1、.,LADA 一種并不少見的糖尿病,江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院內分泌科 謝 紹 鋒,.,命名及研究歷史 流行病學 發(fā)病機制 診斷特點 治療,主 要 內 容,.,命名及研究歷史 流行病學 發(fā)病機制 診斷特點 治療,主 要 內 容,.,什么是LADA? 成人遲發(fā)自身免疫糖尿病 緩慢起病1型糖尿病 隱匿性1型糖尿病 1.5型糖尿病 成人隱匿型自身免疫糖尿病,問題互動1,.,Yang WY, et al. N Engl J Med, 2010, 362(12):1090-1101.,中國糖尿病及糖耐量異常患病率,.,1型糖尿病 免疫介導型 特發(fā)型 2型糖尿病 其他特殊類型糖尿?。?類 妊娠糖尿病,糖尿病病因

2、學分類(1999 WHO),.,.,命 名,成人遲發(fā)自身免疫糖尿病 late-onset autoimmune diabetes of adulthood 緩慢起病1型糖尿病 slow onset type 1 diabetes 隱匿性1型糖尿病 latent type 1 diabetes 1.5型糖尿病 type one and a half diabetes 緩慢進展的胰島素依賴型糖尿病 slowly progressive insulin dependent diabetes mellitus，SPIDDM,.,命 名,成人隱匿型自身免疫糖尿病 Latent Autoimmune Di

3、abetes in Adults， LADA 非胰島素依賴性自身免疫糖尿病 not insulin requiring autoimmune diabetes，NIRAD 成人自身免疫糖尿病 autoimmnue diabetes of adulthood，ADA,.,LADA研究歷史,1977年英國Irvine等首先觀察到部分成年非胰島素依賴性糖尿病患者血胰島細胞抗體(ICA)呈陽性，且大多數(shù)為非肥胖者，易出現(xiàn)口服降糖藥繼發(fā)失效而需改用胰島素治療 鑒于其臨床表現(xiàn)介于NIDDM與IDDM之間，80年代有學者稱其為1.5型糖尿病,.,LADA研究歷史,同期芬蘭Groop等報道ICA陽性的NIDD

4、M患者血清C肽水平降低，HLA-DR3和DR4頻率增加，隨訪觀察其細胞功能持續(xù)下降，并稱之為隱匿性或遲發(fā)性1型糖尿病,.,1990年美國Baekkeskov等首次證明了IDDM胰島64kD抗原的本質是谷氨酸脫羧酶(GAD)，并建立了其抗體GAD-Ab的免疫沉淀酶活性分析方法 1993年澳大利亞Tuomi等檢測了一組成年發(fā)病的NIDDM患者的GAD-Ab,發(fā)現(xiàn)其具有較高的陽性率，并將此類糖尿病命名為LADA,LADA研究歷史,.,2001年，德國Lohmann報道 1）ICA和GAD-Ab皆陽性 2）高滴度GAD-Ab的LADA患者 LADA-1型 3）臨床特征更類似1型糖尿病 1）單個抗體陽性

5、 2）抗體低滴度LADA患者 LADA-2型 3）臨床表現(xiàn)接近2型糖尿病,LADA研究歷史,.,命名及研究歷史 流行病學 發(fā)病機制 診斷特點 治療,主 要 內 容,.,你認為LADA在中國糖尿病患者的比例占多少? 10%,問題互動2,.,流行病學資料,LADA占DM患者的2%12% 男女發(fā)病沒有顯著差異,.,LADA患病率,.,LADA China多中心協(xié)作研究,中國25個城市共46個中心聯(lián)合進行 調查了5128例15歲以上初診2型糖尿病患者,.,命名及研究歷史 流行病學 發(fā)病機制 診斷特點 治療,主 要 內 容,.,LADA發(fā)病機制,始動因素(病毒或抗原等) 遺傳傾向的B淋巴細胞 T淋巴細胞

