1、,聚焦糖尿病神經(jīng)病變中的,自主神經(jīng)病變,1,內(nèi)容,糖尿病自主神經(jīng)病變（DAN）概論 DAN的篩查、診斷與治療,01 02,03 神經(jīng)修復(fù)劑有效治療DAN 2,DAN概況 糖尿病自主神經(jīng)病變（DAN）是糖尿病或糖尿病前期代謝紊亂， 排除其他原因后的一種自主神經(jīng)疾病，屬于全身對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變,胃腸道（GI） 自主功能病變 勃起功能障礙,心血管自主神經(jīng) 病變（CAN） 膀胱功能障礙,Tesfaye S et al. Diabetes Care. 2010;33(10):2285-93 American Diabetes Association . Diabetes Care. 2014 Jan;

2、 37,Suppl VerrottiA,et al. Front Endocrinol (Lausanne).2014 Dec 1;5:205,DAN 排汗功能障礙,3,DAN危害大而面廣，然研究少,盡管DAN嚴(yán)重影響生存率及生活質(zhì)量，但是相較于其他糖尿病（DM）并發(fā)癥，我們對DAN仍然知之甚少1 DAN可影響整個自主神經(jīng)系統(tǒng)，而幾乎所有器官都是由自主神經(jīng)系統(tǒng)的感覺、血管運(yùn)動、內(nèi)臟運(yùn)動神經(jīng)纖維支配，故心血管，胃腸，泌尿和生殖等多個系統(tǒng)均可發(fā)生病變1 其中心血管自主神經(jīng)病變危害最大，會引起無痛性心肌梗死，甚至死亡，是死亡的風(fēng)險預(yù)測因子（A級證據(jù)） 2,1. Tesfaye S et al. Di

3、abetes Care. 2010;33(10):2285-93. 2. Spallone V et al. Diabetes Metab Res Rev. 2011 Jun 22. doi: 10.1002/dmrr.1239. 3. Kempler P et al. Diabetes Metab Res Rev. 2011 Jul 11. doi; 10.1002/dmrr.1223.,4,DAN流行病學(xué) 心血管自主神經(jīng)病變（CAN), ,確診CAN患病率16.6%-20%，隨年齡與病程增加可能增至65% 40-70歲1型糖尿?。═1DM）患病率增至38%，2型糖尿病 （T2DM）增至44

4、% 長期糖尿病患者，TIDM患病率增至35%，T2DM增至65%, 胃腸道自主神經(jīng)病變,食管傳輸延遲患病率50%，胃輕攣40%，腹瀉20%，便秘25%, 膀胱功能障礙,T1DM患病率43%-85%，T2DM25%, 勃起功能障礙,患病率35%-90%,VerrottiA,et al. Front Endocrinol (Lausanne).2014 Dec 1;5:205,4,DAN臨床表現(xiàn),DAN臨床表現(xiàn), ,體位性低血壓 暈厥、心臟驟 ?；蜮?冠狀動脈舒縮 功能異常 無痛性心肌 梗死等, ,吞咽困難、呃逆、 上腹飽脹、 胃部不適、胃輕 攣、食管運(yùn)動障 礙 便秘、腹瀉、排 便障礙等, ,排

5、尿障礙、尿 滯留、尿失禁 性欲減退、勃 起功能障礙、 月經(jīng)紊亂等, ,出汗減少或 不出汗 手足干燥開 裂，易繼發(fā) 感染,CAN,胃腸道 自主神經(jīng)病變,泌尿生殖系統(tǒng)自 主神經(jīng)病變,排汗功能障礙,中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中華糖尿病雜志. 2014,6(7)447-498. American Diabetes Association . Diabetes Care. 2015 Jan;38,Suppl:S4,5,CAN危害,CAN,CAN是一種常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，威脅生命，是最具臨床意義的DAN,靜息性心動過速,體位性低血壓 腎病風(fēng)險 心梗與死亡風(fēng)險,運(yùn)動不耐受,左心室功能障礙 心肌缺血 猝死

