）4 A2A2 = （1/2）4 A3A3 = （1/2）4 A4A4 = （1/2）4,F = 4 （1/2）4 = 1 / 4,同胞兄妹間婚配,一級(jí)親屬間的近婚系數(shù)為1/4,影響Hardy-

20、Weinberg平衡的因素,五、近親婚配,常染色體基因：,P1,P2,B1,B2,S,A1A2,A3A4,A1A1 = （1/2）5 A2A2 = （1/2）5 A3A3 = （1/2）5 A4A4 = （1/2）5,F = 4 （1/2）5 = 1 / 8,舅甥女間婚配,C,二級(jí)親屬間的近婚系數(shù)為1/8,影響Hardy-Weinberg平衡的因素,五、近親婚配,常染色體基因：,P1,P2,B1,B2,S,A1A2,A3A4,A1A1 = （1/2）6 A2A2 = （1/2）6 A3A3 = （1/2）6 A4A4 = （1/2）6,F = 4 （1/2）6= 1 / 16,表兄妹間婚配,三

21、級(jí)親屬間的近婚系數(shù)為1/16,C1,C2,總 結(jié),對(duì)于常染色體遺傳： 一級(jí)親屬間的近婚系數(shù)為1/4,二級(jí)親屬間的近婚系數(shù)為1/8,三級(jí)親屬間的近婚系數(shù)為1/16,F常n =,1 2n+1,影響Hardy-Weinberg平衡的因素,五、近親婚配,2、X連鎖基因： 因?yàn)榕杂袃蓷lX染色體，所以可以形成純合子，會(huì)受到近親婚配的影響。男性為半合子，近親婚配不受影響。 計(jì)算X連鎖基因的F值時(shí)，只計(jì)算女性F值。 傳遞特點(diǎn)：男性的X連鎖基因一定傳給女兒，傳遞概率為1 男性的X連鎖基因不可能傳給兒子，傳遞概率為0 女性的X連鎖基因傳給女兒和兒子的傳遞概率為1/2,影響Hardy-Weinberg平衡的因素,

22、 近親婚配,X連鎖基因：,P1,P2,B1,B2,S,X1Y,X2X3,C1,C2,X1X1 = 1 3 （1/2）3 X2X2 = （1/2）5 X3X3 = （1/2）5,F = （1/2）3+（1/2）5 +（1/2）5 = 3 / 16,姨表兄妹,影響Hardy-Weinberg平衡的因素, 近親婚配,X連鎖基因：,P1,P2,B1,B2,S,X1Y,X2X3,C1,C2,X1X1 = 0 X2X2 = 12（1/2）4 X3X3 = 12 （1/2）4,F = （1/2）4+（1/2）4= 1 / 8,舅表兄妹,影響Hardy-Weinberg平衡的因素, 近親婚配,X連鎖基因：,P1,P2,B1,B2,S,X1Y,X2X3,C1,C2,X1X1 = 0 X2X2 = 0 X3X3 = 0,F = 0,姑表兄妹,影響Hardy-Weinberg平衡的因素, 近親婚配,X連鎖基因：,P1,P2,B1,B2,S,X1Y,X2X3,C1,C2,X1X1 = 0 X2X2 = 0 X3X3 = 0,F = 0,堂表兄妹,總 結(jié),