1、疼痛解剖與生理基礎“疼痛是一種與組織損傷或潛在的損傷相關的不愉快的主觀感覺和情感體驗”(國際疼痛研究學會,1994), 是 大 多 數(shù) 疾 病 具 有 的 共 同 癥 狀 ，為 人 類 共 有 而 個 體 差 異 很 大 的 一 種 不 愉 快 的 感 覺 ， 它 提 供 軀 體 受 到 威 脅 的 警 報 信 號 ， 是 不 可 缺 少 的 一 種 生 命保 護 功 能 。 疼 痛 包 含 感 覺 和 情 感 兩 個 成 份?！?感 覺 成 份” 具 有 其 他 感 覺 的 共 性 特 點 ： 有 特 殊 的 感 受 器 、 感 受 器 激 活 所 需 的 適 宜 刺 激 、 感 受 器 的

2、 定 位 分 布 和 對 刺 激 強 度 的 鑒 別 等 ；疼 痛 的“ 情 感 成 份” 是 與 逃 避 的 驅 動 密 切 相 關 ， 其 變 異 性 極 大 ，很 易 受 過 去 經(jīng) 驗 的 影 響 ， 是 臨 床 的 難 題 。伴 隨 疼 痛 有 一 系 列 行 為 反 應 ， 如 縮 回 反 射、 逃 避、 保 持 損 傷 部 位 不 動 以 及 避 免 與 相 似 的 傷 害 性 刺 激 接 觸 等 ，以 防 止 傷 害 性 刺 激 對 機 體 的 進 一 步 損 害 。但 是 將 疼 痛 產(chǎn) 生 只 是 囿 于 損 傷 的 范 疇， 顯 然 是 不 全 面 的 ， 因 為 組 織

3、 損 傷 并 不 總 是 伴 有 疼 痛 的 發(fā) 生 。 絕 大 多 數(shù) 情 況 下， 組 織 損 傷 興 奮 傷 害 性 感 受 器 均 最 終 引 起 痛 覺 ， 但 在 有 些 狀 態(tài) 下 ， 損 傷 并 不 導 致 疼 痛 。 相 反 地 ， 疼 痛 可 在 無 組 織 損 傷 時 產(chǎn) 生 ， 或 是 在 損 傷 已 完 全 修 復 后 仍 有 疼 痛 存 在 。 第1節(jié) 痛覺解剖學一、傷害性感受器和傳入纖維（一）背根節(jié)（DRG）神經(jīng)元 DRG細胞是感覺傳入的第一級神經(jīng)元，胞體發(fā)出單個軸突在節(jié)內(nèi)延伸一段長度后分為兩支：一支為周圍神經(jīng)軸突，伸向外周組織，接受感覺信息，另一支為中樞軸突，將

4、外周傳入送至脊髓背角，完成初級感覺信息的傳遞。DRG細胞依直徑的大小分為三類，以大鼠為例,小細胞直徑620m，主要發(fā)出無髓鞘的C類軸突纖維，中等細胞直徑2035m，發(fā)出有髓鞘的A軸突纖維，大細胞直徑大于35m，主要發(fā)出有髓鞘的A軸突纖維。以上三類細胞分別簡稱為C、 A和A神經(jīng)元。在正常生理狀態(tài)下，將傷害性刺激轉換成神經(jīng)沖動的C和A初級感覺神經(jīng)元的外周部分，稱為“傷害性感受器”。它們在形態(tài)學上是游離神經(jīng)末梢，廣泛分布在皮膚、肌肉、關節(jié)和內(nèi)臟器官，行使警報器的功能，使機體避開損傷性刺激防止組織受損傷?！凹澎o傷害性感受器”: 在生理狀態(tài)有相當數(shù)量的C纖維對常規(guī)的傷害性刺激不反應，但在組織炎癥時，可產(chǎn)

5、生強烈的持續(xù)性反應。這類感受器被稱之“寂靜（silent）傷害性感受器”或“睡眠（sleeping）傷害性感受器”。它們在鼠、貓和猴的皮膚、肌肉、關節(jié)和內(nèi)臟中普遍存在，占C類傳入總數(shù)的2025。 （二）傳入纖維對外周神經(jīng)傳入纖維有兩種分類標準，Erlanger和Gasser的A、 A、A、和C纖維分類， Lloyd和張香桐的I、II、III和IV類神經(jīng)纖維分類。兩種分類的對應關系為：I類（A）是肌肉傳入神經(jīng)，直徑為1220m；II類（A）主要是皮膚傳入神經(jīng)，直徑為612m；III類（A）在肌肉和皮膚神經(jīng)中均有，直徑2.5m；IV類（C）在肌肉和皮膚神經(jīng)均有，直徑為0.33m。在正常生理條件下，

6、III類（A）和IV類（C）傳入纖維傳導外周組織的痛覺信息。二、痛覺傳導通路痛覺傳遞系統(tǒng)包括三個主要成分：外周感覺神經(jīng)、脊髓到腦干和丘腦的神經(jīng)元網(wǎng)絡，以及丘腦和大腦皮層的相互聯(lián)系。傷害性感受器的傳入沖動，在中樞第一站脊髓背角神經(jīng)元初步整合后，由脊髓白質的腹外側索（VLF）、背外側索(DLF)和背柱（DC），傳遞到丘腦進行加工，傷害性信息最后到大腦皮層產(chǎn)生痛覺。在VLF、DLF和DC中，至少有下述的8個傳遞傷害性信息的神經(jīng)束。（一）脊髓丘腦束（脊丘束，STT）脊髓背角痛敏投射神經(jīng)元的軸突，在脊髓同一節(jié)段交叉至對側，終止在丘腦。它又分為傳遞疼痛的痛感覺成分的“新脊丘束”，傳入沖動由脊髓到丘腦特異核

7、團（腹后外側核VPL、腹后內(nèi)側核VPM、丘腦腹后核群PO），和傳遞痛覺情感成分的“舊脊丘束”（脊髓到丘腦髓板內(nèi)核群）。脊丘束由背角非傷害性感受、特異傷害性感受和非特異傷害性感受等三類投射神經(jīng)元的軸突組成，主要經(jīng)對側腹外側束投射到丘腦腹后外側核(VPL)、丘腦腹后復合體(PO)、內(nèi)髓板核群(如CL、pf)和中線下核(submedius)。三類神經(jīng)元的胞體分別位于脊髓背角的I層、IVVI層、VIIX層，但動物種系間的分布差異很大。（二）脊髓網(wǎng)狀束（脊網(wǎng)束，SRT）脊髓傷害性傳入在脊髓交叉至對側，至延腦網(wǎng)狀結構轉換神經(jīng)元，傳至丘腦非特異核群。脊網(wǎng)束主要由脊髓背角的V、VII、VIII、X和少量I層的

8、神經(jīng)元軸突組成，投射到延腦和橋腦網(wǎng)狀結構（延腦中央核、延腦巨細胞核、網(wǎng)狀大細胞核、外側網(wǎng)狀核、腦橋核的頭端和尾部、旁巨細胞核和藍斑下核等）。在VII和X層的SRT細胞含有腦啡肽。脊網(wǎng)束神經(jīng)元接受廣泛的外周傳入會聚，包括皮膚、肌肉、關節(jié)、骨膜和內(nèi)臟傳入。（三）脊髓中腦束（脊中腦束，SMT）脊髓傷害性神經(jīng)元傳入在脊髓交叉至對側，至中腦網(wǎng)狀結構許多核團轉換神經(jīng)元，傳至丘腦特異和非特異核群。SMT神經(jīng)元的分布動物種系差異較大，在大鼠其胞體位于I、V、VII、 X層和背外側束核，在貓位于I、IV和V層，猴的在I和IVVIII層。SMT投射到中腦的楔狀核、旁鰓核、導水管周圍灰質、丘間核、Darkschew