6、,DimitropoulosG,et al. World J Diabetes.2014 Feb 15;5(1):17-39 Balcolu AS,et al. World J Diabetes.2015 Feb 15;6(1):80-91,6,LV質(zhì)量（gm）,質(zhì)量/體積（gm/mL）,CAN導(dǎo)致LV向心性重構(gòu),一項(xiàng)隊(duì)列研究，納入966例T1DM患者，通過心臟核磁共振（CMRI）獲得左心室（LV） 結(jié)構(gòu)與功能，心血管反射試驗(yàn)評估CAN,130,142 140 138 136 134 132,無CAN,CAN,*,0.96,1.06 1.04 1.02 1 0.98,無CAN,CAN,*,與無

7、CAN相比， * P0.0001 CAN患者LV質(zhì)量與質(zhì)量/體積顯著增加，與LV向心性重構(gòu)變化一致,Pop-BusuiR,et al. J Am Coll Cardiol.2013 Jan 29;61(4):447-54,7,死亡風(fēng)險比,P0.01,ACCORD：CAN增加死亡率,Pop-Busui R,et al. Diabetes Care.2010 Jul;33(7):1578-84,ACCORD研究納入10251例T2DM患者，平均隨訪3.5年，比較CAN與未患CAN的死亡率,CVD：心血管疾病,0,3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5,1,3,* 2.95,* 2.62,* 1

8、.94,# 1.55,# 2.14,# 2.07,2 診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷標(biāo)準(zhǔn) 1：全部竇性心搏RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）最低四分位值（104.32%） 2：SDNN最低四分位值、QT指數(shù)最高四分位值、靜息心率最高四分位值 3：SDNN最低四分位值、QT指數(shù)最高四分位值、靜息心率最高四分位值、已發(fā)生糖尿病周圍神經(jīng)病變,與未患CAN相比， * 與未患CAN相比， # P0.05 所有事件 CVD,CAN所有事件死亡 率與CVD死亡率 顯著更高,8,EURODIAB PCS：CAN是死亡率的 最強(qiáng)預(yù)測因子,一項(xiàng)歐洲大型隊(duì)列研究，納入2787例T1DM患者，隨訪7年,CAN與所有死 亡率顯著相關(guān),CAN

9、是死亡率 的獨(dú)立風(fēng)險因素, CAN死亡風(fēng)險比2.40（1.32-4.36）超過傳 統(tǒng)風(fēng)險因素值（年齡、腰臀比、脈沖壓力、非高 密度脂蛋白膽固醇） Soedamah-MuthuSS,et al. Diabetes Care.2008 Jul;31(7):1360-6 Pop-BusuiR. Diabetes Care.2010 Feb;33(2):434-41.,9,卒中風(fēng)險比（HR）,卒中累積發(fā)病率（%）,CAN與缺血性卒中顯著相關(guān),Ko SH,ea al. Diabet Med.2008 Oct;25(10):1171-7,一項(xiàng)隊(duì)列研究，納入1126例T2DM患者，平均隨訪7.1年，基線CA

10、N發(fā)病率55.7%，通 過心血管自主神經(jīng)功能測試（AFT）評估CAN,AFT得分,時間（月）,3 2.5 2 1.5 1 0.5,2,3,1 AFT得分,*,*,*,0 與0相比， *P0.05,ATF得分：0為正常，1-3為異常 CAN得分與缺血性卒中顯著相關(guān)，是缺血性卒中的獨(dú)立危險因素,10,HR（bpm）,ms,CAN與腎病遠(yuǎn)期風(fēng)險相關(guān),Cho YH,et al. Diabetes Care.2015 Apr ;38(4):676-81 唐斌,等.中國臨床醫(yī)學(xué)2013; (2) : 180-181,一項(xiàng)隊(duì)列研究，納入445例青少年T1DM患者，評估高白蛋白/肌酸酐（ACR）患者心率 （H

11、R）、R-R間隔標(biāo)準(zhǔn)偏差（SDNN）、連續(xù)R-R間隔變化的差值均方平方根（RMSSD）,71,74 73 72,75,77 76,較低ACR三分位數(shù),較高ACR三分位數(shù),60,70 65,80 75,SDNN,RMSSD,*,#,較低ACR 三分位數(shù) 較高ACR 三分位數(shù),與較低ACR三分位數(shù) 相比， *P=0.02 與較低ACR三分位數(shù) 相比， # P=0.04,P0.01,ACR：糖尿病腎病檢測指標(biāo) 腎病高風(fēng)險患者靜息心率顯著更高，總體心率變異性顯著更低,11,VerrottiA,et al. Front Endocrinol (Lausanne).2014 Dec 1;5:205 Gat