6、亞群受損 自身免疫調控失常(HLA等) 抗體產生(ICA等) 胰島細胞破壞 胰島素分泌減少 LADA產生,.,命名及研究歷史 流行病學 發(fā)病機制 診斷特點 治療,主 要 內 容,.,年齡 病程 體重指數(shù)(BMI) 胰島細胞功能,LADA診斷特點,慢性并發(fā)癥 易感基因標志 體液免疫 細胞免疫 組織病理學,.,你認為LADA發(fā)病年齡一般多少? 大于18歲 大于30歲 15 69歲,問題互動,.,你認為LADA患者BMI一般多少? 小于25.0kg/m2，與2型DM患者差異無統(tǒng)計學意義,.,4、胰島細胞功能,LADA患者因胰島遭受緩慢免疫損傷，故其胰島素分泌水平明顯低于相同病程下的2型DM患者，大多

7、呈平緩下降，少數(shù)長期維持一定分泌水平，部分可在某階段迅速衰竭,.,5、慢性并發(fā)癥,微血管并發(fā)癥患病率：2型DMLADA1型DM,.,5、慢性并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥患病率：經典1型DMLADA2型DM 研究報道，初診LADA的微血管病變患病率高于同等糖代謝控制狀況下的2型DM，而大血管并發(fā)癥則低于后者，這可能與LADA患者內源性C肽缺乏較重有關,.,LADA與糖尿病慢性并發(fā)癥,LADA的腎臟并發(fā)癥低于2型糖尿病 LADA的微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜病和神經病變)患病率與2型糖尿病相似,.,LADA與糖尿病慢性并發(fā)癥,LADA微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜、腎臟和神經病變)患病率與經典1型糖尿病相似 LADA 視網(wǎng)

8、膜和腎臟病變與2型糖尿病差異無統(tǒng)計學意義,Isomaa等比較了長病程LADA、2型糖尿病和1型糖尿病患者的并發(fā)癥情況,.,代謝特征,UKPDS研究組報道，抗體陽性與陰性患者的胰島功能存在差異，LADA患者的C肽水平、血壓、體質指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)及甘油三酯均較2型DM低 歐洲Action LADA多中心研究發(fā)現(xiàn)，LADA代謝綜合征患病率與1型DM相似，遠低于2型DM,.,代謝特征,周智廣研究組首先報道了代謝綜合征在LADA中的患病率，根據(jù)GAD滴度，可將LADA患者分為 LADA-1型：體型消瘦，抗體滴度高，較少合并代謝綜合征 LADA-2型：體型與2型DM相似，抗體陽性但滴度低，

9、多合并代謝綜合征 LADA China調查發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征在LADA中的患病率較2型DM略低，但高于1型DM與正常對照組,.,LADA與糖尿病急性并發(fā)癥,LADA發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的比例高于2型DM而低于經典1型DM,這與LADA的胰島素缺乏程度及自然病程有關,.,6、易感基因標志,LADA患者可同時存在1型和2型DM的某些易感基因 在中國人群中，HLA-DQ易感基因型頻率呈現(xiàn)由經典1型糖尿病、LADA向2型DM的遞減趨勢 最常見的易感基因單體型為 DQA1*03-DQB1*0303 DQA1*03-DQB1*0401,有別于高加索人群,.,7、體液免疫,LADA在自身免疫反應強度上弱于經典

10、1型DM，是一種自身免疫性疾病 LADA患者體內的多種胰島自身抗體成為其重要的免疫學特征 通常認為這些抗體陽性反映活躍的自身免疫性胰島炎，在成人起病的NIDDM診斷為LADA中起決定作用,.,與其他自身免疫病的關系,自身免疫甲狀腺病，包括Graves病、橋本甲狀腺炎和自身免疫甲狀腺功能減退癥 LADA可以作為自身免疫多內分泌腺病綜合征(APS)的一個組成成分而存在，多為APS 型,.,與其他自身免疫病的關系,中國人LADA中 甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)占16.7 甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)占6.7 任一抗體陽性占18.9 亞臨床甲減或甲狀腺功能亢進，占27.4，最常見 推薦在中國L