9、itz核、上丘深層、頂蓋前核的前部和后部、紅核、 EdinegerWestphal核和Cajal間隙核等。SMT的細胞包括非傷害性、非特異性傷害和特異性傷害神經(jīng)元三類。以往也將SMT歸在SRT中。（四）脊髓頸核束（脊頸束，SCT）脊髓傷害性傳入至外側頸核轉換神經(jīng)元，交叉到對側上升至丘腦特異核群。脊頸束是指背角神經(jīng)元 外側頸核神經(jīng)元 丘腦（VPL和PO）的傳導束，少量投射到中腦。SCT神經(jīng)元主要源于IV層（60），其次也位于III層（25）和V層（10），軸突傳導速度為15100米秒，在皮膚感覺快速傳導中起主要作用。所有SCT神經(jīng)元接受Ab和Ad傳人，5070接受C傳入。雙側切斷貓的SCT，導致

10、動物痛覺的嚴重喪失。（五）背柱突觸后纖維束（PSDC）脊髓傷害性神經(jīng)元軸突經(jīng)背柱傳至延腦薄束和楔束核轉換神經(jīng)元，交叉到對側后，上傳到丘腦特異核團。背柱突觸后纖維束是發(fā)現(xiàn)較晚的一個傳導束，是指在背柱內(nèi)的突觸后纖維，投射到延腦的薄、 楔束核，換神經(jīng)元后投射到丘腦。PSDC的胞體主要集中在III和VI層，也見于I、VI和VII。第III、VI層神經(jīng)元的軸突延伸到第II層，因此C傳入末梢可能與其形成單突觸聯(lián)系。在貓的背柱中PSDC纖維占背柱總傳入纖維的9.3，大部分PSDC神經(jīng)元(77)對輕觸、壓、傷害性機械和熱刺激產(chǎn)生反應，屬于非特異性傷害感受單位。僅有6.7屬于特異性傷害感受神經(jīng)元。（六）脊髓下丘

11、腦束（SHT）脊髓傷害性神經(jīng)元傳入直接投射到同側下丘腦，并交叉至對側下丘腦。與邊緣系統(tǒng)有密切的聯(lián)系，在痛覺情感成分的信息加工中起重要作用。近來的研究表明，在鼠和猴的脊髓有大量的背角神經(jīng)元直接投射到對側下丘腦，被稱為脊髓下丘腦束 (spinohypothalamic tract)。它參與介導傷害性刺激引起的自主、神經(jīng)內(nèi)分泌和情緒反應。1949年張香桐和Ruch在損傷松鼠猴的脊髓白質纖維變性的實驗中，首先發(fā)現(xiàn)脊髓神經(jīng)元軸突可直接投射到下丘腦。八十年代末，Giesler實驗室系列的形態(tài)和生理研究，不僅證明了脊髓 下丘腦直接通路的存在，而且基本明確了其傳遞傷害性信息的功能作用，并命名為“脊髓下丘腦束”

12、。SHT的神經(jīng)元主要起源于背角I層、背角的外側網(wǎng)狀區(qū)(IV, V層)和X層，胞體分布從頸段到薦段整個脊髓。熒光金注射到大鼠下丘腦腹內(nèi)側核(VMH)，在脊髓有9000個神經(jīng)元被逆行標記。SHT神經(jīng)元軸突上行至同側下丘腦視上交叉（SOD)，穿過中線，分布在下丘腦的許多部位，包括外側下丘腦、下丘腦后區(qū)和背區(qū)、背內(nèi)側核、旁室核、室周核、視上交叉核以及內(nèi)外側視前區(qū)等。90的SHT神經(jīng)元對傷害性刺激反應，脊髓薦尾段的SHT神經(jīng)元傳遞內(nèi)臟的傷害性信息。基于下丘腦在神經(jīng)內(nèi)分泌中的特殊作用，以及是邊緣系統(tǒng)的一個重要組成部分，因此，SHT神經(jīng)元可能在應激狀態(tài)的疼痛感受和痛覺的情感成份的信息傳遞中起重要作用。（七）

13、脊髓旁臂杏仁束(SPAT)是九十年代才被逐漸了解的一個新傳導束。 脊髓傷害性傳入主要由對側DLF終止在旁臂核，換神經(jīng)元后再投射到杏仁核。神經(jīng)元主要起源于背角 I層，少量在II層，其軸突經(jīng)對側背外側束(DLF) 外側束(LF)投射到中腦旁臂核，突觸后二級神經(jīng)元軸突再上行終止在杏仁核。SPAT神經(jīng)元接受來自皮膚、內(nèi)臟、肌肉和關節(jié)的傷害性傳入，參與介導疼痛的情感反應。（八）脊髓旁臂下丘腦束(SPHT)脊髓傷害性傳入主要由對側DLF終止在旁臂核，換神經(jīng)元后再投 射到下丘腦。SPHT與SPAT同源，功能也相似。主要區(qū)別是，在旁臂核的突觸后二級神經(jīng)元 軸突終止在下丘腦腹內(nèi)側核(VMH)。三、疼痛整合中樞脊

14、髓背角由初級感覺傳入末梢、脊髓中間神經(jīng)元、脊髓投射神經(jīng)元和脊髓上結構的下行纖維組成，構成復雜的神經(jīng)網(wǎng)絡，是感覺信息傳入的門戶和整合的初級中樞。（一）脊髓背角瑞典解剖學家Rexed（1952）根據(jù)神經(jīng)的形狀、大小、走向和密度，按羅馬字母I-X將貓的脊髓灰質分為10層，后來的研究證明這種分類也適用其它動物，因此被廣泛接受。與感覺傳入有關的主要的IVII層和X層。背根的有髓鞘和無髓鞘纖維進入脊髓時完全分開，有髓鞘大直徑傳入纖維進入脊髓背角走向中間，在背柱分為上升支和下降支，由此再分支進入背角。小直徑有髓鞘A和無髓鞘C纖維在脊髓背外側進入背角，也分上下支，跨越12個脊髓節(jié)段，這些纖維的大多數(shù)構成位于脊

15、髓灰質背外側邊緣的李騷氏束(Lissauers tract)。A和C傷害性感受器細胞的傳入軸突纖維由背根經(jīng)李騷氏束進入背角，A傳入纖維終止在脊髓背角的I、V、X層，C傳入纖維終止在背角II層的背部（IIo），而有些僅對非傷害性刺激反應的低閾值機械感受器的C纖維終止在II層的腹部（IIi）。傳遞非傷害性信息的A傳入纖維終止在IIIV層。內(nèi)臟傳入纖維主要投射到脊髓I、IIo、V和X層，肌肉傳入主要在I和V層的外側部。眾所周知，感覺傳入由背根傳導。近來的研究表明在腹根中有30是無髓鞘纖維，其中大多數(shù)是背根神經(jīng)節(jié)細胞的傳入軸突，這違背了經(jīng)典的感覺傳入由背根進入脊髓的概念。有證據(jù)表明傷害性信息也可通過腹