12、opoulouA,et al. Eur J Intern Med. 2012 Sep;23(6):499-505. Tesfaye S et al. Diabetes Care. 2010;33(10):2285-93,其它DAN危害 胃腸道自主神經(jīng)病變 胃部功能障礙引起葡萄糖吸收延遲，影響急性血糖控制 胃腸道自主神經(jīng)病變涉及消化系統(tǒng)的所有器官，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量 膀胱功能障礙 膀胱功能障礙易誘發(fā)反復(fù)尿路感染 膀胱功能障礙是腎功能衰竭遠(yuǎn)期發(fā)展的前兆 勃起功能障礙 勃起功能障礙是心血管事件的預(yù)測因素，與T2DM患者無癥狀性心 梗相關(guān),12,內(nèi)容,糖尿病自主神經(jīng)病變（DAN）概論 DAN的篩查、診斷

13、與治療,01 02,03 神經(jīng)修復(fù)劑有效治療DAN 13,DAN：早發(fā)現(xiàn)早治療 DAN是一種嚴(yán)重的全身性疾病，累及器 官范圍廣,DAN早期可能無癥狀，誤導(dǎo)診斷與治療 DAN導(dǎo)致死亡率顯著增加，特別是CAN 是心血管死亡的獨(dú)立危險因素 癥狀性糖尿病性神經(jīng)病有多種治療選擇,DAN,VerrottiA,et al. Front Endocrinol (Lausanne).2014 Dec 1;5:205 American Diabetes Association . Diabetes Care. 2015 Jan;38,Suppl:S4,14,ADA推薦：CAN篩查 CAN的篩查應(yīng)在診斷為T2DM后

14、或T1DM5年后， 尤其是在血糖控制不佳、心血管危險因素、DSPN 和糖尿病的大微血管并發(fā)癥病史的CAN高風(fēng)險的 患者中進(jìn)行 對較晚期的CAN應(yīng)考慮癥狀和體征的篩查（如： 直立性低血壓、靜息時心動過速） 篩查CAN的癥狀和體征時，很少需要且進(jìn)行特殊 檢查且不影響管理或結(jié)局 DSPN：遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病,Solomon Tesfaye,et al.Diabetes Care.2010;33,2285-2293 American Diabetes Association . Diabetes Care. 2014 Jan; 37,Suppl American Diabetes Associat

15、ion . Diabetes Care. 2015 Jan;38,Suppl:S4.,15,目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要根據(jù)相應(yīng)臨床癥狀和特點(diǎn)及功能檢查進(jìn)行臨床診斷，多為排他性診斷.,2013中國2型糖尿病防治指南.,糖尿病性自主神經(jīng)病變的診斷,更新要點(diǎn),糖尿病性自主神經(jīng)病變的診斷,更新要點(diǎn),診斷標(biāo)準(zhǔn),2010中國2型糖尿病防治指南. 2013中國2型糖尿病防治指南,DAN診斷,病史+問卷,定量汗腺軸突 反射測試等, 排除診斷+,臨床表現(xiàn) 可選胃電圖 食管測壓等, 病史+癥狀 尚無統(tǒng)一診 斷標(biāo)準(zhǔn), 病史+問卷,+尿檢 超聲檢查 神經(jīng)傳導(dǎo),速度檢查,CAN,GI自主 神經(jīng)病變,排汗功能 障礙,勃起

16、功能 障礙,膀胱功能 障礙,幫助診斷 Solomon Tesfaye , et al . Diabetes Care.2010;33,2285-2293 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中華糖尿病雜志. 2014,6(7)447-498,16,CAN診斷方法,Balcolu AS,et al. World J Diabetes.2015 Feb 15;6(1):80-91., 心率變異性（HRV）評估是CAN診斷的最常用的方法 HRV通過記錄深呼吸、站立、瓦氏動作期間心電圖評估心血管自主神經(jīng)功能, 簡單時域法變量包括：平均NN間隔、平均心率、早晚心率變化等 時域法 復(fù)雜時域法分析24小時的瞬時心率或

