1、第四章 臨床藥效學(xué),【學(xué)習(xí)目的和要求】 （一）掌握臨床藥效學(xué)研究內(nèi)容； 藥物作用“量”的規(guī)律； 影響藥效的因素 ； 合理用藥原則。 （二）熟悉藥物與受體相互作用；受體的調(diào)節(jié)；,研究藥物對(duì)機(jī)體作用的性質(zhì)、作用機(jī)制以及藥物作用的“量”的規(guī)律的科學(xué)。 藥物作用的性質(zhì)可分為 特異性作用和非特異性作用。,藥效學(xué),靶點(diǎn) 結(jié)合,藥物,機(jī)體生理、 生化功能或 形態(tài)的變化,效應(yīng),第1節(jié) 藥物的基本作用,藥物作用（drug action） 是指藥物與機(jī)體組織間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性（specificity）。 藥理效應(yīng)（pharmacological effect） 是指在藥物作用的基礎(chǔ)上

2、發(fā)生的效應(yīng)；是藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，對(duì)不同臟器有其選擇性（selectivity）。,藥理效應(yīng) ：機(jī)體器官原有功能水平的改變。 興奮（stimulation or excitation): 使機(jī)體器官原有功能水平提高或增強(qiáng)。(亢進(jìn)) 興奮藥（stimulators or excitants） 抑制（depression or inhibition): 使機(jī)體器官原有功能水平降低或減弱。(麻痹) 抑制藥（depressants or inhibitors）,藥物作用的選擇性,藥物進(jìn)入機(jī)體后，并不是對(duì)所有的組織，器官都同 等地起作用，只是對(duì)少數(shù)組織或器官發(fā)生明顯的作用， 而對(duì)其他組織或

3、器官的作用不明顯或完全沒有作用。,（1）藥物按藥理作用分類的依據(jù)和選擇用藥的基礎(chǔ)。 （2）選擇性強(qiáng)的藥物作用范圍窄, 針對(duì)性強(qiáng)；選擇性 差的藥物作用范圍廣，針對(duì)性不強(qiáng)，副作用多。,二、治療效果 對(duì)因治療 （etiological treatment） 用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病， 或稱治本，例如抗生素。 對(duì)癥治療 （symptomatic treatment） 用藥目的在于改善癥狀，或稱治標(biāo)。,“急則治標(biāo)，緩則治本，標(biāo)本兼治”,第2節(jié) 藥物作用的“量”的規(guī)律,量效關(guān)系 藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。,量反應(yīng) 藥理效應(yīng)強(qiáng)弱連續(xù)增減的量變。用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。

4、,量效曲線 以藥物濃度為橫坐標(biāo)，以藥效為縱坐標(biāo)作圖所得的曲線。,一、量效關(guān)系和量效曲線,量反應(yīng),基本概念： 1 最小有效量（閾劑量） 2 最大有效量 3 最大效應(yīng)（效能）(efficacy) 4 常用量（治療量） 5 強(qiáng)度（效價(jià)強(qiáng)度）（potency） 6 安全范圍 7 半最大效應(yīng)濃度（EC50）,cmin,劑量概念,A、B、C、D四種藥物的效能與效價(jià)比較,效價(jià)強(qiáng)度和效能的比較,質(zhì)反應(yīng)： 藥理效應(yīng)只能用全或無，陰性或陽性表示。必需用多個(gè)動(dòng)物或多個(gè)實(shí)驗(yàn)標(biāo)本以陽性率表示。,藥物的安全性評(píng)價(jià)（1） 1 半數(shù)有效量（ED50） 2 半數(shù)致死量（LD50） 3 治療指數(shù)（TI） TI=LD50/ED50

5、,藥物的安全性評(píng)價(jià)（2） 1 安全范圍 ED95 -TD5(距離) 2 安全指數(shù) LD1 /ED99,重疊,ED50,LD50,效應(yīng)曲線,毒性曲線,ED50,LD50,A藥,B藥,ED95,LD5,ED95,LD5,A藥與B藥治療指數(shù)(TI)相等，問哪藥更安全？,二、時(shí)效關(guān)系與時(shí)效曲線,一次用藥之后隨著時(shí)間的推移，藥物作用動(dòng)態(tài)變化的過程。 時(shí)效曲線：一次用藥之后相隔不同時(shí)間測(cè)定藥物效應(yīng)，以時(shí)間為橫座標(biāo)、藥物效應(yīng)強(qiáng)度為縱座標(biāo)作圖，即得到。,1.起效時(shí)間 2.最大效應(yīng)時(shí)間 3.療效維持時(shí)間 4.作用殘留時(shí)間,時(shí)效曲線,時(shí)效曲線與時(shí)量曲線的關(guān)系,在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物效應(yīng)的變化 但有些