16、根C纖維傳入，終止在背角的淺層。在切斷背根的動物上，刺激坐骨神經(jīng)引起血壓輕微升高，動脈注射緩激肽增加屈肌運動神經(jīng)元和背角神經(jīng)元的發(fā)放。切斷腹根后刺激其向心端，不影響運動神經(jīng)元和背角神經(jīng)元的活動，但刺激遠心端引起這些神經(jīng)元興奮，說明腹根傳入并非經(jīng)腹根直接進入脊髓，可能在腹根中延伸一段又返回到背根。1I層：是覆蓋在脊髓背角表面最薄的一層細胞，通常大約是一個細胞的厚度，在背角的最表面將背柱和背角膠質區(qū)分割開來，并且向外側擴展，呈弧形從腹面卷曲在背角II層的腹面，貫穿脊髓全長，薦骶和腰段最明顯。神經(jīng)元主要是邊緣細胞，胞體為梭形或錐形，直徑2060微米，其樹突很長而少分支，很少有小棘，以內(nèi)外走向擴展，與

17、II層平行，偶爾進入II層。邊緣細胞的軸突很細，常源于樹突，軸突進入附近白質后分升、降支，部分以脊髓前連合投射到腦干和丘腦，部分進入脊髓的其他區(qū)域，形成節(jié)間聯(lián)系。邊緣細胞的傳入來自李騷氏束和附近白質的軸突細支，以及來自其緊鄰的第II層細胞的軸突傳入，在大鼠I層神經(jīng)元接受的傳入中，50以上來自外周初級傳入，主要是傳導高閾值機械感受器沖動的A纖維。2II層：貫穿脊髓全長，薦骶、腰和第一頸髓等節(jié)段最為發(fā)達。由排列緊密的小細胞和纖維末梢組成的網(wǎng)狀組織，在顯微鏡下呈透明狀，是背角最明顯的一層，類似一對濃密的雙眉，也叫羅氏膠質層（SG）。細胞有多種類型，以位于背部（IIo）的柄細胞和腹部（IIi）的島細胞

18、兩類細胞為主。柄細胞是因其樹突上具有短柄狀小脊而得名。柄細胞的軸突投射到I層，將初級傳入信號中繼至I層神經(jīng)元，其功能參與興奮性突觸傳遞。島細胞軸突重復地在它們的樹突樹附近分支，擴展至整個II層，樹突呈柱狀沿II層頭尾方向平行走向，樹突重復分支，又常常分出細支，末梢是念珠狀終末，含有密集的突觸小泡，只有單一的樹突棘進入突觸球結構。島細胞的被認為是抑制性中間神經(jīng)元。傷害性傳入主要終止在SG，它與SG中間神經(jīng)元、背角層（IIIV）投射神經(jīng)元的樹突和腦干下行纖維形成局部神經(jīng)網(wǎng)絡。在SG有豐富的經(jīng)典遞質、神經(jīng)肽及其受體，它是傷害性信息傳入的第一站，是脊髓中神經(jīng)結構和化學組成最復雜的區(qū)域, 因此,SG層是

19、痛覺調(diào)制的關鍵部位。在IIV層（特別是II層）中，有一種特有的突觸球（glomeruler）結構，它是由居于中心的初級傳入末梢和包圍在四周的許多樹突和軸突組成，相互構成軸突軸突、軸突樹和樹突軸突型的突觸。這種突觸球在傷害性信息調(diào)制中起重要作用。突觸球是SG中最突出的一個結構，它由無髓鞘纖維中央軸突終末和緊緊包圍中央軸突的幾個樹突與軸突終末，共同形成的一種球狀的突觸結構，膠質細胞將這種復合體與周圍分割開來。這個特化的突觸球是背角的一個關鍵結構，如此復雜的突觸聯(lián)系為感覺信息的加工提供了精細的形態(tài)基礎。雖然突觸球是SG中的一個標志性結構，但相對突觸總量而言，仍然居寡（約5），大多數(shù)是非突觸球結構的軸

20、樹突觸。3III層：貫穿脊髓全長，腰段最發(fā)達，胸段最小，由大量的有髓鞘纖維、投射神經(jīng)元和類似II層中的中間神經(jīng)元組成，因此過去也將此層歸于II層（SG）。III層細胞較大，形態(tài)多樣，分布疏松，其樹突和軸突分支更為廣泛。部分脊頸束神經(jīng)元和背柱突觸后神經(jīng)元分布在此層，它們的樹突呈天線樣走向背部伸延到II層直接接受初級傳入C纖維的單突觸聯(lián)系。另一類錐體神經(jīng)元的樹突呈扇形分布，可直接與各種類型的初級傳入形成突觸，大部分傳入纖維介導毛囊感受器和巴氏小體信息，也有小纖維終止在III層。III層神經(jīng)元軸突除投射到SG層、背角深層和鄰近的白質，除了構成脊髓內(nèi)的聯(lián)系外，大量的軸突投射到延腦尾端的薄核、楔核和外側

21、頸核。4IV層：是背角中相對厚的一層，由各種大小不同形態(tài)各異的神經(jīng)元組成。小細胞811微米，大細胞3545微米。基于神經(jīng)元大小不同的非均勻性和特大細胞的存在，很易與III層區(qū)分。大的天線型神經(jīng)元，其樹突像天線一樣延伸到II層呈廣泛分布，與SG細胞的軸突和初級傳入形成突觸。此外還有樹突縱向分布的中央神經(jīng)元和樹突橫向分布的神經(jīng)元。大量脊頸束和脊丘束神經(jīng)元胞體位于IV層，其軸突分別經(jīng)前連合投射到對側外側頸核和丘腦，有些神經(jīng)元軸突也到達背角的V、VI和VII層等其他區(qū)域。由于IV層神經(jīng)元的樹突伸到IIII層，它可直接接受進入背角淺層的初級傳入，同時，初級傳入纖維也直接進入IV層，與神經(jīng)元胞體和樹突形成

22、軸突胞體突觸和軸突樹突突觸。許多軸突軸突突觸和樹突樹突突觸在IV層形成突觸球結構。5V層：在背角是內(nèi)外走向最狹窄的部分，而在背腹走向很厚，位于被稱謂背角“頸”部的區(qū)域。除胸段外，V層分為外、內(nèi)兩區(qū)，外側區(qū)約占三分之一，內(nèi)含較大的神經(jīng)元（3045微米），而內(nèi)側區(qū)是有許多密集排列的小神經(jīng)元（810微米）。由于外側區(qū)含有大量的有髓鞘纖維，因此，組織染色的顯微切片觀察呈網(wǎng)狀結構組織，是V層的一個明顯標志。V層神經(jīng)元的樹突與IV層神經(jīng)元的樹突相似，更多的呈縱向輻射狀，基樹突也比IV層神經(jīng)元的大。大量屬于脊丘束神經(jīng)元，初級傳入和腦干下行纖維與其形成突觸，這些神經(jīng)元的軸突經(jīng)前連合投射到對側丘腦，另一些神經(jīng)元