17、循環(huán)間期，包括SDNN、RMSSD等, HRV光譜分析評估CAN頻率，極低頻（0.04Hz）與低頻（0.04-0.15Hz）峰值減 少顯示交感神經(jīng)功能障礙；高頻（0.15-0.4Hz）峰值減少顯示副交感神經(jīng)功能障礙 心率震蕩（HRT）用于急性心梗后的風(fēng)險評估及心衰與CAN的進(jìn)程評估 心臟交感神經(jīng)影像學(xué)評估、微小神經(jīng)照相術(shù)、壓力反射敏感性等,HRV 評估,頻域法 HRT 評估 其他 診斷,17,Balcolu AS,et al. World J Diabetes.2015 Feb 15;6(1):80-91. Spallone V et al. Diabetes Metab Res Rev.20

18、11; 27: 639653.,HRV評估 HRV評估通過幾個簡單的臨床測試或更簡易的24小時心電圖，確保自主神經(jīng)系統(tǒng)的交 感神經(jīng)與副交感神經(jīng)功能獨(dú)立測定 前兩項(xiàng)反映副交感神經(jīng)功能，后兩項(xiàng)反映交感神經(jīng)功能，瓦氏動作心率反映交感與副交感神經(jīng)系統(tǒng)功能 心血管反射試驗(yàn)（CARTS）是心血管功能測試的金標(biāo)準(zhǔn) ADA推薦用于CAN診斷,18,2011多倫多會議：DCAN診斷分期,Spallone V et al. Diabetes Metab Res Rev.2011; 27: 639653.,疑似早期,確切診斷期,嚴(yán)重進(jìn)展期,癥狀凸顯期,分期,心血管 檢查 心血管異常,1項(xiàng)心率檢查,2-3項(xiàng)心率檢查,

19、體位性低血壓,多種癥狀,多種癥狀：乏力、呼吸困難、昏迷、意識喪失等,19,2013中國2型糖尿病防治指南.,更 重 要,對 因 治 療,控制血糖 針對糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療,糖尿病神經(jīng)病變防治,對 癥 治 療,針對糖尿病周圍神經(jīng)病變 針對糖尿病自主神經(jīng)病變,糖尿病神經(jīng)病變的預(yù)防,一般治療：控制血糖、血壓，糾正血脂異常 定期進(jìn)行篩查及病情評價 在診斷糖尿病后至少每年篩查一次糖尿病神經(jīng)病變 對于糖尿病病程較長，或合并有眼底病變、腎病等微血管并發(fā)癥的患者，應(yīng)該每隔36個月進(jìn)行復(fù)查 加強(qiáng)足部護(hù)理 足部護(hù)理的教育,24,ADA推薦：DAN治療, , ,研究證明一種針對血糖、血壓、 血脂、吸煙和其他

20、生活方式因素 的加強(qiáng)多因素心血管風(fēng)險干預(yù)措 施可減緩2型糖尿病患者CAN的 進(jìn)程和發(fā)展 對于有明顯CAN的患者，可與心 臟病專家會診 飲食改變和促胃腸動力藥物 可改善胃輕癱癥狀 FDA建議甲氧氯普胺只留作 其他療法無反應(yīng)的最嚴(yán)重病 例使用, ,治療目標(biāo)：最小化體位性癥狀而 非使血壓恢復(fù)正常。大多數(shù)患者 需要使用藥物和非藥物治療措施 米多君是唯一經(jīng)美國食品和藥物 管理局批準(zhǔn)用于治療直立性低血 壓的藥物 勃起功能障礙的治療可能包 括5型磷酸二酯酶抑制劑、體 內(nèi)或尿道內(nèi)前列腺素、真空 設(shè)備或陰莖假體,American Diabetes Association . Diabetes Care. 201