6、藥物必須通過在體內(nèi)產(chǎn)生新的活性物質(zhì)才起作用，這些過程需要時(shí)間，故2種曲線的變化在時(shí)間上就可能不一致。 有的藥物在體內(nèi)生成的活性物質(zhì)半衰期長，作用時(shí)間也長，往往在原藥血藥濃度已經(jīng)降低之后仍能保持有效作用，因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同,藥物蓄積: 在前次給藥的藥物尚未完全消除時(shí)即作第 二次給藥就會(huì)產(chǎn)生。 藥物作用蓄積:在前次給藥的“作用殘留時(shí)間”內(nèi)即 作第二次給藥則可產(chǎn)生。 蓄積過多可產(chǎn)生蓄積中毒，藥物蓄積和作用蓄積都能使連續(xù)用藥時(shí) 藥物作用“量”的規(guī)則發(fā)生改變。 最易發(fā)生蓄積中毒的是:口服抗凝劑及洋地黃類,藥物蓄積、作用蓄積和中毒,第2節(jié) 藥物特異性作用機(jī)制,受體學(xué)說,早在1878年La

7、ngley即提出有關(guān)受體的假說，用以解釋藥物作用的特異性質(zhì)及其機(jī)制。 現(xiàn)在，受體的存在已得到多方證實(shí)，對(duì)受體的功能、信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程也有了相當(dāng)深入的了解。 受體學(xué)說已被公認(rèn)是闡明生命現(xiàn)象和藥物作用機(jī)制的基本理論，對(duì)指導(dǎo)合理用藥和發(fā)展新藥都有實(shí)際意義。,特異性作用機(jī)制: 特異性作用靶點(diǎn)：受體、酶、離子通道、核酸、載體、基因 非特異性作用機(jī)制：改變細(xì)胞環(huán)境的理化性質(zhì),受體：是能特異識(shí)別、結(jié)合配體，介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的功能蛋白質(zhì)（糖蛋白或脂蛋白構(gòu)成的生物大分子），存在于細(xì)胞膜、胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。 配體：能與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)并能與受體結(jié)合的物質(zhì)。 結(jié)合方式：受體與配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德

8、華引力等相互作用，其結(jié)合是可逆的。多數(shù)藥物的作用也是可逆的。只有少數(shù)藥物以共價(jià)鍵與其受體牢固結(jié)合，作用往往不可逆。,受體的基本概念,二、受體的特性,特異性；敏感性；飽和性；可逆性； 變異性。,受體的分布 1、細(xì)胞膜受體 如DA-R、AD-R、H-R、胰島素受體 2、胞漿受體 如性激素受體、糖皮質(zhì)激素受體 3、細(xì)胞核受體 如甲狀腺素受體,受體的類型,離子通道受體（受體與細(xì)胞膜上離子通道偶聯(lián)，使胞內(nèi)相應(yīng)離子的濃度發(fā)生改變） G蛋白偶聯(lián)受體（受體偶聯(lián)某種中介物質(zhì)如G蛋白而激活受體附近的酶 如腺苷酸環(huán)化酶，磷脂酶c等，進(jìn)而生成第二信使，催化相應(yīng)的生化反應(yīng)。） 酶活性受體（即受體本身包含有某種酶） 核內(nèi)

9、受體（基因型）：調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，影響特異活性蛋白質(zhì)生成,Ligand-gated ion channel receptors,Tyrosine-protein kinase receptor,Intracellular receptors,（1）親和力（affinity） KD（平衡解離常數(shù)） （2）親和力指數(shù)（ pD2） pD2 = -logKD,作用于受體的藥物,指藥物與受體結(jié)合的能力。親和力是作用強(qiáng)度的決定因素。,內(nèi)在活性（intrinsic activity）：,0 1（效應(yīng)大小）,是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性，指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生效應(yīng)的能力。內(nèi)在活性是藥物最大效應(yīng)或作用性質(zhì)

10、的決定因素。,四、作用于受體的藥物分類 1 激動(dòng)藥 (agonist)：0 1.1 完全激動(dòng)藥 (full agonist）： =1 1.2 部分激動(dòng)藥 (partial agonist)：吸入 舌下 直腸肌注皮下注射口服 貼皮 硫酸鎂：口服-導(dǎo)瀉（吸收甚少）；注射給藥-抗驚厥 給藥時(shí)間：飯前服藥吸收好，作用快 機(jī)體晝夜節(jié)律變化 間隔時(shí)間：藥物蓄積，藥物作用蓄積 療程,一、藥物方面因素,2 藥物劑型 3.制藥工藝問題 4.藥物相互作用 阿托品、阿片類藥：抑制胃排空，延緩合并用藥的吸收 2個(gè)血漿蛋白結(jié)合率高的藥:競(jìng)爭(zhēng)置換，游離型藥效應(yīng)或毒性增加 清除率： R-布洛芬 消旋布洛芬 （藥物對(duì)映體之間