23、軸突經(jīng)同側外側索投射到外側頸核。6VI層：是背角的最底層，只在脊髓的頸、腰膨大部存在，與V層相比，細胞較小，835微米，排列規(guī)則。在顯微鏡下，從層比V和VII層暗，也分內(nèi)外兩區(qū)，內(nèi)側區(qū)是一群排列緊密染色深的小神經(jīng)元，而外側區(qū)是三角形和星狀的較大的神經(jīng)元。樹突分布類似V層細胞，呈背腹和內(nèi)外的輻射走向。來自腦的大量下行纖維和初級傳入終止在此層。VI層的大多數(shù)神經(jīng)元可能屬于脊髓內(nèi)的固有系統(tǒng)，也存在大量的投射神經(jīng)元，其軸突投射到外側頸核和丘腦。7VII層：是脊髓灰質的中心部分，是一個不規(guī)則區(qū)域，脊髓不同節(jié)段形狀不同，在頸、腰膨大處延伸到脊髓腹角。VII層中有大量投射神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和運動神經(jīng)元存在，

24、接受來自紅核的下行纖維。投射神經(jīng)元軸突上行至中腦和小腦。8X層：是圍繞中央導水管周圍的灰質，并包括灰質連合，接受來自皮膚和內(nèi)臟的會聚性傷害性傳入。VIII和IX層：位于脊髓腹角，是運動神經(jīng)元集中的區(qū)域。 （二）丘腦與大腦皮層是痛覺高級中樞感覺傳入沖動通過幾個傳導束到達痛覺的高級中樞-丘腦，進行加工和整合。1內(nèi)側丘腦核團：主要包括髓板內(nèi)核、丘腦中央下核(nucleus submedius,Sm)和腹內(nèi)側核(VM)和背內(nèi)側核(MD)。主要參與介導傷害性感受和痛感覺的情緒-激動成分，（1）丘腦髓板內(nèi)核主要包括丘腦中央外側核(CL),中央中核(CM)和束旁核(Pf)或稱CM-Pf復合體以及其它一些結構

25、。（2）丘腦中央下核(Sm)也稱膠狀核(G), 位于腹內(nèi)側丘腦中線兩旁，傳入軸突來自脊髓背角的I層神經(jīng)元。Sm核傳出主要投射到同側腹外側眶皮層。Sm核可能可能主要參與與痛覺的情緒-激動成分的整合。 （3）腹內(nèi)側核(VM)和背內(nèi)側核（MD)主要接受源于脊髓背角的I層和三叉神經(jīng)尾端亞核的STT神經(jīng)元傳入。VM 和MD的傳出分別投射到屬于前腦邊緣系統(tǒng)的島葉皮層前區(qū)和扣帶皮層前區(qū)，因此，這兩個核團可能參與痛覺的情緒情感反應。內(nèi)側丘腦核團神經(jīng)元的軸突廣泛投射到大腦皮層，包括與情感有關的額皮層，它也接受與邊緣系統(tǒng)、下丘腦有密切聯(lián)系的網(wǎng)狀結構的傳入。因此，這個與痛情緒反應有關的通路統(tǒng)也被命名為旁中央系統(tǒng)。2

26、外側丘腦核團：包括腹后核群 (PO)、丘腦網(wǎng)狀核(Rt)和未定帶(Zona incerta I, ZI)。主要參與痛覺-鑒別方面，（1）腹后核群 (VP)也稱腹基復合體（VB)，由腹后外側核（VPL）和腹后內(nèi)側核（VPM）組成，主要接受脊丘束(STT),脊頸束(STT)和突觸后背柱通路的傷害性傳入。許多VB神經(jīng)元被傷害性熱或機械軀體刺激所激活, 神經(jīng)元和感受野有相對的拓撲分布。VB神經(jīng)元對刺激強度的編碼能力, 提示VB復合體參與痛覺的感覺-鑒別成分。刺激人的VPL和VPM引起疼痛感覺，一例心絞痛患者的報告指出, 刺激VPL可誘發(fā)心絞痛的發(fā)作。VB神經(jīng)元傳出是投射到大腦皮層感覺區(qū)，刺激SI皮層可

27、逆向激活VPL核傷害感受神經(jīng)元。（2）丘腦后核群(PO)位于丘腦外側部,包括后腹核內(nèi)側部(POm)、外側部(POl)、后腹核間核(POi)、上膝體和內(nèi)膝體大細胞核，其中POm可能與傷害性感受更重要。POm接受源于脊丘束、脊頸腦束和突觸后背柱通路的傳入投射，呈雙側性感受野和軀體與內(nèi)臟的傳入會聚。 PO神經(jīng)元傳出投射到島皮層(isular cortex)和SII區(qū)。（3）丘腦網(wǎng)狀核(Rt)接受丘腦網(wǎng)狀核也接受STT和腦干網(wǎng)狀結構傳入，未定帶接受腦干網(wǎng)狀結構, 背柱核和三叉神經(jīng)尾端亞核的輸入。其傳出投射到丘腦核團和體感皮層。3大腦皮層：作為人類感覺整合的最高級中樞，接受各種感覺傳入信息進行加工，最終

28、上升到意識。雖然長期來對大腦皮層在痛覺中的作用的研究方新未艾，但結果不能令人滿意。臨床觀察表明，刺激患者皮層感覺I區(qū)很少報告有痛感，切除感覺I和II區(qū)，也未發(fā)現(xiàn)疼痛有明顯改變，個別患者報告有短時間的疼痛減輕，因此一般認為皮層感覺區(qū)在疼痛知覺中作用不大。然而，實驗性損傷刺激引起受試者產(chǎn)生疼痛時，在皮層感覺區(qū)可記錄到長潛伏期的誘發(fā)慢波反應，并可被鎮(zhèn)痛藥抑制。動物體感皮層也可記錄到類似的對鎮(zhèn)痛要敏感的慢波反應。由于對知覺研究技術上的限制，很難在人體上進行更深入的實驗性研究，又沒有理想的動物模型，因此，皮層哪些部位接受痛覺傳入，如何進行信息整合達到知覺，知之甚少，尚無明確的結論。近來，隨著正電子發(fā)射斷

29、層掃描(PET)、 單光子發(fā)射斷層掃描(SPET)和功能核磁共振技術(fMNT) 的發(fā)展及應用，以區(qū)域腦血流圖(rCBF)變化作為腦區(qū)激活的指標，顯示腦活動的人體腦成像圖，從而直觀地觀察疼痛發(fā)展過程中不同腦區(qū)活動的變化，對皮層在痛覺知覺中的作用的了解也日益增多。腦成像的大量研究，對實驗性瞬時痛、持續(xù)性痛和臨床病理性痛條件下腦高級中樞的活動變化，積累了不少有重要價值的資料，加深了對痛覺機制的認識。實驗性急性痛激活痛刺激對側前扣帶回(ACC)、腦島、大腦體感區(qū)(SI、SII)、前額皮層、丘腦和小腦，提示這些腦區(qū)參與急性痛的中樞信息加工。與急性痛有明顯的差異，神經(jīng)病理痛不僅激活的腦區(qū)不同，而且常常呈