21、4 Jan; 37,Suppl American Diabetes Association . Diabetes Care. 2015 Jan;38,Suppl:S4,20,2011多倫多會議推薦：CAN治療,1,2,4,5,對癥治療,自主神經(jīng) 功能調(diào)節(jié),血糖控制 與多風(fēng)險因素干預(yù),生活方式干預(yù),基于發(fā)病機(jī)制治療,CAN,3 Spallone V et al. Diabetes Metab Res Rev.2011; 27: 639653.,21,內(nèi)容,糖尿病自主神經(jīng)病變（DAN）概論 DAN的篩查、診斷與治療,01 02,03 神經(jīng)修復(fù)劑有效治療DAN 22,自主神經(jīng)受損是CAN的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)

22、制,Aaron IV et al. Diabetes Care. 2003;26(5):1553-79.,DAN涉及整個自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS），ANS血管收縮，內(nèi)臟運(yùn)動和感覺纖維可使神經(jīng)支配 每個器官 ANS通過交感 / 副交感活動的 作用和反作用，調(diào)節(jié)心肌的電 生理活動及收縮活動 一旦自主神經(jīng)系統(tǒng)受損，人體正常的心率控制和中樞/周圍血管動力學(xué) 就會發(fā)生異常，導(dǎo)致心血管自主神經(jīng)病變,23,心血管自主神經(jīng)損傷的病理基礎(chǔ) 與軀體運(yùn)動感覺神經(jīng)不同，心臟自主神經(jīng)多為薄髓（節(jié)前纖維）和無髓（節(jié) 后纖維）的細(xì)纖維，軸突更易受損傷發(fā)生變性 糖尿病心血管自主神經(jīng)病變是以交感和副交感 神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)纖維損傷為特

23、征的病變 自主神經(jīng)軸突營養(yǎng)障礙/變性 神經(jīng)纖維受損,Schmidt RE et al. Exp Neurol. 2009;216(1):207-18. SerhiyenkoVA,et al. World J Diabetes.2015 Mar 15;6(2):245-58.,24,中國2型糖尿病 防治指南 （2013年版） 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中華糖尿病雜志.2014,6(7)447-498,CDS指南：推薦甲鈷胺作為神經(jīng)修復(fù)藥物 推薦甲鈷胺作為對因 治療的神經(jīng)修復(fù)藥物,主要通過增加神經(jīng)細(xì)胞 內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)及磷脂 的合成，刺激軸突再生， 促進(jìn)神經(jīng)修復(fù),25,Brown KS, et al.

24、 Hum Genet. 2004 Jan;114(2):182-5. Maron BA, et al. Annu Rev Med. 2009;60:39-54. 黃承夸,等.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志.2012.21(20):2277-2279. 蔣雨平,等.Clin J Clin Neurosci 2010.18(2):203-207,212. Lippi G, et al. Clin Chem Lab Med. 2012 Dec;50(12):2075-80.,彌可保有效修復(fù)三種神經(jīng)病理損傷 蛋氨酸 合成酶,26,彌可保治療DAN的臨床證據(jù),Taniguchi H,et al.Clin Ther.

25、 1987;9(6)607-14. Yoshioka K,et al.Horm Metab Res.1995 Jan;27(1)43-4.鄧華釗,等.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報.2013;33(2):76-78. 上海多中心臨床研究協(xié)作組.中華內(nèi)分泌代謝雜志.1997;13(4):197-200. 北京彌可保臨床觀察協(xié)作組.中華內(nèi)科雜志.1999;38(1);14-17. 劉莉,等.臨床薈萃.2007;22(7):497-499. 李桂平,等.中國臨床神經(jīng)科學(xué).2009;17(5):475-9. 邱菊,等.中國醫(yī)刊.2009;44(11):48-49. 范可軍,.醫(yī)學(xué)信息.2010;23(7):27-29. 劉偉芳, 等. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報.2010,7(24):50-52. 覃東紅,等.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報.2011;17(14):1731-1733.,27,彌可保明顯改善糖尿病患者心血管自主神經(jīng)活性,60 40 20 0,100 80,治療前,對照組SDANN 對照組rMSSD,4 3 2 1 0,7 6 5,治療前,對照組PNN50 對照組LF/HF,治療組SDANN 治療組rMSSD *,* 治療后,治療組PNN50 治療組LF/HF *,與治療前比較，*P0.05 * 治療后,劉莉,等.臨床薈萃.2007;22(7):497-499.,低頻/高頻比值（LF/