11、ADA患者中常規(guī)篩查自身免疫甲狀腺疾病,.,7、體液免疫,谷氨酸脫羧酶抗體(GADA) 蛋白酪氨酸磷酸酶2抗體(IA-2A) 胰島素自身抗體(IAA) 胰島素細胞抗體(ICA) 鋅轉運體8抗體(ZnT8A),.,UKPDS研究顯示在不需要胰島素治療的DM患者中約10GADA陽性，6患者ICA陽性；2534歲的患者GADA陽性率高達34，ICA達21 中國人群大樣本研究結果顯示，在30歲以上、起病半年不依賴胰島素治療的DM患者中GADA陽性率為5.9，而中國人初診臨床2型DM患者中，IAA陽性率為3.39,7、體液免疫,.,8、細胞免疫,1992年Zavala等發(fā)現(xiàn)LADA患者的外周血單個核細胞

12、(PBMC)可抑制大鼠的胰島細胞分泌胰島素,證明LADA體內活躍著細胞介導的自身免疫反應 近年，傾向應用固相酶聯(lián)免疫斑點ELISPOT技術檢測PBMC分泌的細胞因子,.,9、組織病理學,經典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰島炎,表現(xiàn)為胰島內及其周圍淋巴細胞和單核細胞浸潤 胰島炎是自身免疫性糖尿病的一個特征性改變，LADA屬于1型糖尿病 有學者利用放射性核素顯像技術檢測胰島炎的存在，以早期診斷自身免疫糖尿病,.,LADA診斷標準,成年起病 診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療 胰島自身抗體陽性,早期診斷和干預LADA對于保留殘存胰島細胞功能，延緩慢性并發(fā)癥具有現(xiàn)實意義,.,鑒別診斷,1、與TID

13、M和T2DM鑒別 胰島自身抗體陽性作為細胞自身免疫的標志物，可區(qū)分LADA與2型糖尿病 診斷糖尿病后一段時間內不依賴胰島素則可與經典1型糖尿病鑒別,.,2、與糖尿病的某些臨床亞型鑒別 成人晚發(fā)型1型糖尿病：酮癥酸中毒和依賴胰島素治療出現(xiàn)的早 細胞衰竭型2型糖尿?。簽檩^重的T2DM，可測定胰島自身抗體鑒別,鑒別診斷,線粒體糖尿?。?5歲前發(fā)病，母系遺傳史，基因突變，常伴神經性耳聾,.,命名及研究歷史 流行病學 發(fā)病機制 診斷特點 治療,主 要 內 容,.,糖尿病共同的治療目標,嚴格控制血糖 保護細胞功能 減少慢性并發(fā)癥,.,LADA的病因治療,干預自身免疫以阻止免疫性胰島細胞破壞，促進胰島細胞再

14、生修復,.,使細胞得到休息，減少自身抗原的異常表達，促進殘存細胞修復,LADA治療胰島素,.,抗炎、免疫調節(jié) 減輕胰島炎癥 保護胰島細胞功能,LADA治療 噻唑烷二酮類藥物,對LADA患者的有效性尚未獲得肯定,.,LADA治療雙胍類,LADA早期，胰島素抵抗明顯的肥胖患者可以考慮使用 對LADA的免疫破壞、細胞的保護無效,.,LADA治療 -葡萄糖苷酶抑制劑,降低餐后血糖和血漿胰島素水平，減少胰島素用量 對LADA的免疫破壞、細胞的保護無效,.,LADA治療免疫調節(jié)劑,給予LADA患者注射20ug GAD疫苗兩次，第24周時即可獲得LADA患者細胞功能改善，且能保護LADA患者胰島功能及改善血糖控制達2年之久 常規(guī)應用于臨床尚需研究,.,LADA治療避免使用胰島素促泌劑,如磺脲類藥物，非磺脲類促泌劑 刺激胰島素分泌，增加含有胰島自身抗原