30、雙側性，如下肢神經(jīng)損傷患者的持續(xù)性神經(jīng)病理痛引起雙側的前額葉外側下部、腦島、后頂葉、后扣帶皮層的區(qū)域腦血流圖(rCBF) 增強。這些結果支持早期的臨床觀察，皮層體感區(qū)在臨床病理性痛的感知機制中作用不大。值得注意的是，疼痛刺激引起前扣帶回皮層活動增強時，丘腦活動反而下降，提示前扣帶回的痛覺信號可能不是脊髓丘腦束傳導，而是脊髓下丘腦束。已經(jīng)知道后者的傳入纖維終止在介導痛覺情緒成份的邊緣系統(tǒng)，病理性痛總是伴隨強烈的情緒反應，因此前扣帶皮層、前額皮層和島皮層參與病理性痛傳入的整合，是不難理解的。腦成像所顯示的是功能整合的總體結果，如疼痛引起感覺中樞激活時，小腦的rCBF也有變化，未必表明小腦在痛覺信息

31、傳遞中起重要作用，而可能是疼痛繼發(fā)性引起的小腦運動功能的表現(xiàn)。綜合上述，腦成像研究表明，不同的皮層區(qū)域參與不同性質痛覺信息加工，生理性痛覺信息主要在丘腦的特異核團和皮層體感區(qū)加工整合，而與邊緣系統(tǒng)有密切聯(lián)系的皮層區(qū)整合病理性痛傳入。四、痛覺調(diào)制系統(tǒng)六十年代初，我國學者鄒岡等首次將嗎啡微量注射到家兔第III腦室周圍灰質和中腦導水管周圍灰質區(qū)(PAG)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應，從而提示腦內(nèi)可能存在阿片受體。這為后來的腦刺激鎮(zhèn)痛和英國科學家發(fā)現(xiàn)腦啡肽提供了啟示，是腦內(nèi)下行抑制系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的前奏。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有一個以腦干中線結構為中心，由許多腦區(qū)組成的調(diào)制痛覺的下行抑制系統(tǒng)。它主要由中腦導水管周圍灰質（PAG）、

32、延腦頭端腹內(nèi)側核群（中縫大核及鄰近的網(wǎng)狀結構）和一部分腦橋背側部網(wǎng)狀結構(藍斑核群)的神經(jīng)元組成，它們的軸突主要經(jīng)脊髓背外側束(DLF)下行，對脊髓背角痛覺信息傳遞產(chǎn)生抑制性調(diào)制，在腦干水平也抑制三叉神經(jīng)脊核痛敏神經(jīng)元的活動。 中腦導水管周圍灰質（PAG）：位于中腦導水管周圍由形態(tài)類型和化學筑構不同的細胞組成，主要接受來自額葉皮層、島葉、杏仁、下丘腦、楔狀核、腦橋網(wǎng)狀核和蘭斑核的傳入，也接受直接來自脊髓的傷害性神經(jīng)元傳入。PAG的主要傳出投射到前內(nèi)側蘭斑周圍區(qū)的Barrington核、延腦頭端腹內(nèi)側區(qū)(RVM)包括中縫大核(NRM)和網(wǎng)狀巨細胞核(Rpg)、外側網(wǎng)狀核(LRN)和少量直接到達脊

33、髓背角。PAG由兩條通路對脊髓背角神經(jīng)元產(chǎn)生下行調(diào)制，一條是PAGRVM脊髓背角，另一是PAGLRN脊髓背角。PAG背側和腹側區(qū)的功能有明顯不同，腹外側區(qū)是選擇性的鎮(zhèn)痛區(qū)，而背部區(qū)更主要是在情緒和逃避反應中發(fā)揮作用。 藍斑核(LC)：主要接受PAG傳入，其傳出可直接到達脊髓。LC的下行抑制主要通過LC神經(jīng)元軸突與脊髓背角神經(jīng)元的直接作用，也間接通過其終止在PAG的LC 纖維激活調(diào)制神經(jīng)元。 背外側腦橋中腦背蓋(DLPT)：由靠近PAG腹外側并與其有密切解剖聯(lián)系的楔狀核、蘭斑下核、旁臂核和A7區(qū)組成。楔狀核接受脊髓背角I層神經(jīng)元傳入，傳出到延腦頭端腹內(nèi)側區(qū)(RVM)。 電刺激DLPT抑制傷害性脊

34、髓反射和脊髓背角神經(jīng)元的傷害性反應。最近的臨床研究證明，電刺激這個區(qū)明顯減輕病人的慢性痛。 延腦頭端腹內(nèi)側區(qū)(RVM)：由中縫大核(NRM)和位于網(wǎng)狀巨細胞核（Rgc）腹側的鄰近網(wǎng)狀結構組成，后者包括貓的網(wǎng)狀大細胞核(Rmc)和大鼠的網(wǎng)狀巨細胞核(Rpg)、外側網(wǎng)狀巨細胞旁核(Rpg1) 和網(wǎng)狀巨細胞核a部(Rgca) 4個核團，主要接受來自PAG和楔狀核的傳入，也接受前額皮層、下丘腦、杏仁核和紋狀體的基底核傳入。RVM傳出纖維經(jīng)脊髓背外側束(DLF)終止在脊髓背角淺層和V層。 延腦外側網(wǎng)狀核(LRN)： 位于延腦尾部，接受PAG傳人，其傳出終止在脊髓背角。電刺激LRN 或微量注射谷氨酸可選擇

35、性抑制背角神經(jīng)元的傷害性反應和傷害性脊髓反射，損毀LRN大大減弱刺激PAG引起的背角神經(jīng)元傷害性反應的抑制。此外，最近的研究提示，腦內(nèi)除了存在痛覺調(diào)制的下行抑制系統(tǒng)外，還有與之并存的下行易化系統(tǒng)，主要包括網(wǎng)狀巨細胞核（Rgc）和網(wǎng)狀巨細胞核a部(Rgca)。在一般情況下，由于下行抑制系統(tǒng)激活所產(chǎn)生的效應可能大于易化系統(tǒng)，因此后者的效應往往被掩蓋。與下行抑制系統(tǒng)相比，對下行易化系統(tǒng)的解剖結構、傳導途徑和神經(jīng)遞質等的研究還是初步的。第2節(jié) 疼痛的神經(jīng)生理學和藥理學一、疼痛的分類（一）生理性痛（急性痛）生理性痛的性質因起發(fā)生部位而異。淺表痛定位明確，由強刺激皮膚引起的；深部痛定位模糊，源于肌肉、肌腱

36、、骨膜和關節(jié)。內(nèi)臟痛具有深部痛的特征。對于生理性痛的認識主要來自淺表痛的研究，由外周神經(jīng)細有髓鞘（A）纖維介導的刺痛和外周神經(jīng)無髓鞘（C）纖維介導的灼痛?！按掏础庇址Q銳痛、快痛或第一痛，定位明確，只在刺激時存在，刺激停止疼痛消失?！白仆础币卜Q鈍痛、慢痛或第二痛，是定位相對模糊的持續(xù)性疼痛，具有燒灼和跳動感，刺激停止后依然存在。和刺痛不同，重復刺激引起灼痛強度增加。（二）病理性痛（慢性痛）病理性痛分為炎癥性痛和神經(jīng)病理性痛。炎癥性痛由創(chuàng)傷、細菌或病毒感染以及外科手術等引起的外周組織損傷導致的炎癥引起，突出的特點是具有對傷害性刺激敏感性增強和反應閾值降低的“痛覺過敏（hyperalgesia）”，