11、競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白） 中西藥合用：明礬、石膏、牡蠣、牛黃解毒丸-四環(huán)素、異煙肼（中藥含鋁、鐵、鎂與四環(huán)素等形成金屬螯合物，減效） 烏梅、山楂、保和丸（酸性）：增加阿司匹林在腎小管重吸收,二、機(jī)體方面的因素,1、生理因素：年齡、性別、營養(yǎng) 2 、精神因素 3 、疾病因素 4 、遺傳異常、種族差異、種屬差異 5、 生物節(jié)律,1.年齡 (1)老年人： 老年人肝、腎功能減退：藥物消除慢半衰期延長，血藥濃度高 靶組織器官對(duì)藥物敏感性發(fā)生增強(qiáng)或減弱： -如老人對(duì)中樞神經(jīng)抑制藥反應(yīng)增強(qiáng)，有的表現(xiàn)出特異質(zhì)反應(yīng)：阿托品、苯巴比妥：興奮、煩躁、精神失常 -相反，老人對(duì)某些藥反應(yīng)比一般成人弱：B受體激動(dòng)藥 (2)兒童

12、： -兒童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都與成人有所不同 -正處于生長發(fā)育階段，多種功能參數(shù)存在著年齡依賴性的發(fā)展變化 -兒童用藥與成人既有劑量的不同,又可能有質(zhì)的不同。 如：小兒胃腸道、肌肉注射 藥物吸收少 慢 相反，小兒尤其新生兒皮膚角質(zhì)層薄，局部用藥也易吸收中毒 小兒血漿蛋白結(jié)合藥物能力低，游離型高，藥效強(qiáng) 血腦屏障不完善，藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng) 兒童肝腎功能尚未完全發(fā)育成熟：藥物代謝酶活力不足 小兒體液比例大，對(duì)影響水鹽代謝、酸堿平衡的藥很敏感,2.性別 女性男性用藥量相同時(shí)作用可能有強(qiáng)弱之別。 女性體內(nèi)脂肪所占比例較男性為大，脂溶性藥 物的分布也會(huì)有所不同。 影響性器官的藥物

13、如催產(chǎn)素等在女性可收縮子宮； （4）瀉藥、刺激腸道的藥可能引起骨盆充血和增強(qiáng)子宮收縮，可導(dǎo)致月經(jīng)增多，孕婦可能導(dǎo)致流產(chǎn)； 妊娠、分娩、哺乳等特殊問題，有特殊的用藥注意事項(xiàng) 。 （6）某些口服避孕藥有肝藥酶誘導(dǎo)或抑制作用，肝藥酶誘導(dǎo)或抑制劑也能影響口服避孕藥的代謝消除,3.營養(yǎng)狀態(tài) 營養(yǎng)不良者血漿蛋白含量低，會(huì)影響藥物的分布和與血漿蛋白的結(jié)合量，可使藥物血濃度及血中游離藥物濃度較高。 嚴(yán)重營養(yǎng)不良者藥酶含量較少，肝代謝藥物的功能欠佳，藥物滅活慢，因而藥物可能顯示更強(qiáng)的作用。 另一方面，嚴(yán)重營養(yǎng)不良者全身狀況不佳，應(yīng)激功能、免疫功能、代償調(diào)節(jié)功能均可降低，又可能影響藥物療效的發(fā)揮，而不良反應(yīng)則較多

14、。 營養(yǎng)不良者注意用藥劑量，還應(yīng)注意補(bǔ)充營養(yǎng)，改善全身狀況,4.精神因素 安慰劑(placebo)有時(shí)也能產(chǎn)生療效 在評(píng)價(jià)藥物的療效時(shí)，又應(yīng)盡量排除精神因素的干擾。例如，必須設(shè)置對(duì)照組和采用單盲法或雙盲法等，以便得出確切的結(jié)論。 不良的醫(yī)患關(guān)系和病人情緒可能降低療效或甚至不良后果。,5 疾病因素： 6.遺傳因素、種族差異與種屬差異 7.生物節(jié)律,給藥時(shí)間和次數(shù) 給藥時(shí)間有時(shí)是決定藥物能否發(fā)揮作用的重要因素。在一般情況下，飯前服藥吸收較好，顯效也較快，有刺激性藥物宜飯后服用，可減少對(duì)胃腸道的刺激作用；催眠藥宜在臨睡前服用，驅(qū)蟲藥應(yīng)該空腹或半空腹時(shí)服用，瀉藥在早晨服用方便。,在晝夜間的不同時(shí)間，機(jī)體對(duì)藥物的敏感性不同，現(xiàn)在已建立時(shí)辰藥理學(xué)（chronopharmacology）專門研究生物活動(dòng)的時(shí)間節(jié)律周期。糖皮質(zhì)激素清晨分泌最多，午夜最低，具有明顯的晝夜節(jié)律；茶堿對(duì)小鼠的毒性，在夜間04點(diǎn)時(shí)最小，在白天1216時(shí)最大；同樣給大鼠腹腔注射戊巴比妥190mg/Kg，14點(diǎn)給藥大鼠全部死亡，23凌晨1點(diǎn)給藥則全部存活。,三、其他方面的因素,1.生活習(xí)慣： A 吸煙能誘導(dǎo)藥物代謝酶，加速某些藥物的代謝消除，因而吸煙者對(duì)這些藥物有較高的耐受能力， B 嗜酒者用藥時(shí)也須考慮乙醇本身的藥理作用和乙醇對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。例如，乙醇有中樞抑制、血管舒張等作用，高濃度(大量飲酒)時(shí)還可使血鉀降低，