37、和非痛刺激（如觸摸）引起的“觸誘發(fā)痛（allodynia）”，以及在炎癥區(qū)域有“自發(fā)痛”。炎癥性“痛覺過敏”包括損傷區(qū)的原發(fā)痛，和損傷區(qū)周圍的繼發(fā)痛。神經(jīng)病理性痛是由創(chuàng)傷、感染或代謝病引起的神經(jīng)損傷所造成，也表現(xiàn)為痛覺過敏、觸誘發(fā)痛和自發(fā)痛。實驗性神經(jīng)損傷，如慢性壓迫坐骨神經(jīng)或神經(jīng)根，產(chǎn)生自發(fā)痛、灼熱痛覺過敏和觸誘發(fā)痛，與臨床的某些神經(jīng)病理痛相似。二、疼痛的外周機制（一）傷害性感受器的生理特性從二十世紀開始，科學家們遵循傷害性感受器的概念，尋找和證明了支配動物和人皮膚的各種初級感覺神經(jīng)元的III（A）類和IV（C）纖維，對超強的機械和熱刺激產(chǎn)生反應，傳遞傷害性信息。最直接的證明是來自記錄動物和

38、人體皮膚單個傳入纖維的實驗。比較傷害性刺激和非傷害性刺激誘發(fā)的傳入纖維的發(fā)放，非傷害性刺激引起的A纖維興奮，潛伏期短，發(fā)放少，發(fā)放不隨刺激強度的增加而增多，而C與A興奮時，潛伏期長，呈高頻長時程發(fā)放，發(fā)放的數(shù)量與刺激強度成正比。根據(jù)反應的特征和潛伏期，C和A纖維傳導傷害性刺激誘發(fā)的沖動。在志愿受試者的外周神經(jīng)纖維記錄和感覺主訴結合的實驗表明，在正常生理條件下，不僅A纖維不對傷害性刺激反應，而且A纖維的激活也不引起疼痛。C與A的發(fā)放頻率與痛覺感受強度成正比。傷害性信息由不同的外周初級傳入纖維傳導，有髓鞘“A傷害性感受器”介導刺痛（第一痛）和無髓鞘傳入纖維傳導的“C傷害性感受器”介導灼痛（第二痛）

39、。根據(jù)對傷害性刺激反應的性質，兩類感受器又可分為不同的亞型，對高閾值機械刺激產(chǎn)生反應的“A傷害性感受器”，也稱為“高閾值機械感受器（HTM）”和對傷害性機械和熱刺激均產(chǎn)生反應的“A傷害性多覺感受器”。動物的大多數(shù)C傷害性感受器屬于多覺性的，叫作“C多覺傷害性感受器（C-PMN）”，也有只對強機械刺激起反應的“C傷害性機械感受器”，而在人類皮膚中只有“C傷害性機械感受器”。C傳入的皮膚感受野比A的小，僅由為單個敏感點組成。這些感受器的共同特點是，重復性刺激使感受器敏感性增加，并引起C傷害性感受器產(chǎn)生持久的發(fā)放。綜上所述，傷害性感受器對疼痛刺激的鑒別具有明顯的特征：沒有適宜刺激，對傷害性熱、強機械

40、刺激和化學刺激均產(chǎn)生反應，是多覺性的；在刺激強度增強時，傷害性感受器很少產(chǎn)生適應，而且易產(chǎn)生有明顯地保護意義敏感性增強，使機體免受進一步損傷。但感受器的敏感化也是痛覺過敏產(chǎn)生的機制之一。不同組織的傷害性感受器在結構上沒有明顯不同，但反應特性迥異，如皮膚“機械傷害性感受器”僅對機械刺激發(fā)生反應，而“多覺傷害性感受器”則對多種不同性質的傷害性刺激（化學、機械、灼熱等）均產(chǎn)生反應。正常生理狀態(tài)下，傷害性感受器的激活是痛覺產(chǎn)生的基礎，傷害性感受器的傳入沖動，經(jīng)脊髓背角初步整合傳遞到腦，高級中樞加工后，最終產(chǎn)生痛覺。但是，在病理狀態(tài)下，痛覺產(chǎn)生機制更為復雜。由神經(jīng)損傷激活中樞系統(tǒng)引起的中樞性痛和去傳入痛

41、過敏，不依賴傷害性感受器的活動，而是脊髓背角神經(jīng)元可塑性變化的結果。最新的研究證明，在生理條件下不傳導傷害性信息的A感覺神經(jīng)元，在病理狀態(tài)下也參與痛覺的傳遞。內(nèi)臟痛很難用 “傷害性感受器”概念解釋，如內(nèi)臟實體的破壞和內(nèi)臟空腔的穿孔并不總是產(chǎn)生疼痛。電生理研究未能在心臟、腸胃道、輸尿管和生殖器官發(fā)現(xiàn)特異傷害性感受器存在。擴張腸和尿道產(chǎn)生疼痛時，表現(xiàn)為傳入纖維發(fā)放頻率增加，而這些纖維對非痛刺激產(chǎn)生低頻發(fā)放反應。冠狀動脈阻塞和緩激肽激活心臟的感覺神經(jīng)元，這些細胞也對非傷害刺激(如血壓升高)產(chǎn)生反應。目前還不知道是否強度編碼原則可適用于所有的健康內(nèi)臟器官，但是已經(jīng)清楚中樞神經(jīng)系統(tǒng)能夠抽提與痛有關的信息

42、，可以不通過特異傷害性感受器的發(fā)放?！凹澎o傷害性感受器”在關節(jié)痛的動物模型上發(fā)現(xiàn)的。正常情況下許多對彎曲關節(jié)不產(chǎn)生反應的傳入纖維，在關節(jié)炎癥時產(chǎn)生不斷發(fā)展的持續(xù)性激烈發(fā)放，而且出現(xiàn)在正常狀態(tài)不存在的新感受野。在炎癥前所有不反應的傳入纖維，變成對各類機械刺激敏感，這種敏感性的變化在炎癥刺激后幾小時發(fā)生。因此這類感受器起著炎癥鑒別器的作用。在單側足部致炎的同側背根節(jié)， 60的含P物質的小直徑的C神經(jīng)元和67的A神經(jīng)元，對傷害性刺激反應，而非致炎側的背根節(jié)中，對傷害性刺激反應的含P物質的C和A神經(jīng)元僅分別為36和18。從而證明，炎癥激活了在正常狀態(tài)下處于不活動的P物質能的“寂靜傷害性感受器”。正常不

43、反應的傳入纖維逐漸激活，在數(shù)量上不斷積累，必然導致由炎癥組織傳入纖維向脊髓傳遞的神經(jīng)沖動大大增加，“寂靜傷害性感受器”這種功能特性說明了傷害性感受依賴外周組織的狀態(tài)。在無損傷的正常組織中，一批穩(wěn)定數(shù)量的傷害性感受器的“時間總和”，可能在構成刺激強度增強的信號編碼中起主要作用。在炎癥組織中，由于寂靜傷害性感受器的募集，產(chǎn)生更多的“空間總和”，這種不斷介入的新沖動可能參與促進脊髓痛敏神經(jīng)元的可塑性變化。（二）背根節(jié)（DRG）傷害性感受器神經(jīng)元的離子通道1鈉離子（Na+）通道：DRG細胞的Na+通道可分為三種，（i），TTX敏感Na+通道（TTXs）：河豚毒（TTX）能完全阻斷內(nèi)向Na+電流的通道，

44、其通道電流稱為“快電流”；（ii），TTX不敏感Na+通道（TTXr）：Na+電流對TTX呈低的單通道電導、緩慢激活和失活的Na+電流通道，其激活的去極化閾值比其它Na+通道高，通道電流稱為“慢電流”。這種通道對Na+高選擇性通透，其激活速度和電流衰減均比TTXs的Na+通道慢許多；（iii），TTXs和TTXr均敏感的雙模式的Na+通道。傳導痛覺信息的DRG神經(jīng)元主要表達TTX不敏感Na+通道（TTXr），因此，TTXr-Na+電流在軀體傷害性感受器敏感效應中發(fā)揮主要作用。神經(jīng)切斷下調(diào)TTXr鈉通道蛋白的表達，而炎癥上調(diào)TTXr鈉電流的表達。炎癥因子增大TTXr鈉電流的幅度并影響其電壓依賴的

45、激活，而它們對TTXs幾乎沒作用。克隆成功的TTXr鈉通道的亞單位（-SNS，也稱PN3）被認為是感覺神經(jīng)元特異通道。它僅存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)，在小直徑DRG神經(jīng)元有高選擇性表達，辣椒素選擇性損毀小DRG神經(jīng)元后SNS轉錄也喪失，因此，-SNS在傷害性信息傳遞中起重要作用。SNS通道阻斷劑可能有望成為新的外周鎮(zhèn)痛藥。2Ca2+通道：三種主要的L、N、T鈣通道亞型在DRG神經(jīng)元均有表達。（1）L型Ca2+通道：“L”型是由于該通道有長時間持續(xù)開放的特性而得名，它也叫高閾值非失活通道，由1、2、5 個亞基組成。L型通道它具有激活閾值高，電流衰減或失活緩慢的特性，失活常數(shù)h長達數(shù)秒。L型鈣通道主要在小

46、神經(jīng)元表達。（2）T型Ca2+通道：也叫低閾值失活通道，或慢失活化通道，其特點是激活閾值低，在相當負的電位水平開放通道（-60mV到 -100mV）。在去極化過程中，電流衰減相對迅速，因電流呈瞬時（Transient）反應，故稱為“T”型通道。T通道的穩(wěn)態(tài)失活電壓范圍與L型明顯不同，膜電位-60mV時，T通道幾乎完全不活動，只有當膜電位保持在-100mV水平時，該通道才能被充分激活。與L通道相比，T通道的去活化慢，在膜電位-80mV時，去活化時間常數(shù)h為1.5ms。DRG神經(jīng)元的絕大多數(shù)T通道在膜電位為-50mV時可能不參與的Ca2+流入，而是在超極化之后，可能提供一個附加的通路，因為T通道有

47、很負的激活電壓范圍，不僅在動作電位發(fā)生時開放，而且對任何小的去極化產(chǎn)生反應。神經(jīng)元出現(xiàn)的自發(fā)性的電位波動即振蕩性電流與T型Ca2+通道的活動有關。T型鈣通道主要在中等大小神經(jīng)元表達，小神經(jīng)元很少表達，大神經(jīng)元一般不表達（3）N型Ca2+通道：也稱為HTN1通道。N通道命名來源于“Neither”一詞，強調(diào)N型Ca2+通道在電學特性上既不同于L型Ca2+通道也不同于T型Ca2+通道。N型Ca2+通道的特征是激活閾值高（約-40mV），開放電壓范圍與L通道相似，而失活速率變化較L和T型大，從30ms到150ms以上，穩(wěn)態(tài)失活電壓范圍與L和T通道重疊。膜電位-90mV時，N通道失活，N型Ca2+ 可

48、電流完全消除，在-30mV時通道完全失活。只有在動作電位發(fā)生時，N通道開放，其開放程度依賴膜電位或通道活動的總量。大多數(shù)DRG傷害性感受器神經(jīng)元胞體動作電位的復極化相上，有一個“駝峰”樣的波，N型Ca2+通道電流參與介導。DRG神經(jīng)元中的N型和L型Ca2+通道激活和電流衰減的電壓范圍有較大的重疊， 高濃度的獵魚海蝸牛毒素-conotoxin對N型Ca2+通道有較強的抑制作用，這種抑制作用是不可逆的，此外，N型Ca2+通道DHP類藥物不敏感，而L型Ca2+通道恰恰相反。從而，可將N型和L型Ca2+通道區(qū)分開來。N型鈣通道主要分布在細的有髓和無髓傳入纖維終止的脊髓第I、II層。脊髓電場刺激釋放的C

49、GRP被N型鈣通道阻斷劑w-Conotoxin阻斷。N型鈣通道阻斷劑還可阻斷辣椒素敏感傳入末梢的SP的釋放。N型鈣通道也參與初級傳入末梢谷氨酸的釋放。3鈣激活的非選擇性的陽離子通道DRG神經(jīng)元上有一種Ca2+激活的非選擇性陽離子通道（calcium-activated non-selective cation channel），對所有的陽離子無選擇性的通透。非選擇性陽離子通道有三個重要特征：a，非選擇性陽離子通道的激活與胞內(nèi)Ca2+呈濃度依賴性，細胞內(nèi)Ca2+濃度受到膜通透性、泵、細胞器的釋放和攝取及胞漿緩沖的影響；b，非選擇性陽離子通道的激活依賴細胞內(nèi)的Ca2+濃度升高，胞外Ca2+通過非選

50、擇性陽離子通道的激活進入細胞；c，非選擇性陽離子通道無電壓依賴性，在-120mV到+80mV范圍內(nèi)均能被激活，也不因胞內(nèi)Ca2+濃度升高的而失活。因此，它的激活能引起持續(xù)的去極化。神經(jīng)元的振蕩性電活動被認為是由于胞內(nèi)Ca2+庫振蕩性地釋放Ca2+，從而激活非選擇性陽離子通道引起。神經(jīng)元的非選擇性陽離子通道不被K+通道阻斷劑如TEA、4-AP阻斷，也不被TTX阻斷。許多促進細胞內(nèi)Ca2+增加的化學物質如cafficine、IP3、IP4、毒蕈堿、嘌呤受體的激動劑、緩激肽及Hg2+、Ag+、Cu2+、Cs+等，均有利于非選擇性陽離子通道的激活。DRG神經(jīng)元的酸敏離子通道（ASIC）、辣椒素受體（V

51、R-1）和速激肽受體等，都屬于非選擇性陽離子通道。4. K+通道電壓激活的K+電流控制靜息電位、動作電位的閾值和發(fā)放的型式。在DRG初級感覺神經(jīng)元至少有6種電壓門控的K+電流，包括三種快K+電流，即失活電流（inactivating）；三種慢K+電流，即非失活（noninactivating）電流，其中5個在傷害性感受器表達。（1）快K+通道： 是一種快的外向性K+電流（IA），快速產(chǎn)生，迅速失活。IA激活范圍從-50mV到-100mV，最有效的激活點在靜息電位-100mV左右，而正于-50mV時開始失活，至0mV時完全失活，IA激活時間常數(shù)為m為1ms，峰值持續(xù)3-10msec。IA的失活速

52、度有明顯的電壓依賴性。IA存在于DRG神經(jīng)元上，IA的作用是與形成低頻重復放電的發(fā)放有關，由于它在小的去極化水平激活，抑制動作電位的啟動，峰電位的產(chǎn)生被IA的激活而延擱，直到失活。IA的功能是調(diào)節(jié)動作電位的閾值和發(fā)放的間隔，參與神經(jīng)興奮性控制。3，4-二氨基吡啶（3，4-DAP）和4氨基吡啶（4-AP）對IA有選擇性阻滯作用，前者作用胞外，后者作用胞內(nèi)。TEA在胞內(nèi)阻斷IA，胞外相對不敏感。辣椒素在胞外可以減少IA的幅度。（2）延遲整流K+通道IK+(D)：在Na+電流完全激活和部分失活以后激活，主要形成動作電位的復極化時相，故稱為“遲緩”整流K+電流，其功能是迅速終止動作電位。該K+流在膜去

53、極化水平從正電位到-40mV間激活，激活時間常數(shù)呈電壓依賴，在膜電位0 mV時，時間常數(shù) tm大約為40ms。在維持去極化電壓狀態(tài)下長達數(shù)百秒不失活。通常DRG神經(jīng)元對一個持續(xù)去極化只產(chǎn)生一次發(fā)放，當延遲整流K+被阻斷時，DRG神經(jīng)元會出現(xiàn)持續(xù)發(fā)放沖動的狀態(tài)。東非綠蛇毒(Dendrotoxin)不可逆地部分阻斷延遲整流K+，蜂毒的肥大細胞去顆粒肽、辣椒素和TEA也可以阻斷IK+(D)，但對4-AP或3-4DAP不敏感。IK+(D)的功能主要是加速極化狀態(tài)的再現(xiàn)，縮短動作電位的時程，從而保持細胞膜對興奮的反應性，保障動作電位在神經(jīng)軸突上高速傳導。（3）內(nèi)向整流K+通道：當 DRG神經(jīng)元超極化緊張

54、電位狀態(tài)下，可記錄到明顯的時間依賴性的“凹陷”（Sag），在超極化終止時，出現(xiàn)一個去極化超射，這個“凹陷”被稱為內(nèi)向性整流的K+電流（IR）。超級化電位使胞外K+流入胞內(nèi)，而去極化阻止胞內(nèi)K+外流，與生理溶液中的正常K離子流動方向相反。DRG神經(jīng)元的IR不能被TTX及Mg2+阻斷，只被1mM的Ba2+部分阻斷。胞外1mmol Cs+立即阻斷IR，IR對TEA不敏感。DRG神經(jīng)元的IR與許多其它細胞經(jīng)典IR不同，不受胞外K+離子濃度影響，不參與靜息電位的構成。由于它延緩超極化后的去極化超射的形成，觸發(fā)沖動產(chǎn)生，因此被稱謂“陽極間歇現(xiàn)象”（anode break）。DRG的A類神經(jīng)元的IR比C類神

55、經(jīng)元的更明顯，由于IR的作用使A類神經(jīng)元頻率跟隨性較C類神經(jīng)元大。IR參與控制A神經(jīng)纖維的興奮性，似乎與傷害性感受器興奮性的控制關系不大，但是，在炎癥痛狀態(tài)下，A類纖維活動參與“觸誘發(fā)痛”的產(chǎn)生，因此，IR可能在“觸誘發(fā)痛”發(fā)揮一定作用。（4）Ca2+ 激活的K+通道IK（Ca2+）：是胞內(nèi)Ca2+升高激活的一種K+通道。鈷阻斷Ca2+電流后，在DRG的C神經(jīng)元可記錄到一個外向電流，即慢后超極化，其功能是限制動作電位間的間隔。在內(nèi)臟感覺神經(jīng)節(jié)有三種IK（Ca2+）：蜂毒apamin敏感電流（ISAHP）、charybdotoxin(ChTx)敏感電流（Ic）和對二者均不敏感的電流（ICAK）。

56、前二者在傷害性感受器表達，選擇性阻斷ISAHP明顯增加傷害性感受器的興奮性，當PGE2和5-HT減小內(nèi)臟傷害性感受神經(jīng)元的ISAHP，內(nèi)臟傳入沖動增加。Ic電流參與動作電位的復極化和AHP的早時相，因此調(diào)節(jié)早期成串發(fā)放的頻率。5. Ca2+激活的Cl-通道：胞內(nèi)的Cl-離子增加時，由動作電位期間進入胞內(nèi)的Ca2+啟動產(chǎn)生一個長達數(shù)百毫秒的后去極化電位。在大約50的DRG神經(jīng)元上，可以記錄到與Ca2+激活的Cl-通道有關的后去極化電位和內(nèi)向性尾電流。Ca2+通道阻斷劑鉻、鈷，或去除胞外Ca2+均可消除這種緩慢內(nèi)向尾電流。G蛋白的活化能提高Ca2+激活的Cl-通道的敏感性。Ca2+激活的Cl-通道

57、的功能尚不清楚。（三）外周組織的致痛和調(diào)制疼痛的化學信使傷害性刺激引起外周組織釋放和生成多種化學和細胞因子，參與激活和調(diào)制傷害性傳感受器：（a），組織損傷產(chǎn)物：緩激肽(BK)、前列腺素、5羥色胺、組織胺、乙酰膽堿、腺苷三磷酸、H+和K+等；（b），感覺神經(jīng)末梢釋放：谷氨酸、P物質（SP）、鈣降素基因相關肽（CGRP）、甘丙肽（galanin）、膽囊收縮素(CCK)、生長抑素(SOM) 、一氧化氮（NO）等；（c），交感神經(jīng)釋放：神經(jīng)肽Y（NPY）、去甲腎上原素、花生四烯酸代謝物等；（d），免疫細胞產(chǎn)物：白細胞介素、阿片肽、激肽類等。（f），神經(jīng)營養(yǎng)因子；（e），血管因子：一氧化氮、激肽類、胺類

58、等。這些化學介質激活DRG神經(jīng)元的三類受體介導傷害性信息，一類是配體門控通道，如GABAa和VR1受體等，作用時間是毫秒級。一類是G蛋白耦聯(lián)的受體，如GABAb、BK2、PGE2、阿片受體等，作用時間從秒到分鐘級。另一類是不與離子通道聯(lián)結的，酪氨酸激酶受體（TrkA），影響基因復制，作用時間從小時到數(shù)日。1非神經(jīng)組織釋放的致痛物質 （1）H+ 離子和酸敏離子通道（ASIC）：在缺血和炎癥等病理條件下，細胞外pH下降，引起傷害性感受器神經(jīng)元產(chǎn)生失活速率較慢的長時程去極化，促使痛覺過敏的產(chǎn)生。關節(jié)炎病人關節(jié)腔液的pH比正常關節(jié)的低，圍繞神經(jīng)末梢的pH更低。降低溶液pH可引起感覺神經(jīng)產(chǎn)生長時程的興奮，低pH的酸性致痛是由于激活了DRG神經(jīng)元的H+門控的陽離子通道。H+門控的陽離子通道已先后被克隆，被命名為酸敏離子通道（acid sensing ionic channel，ASIC），它屬于脒吡嗪（amiloride）敏感鈉通道/degenerin家族。ASIC的mRNA主要分布在DRG傷害性感受器神經(jīng)元。 （2）緩激肽（BK）：最強的一種內(nèi)源性致痛物質，由損傷部位的酶降解血漿蛋白而