1、a,1,GMP基礎(chǔ)知識培訓,a,2,什么是GMP？,什么是GMP：是Good Manufacturning Practices for Drugs的英文縮寫，一般譯為“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”或“最佳生產(chǎn)工藝規(guī)范”。它的根本原則是保障人民用藥安全有效，保證藥品質(zhì)量。 現(xiàn)行版GMP（2010年版）共14章313條，第一章總則，第14章附錄。 實施時間2011年3月1日。,a,3,GMP目的是什么？,防止污染 防止混淆 防止人為差錯 GMP的核心是為了“三防”，我們所做的一切都是為了保障能生產(chǎn)出符合質(zhì)量規(guī)定的產(chǎn)品，就要防止污染、防混淆、防人為差錯，從而降低產(chǎn)品質(zhì)量風險。,a,4,GMP實施的指導思想

2、與實施原則？,系統(tǒng)的思想 預防為主的思想 全過程控制的思想 全員參與的思想 有章可循 照章辦事 有案可查,a,5,安徽華源生物藥業(yè)有限公司 該公司2006年6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對相關(guān)樣品進行檢驗，結(jié)果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。,為什么要執(zhí)行GMP？,a,6,GMP五大要素,人人是影響藥品質(zhì)量諸因素中最活躍、最積極的因素。 機機是基礎(chǔ)，是產(chǎn)品的實現(xiàn)平臺，沒有硬件，根本無法涉及GMP的實施。 料物料質(zhì)量是產(chǎn)品質(zhì)量先決條件和基礎(chǔ)。 法包括公司的各項規(guī)章制度、程

3、序辦法等，涵蓋企業(yè)管理的各個方面，是企業(yè)工作的依據(jù)和標準。主要為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件。 環(huán)環(huán)是指藥品生產(chǎn)所處的整個環(huán)境，它包括外部環(huán)境衛(wèi)生、生產(chǎn)工藝衛(wèi)生以及個人衛(wèi)生。,a,7,GMP實施的關(guān)鍵在人,1、人的工作質(zhì)量決定著產(chǎn)品質(zhì)量 2、藥品生產(chǎn)的五大要素 從圖可知：無人就無機、無料、無環(huán)、無法，更無從談藥品的生產(chǎn)。由此可見，在藥品的生產(chǎn)過程中，人起著舉足輕重的作用。,人,a,8,GMP條款查詢方式,a,9,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,a,10,附錄,指南-非官方 指導,認證辦事指南 實施指南 驗證指南 檢查指南,a,11,第十章：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證（217-277條）,QC：質(zhì)量控制（217-239條

4、） 第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條） 第二節(jié) 物料和產(chǎn)品放行（228-230條） 第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察（231-239條） QA：質(zhì)量保證（240-277條） 第四節(jié) 變更控制（240-246條） 第五節(jié) 偏差處理（247-251條） 第六節(jié) 糾正措施和預防措施 （252-254條） 第七節(jié) 供應商的評估和批準（255-265條） 第八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析（266-268條） 第九節(jié) 投訴與不良反應報告（269-277條）,a,12,第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條）,第二百一十七條 質(zhì)量控制實驗室的人員、設(shè)施、設(shè)備應當與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應。 企業(yè)通常不得進行

5、委托檢驗，確需委托檢驗的，應當按照第十一章中委托檢驗部分的規(guī)定，委托外部實驗室進行檢驗，但應當在檢驗報告中予以說明。,背景：檢查員工檔案，QA、QC人員數(shù)量，生產(chǎn)、質(zhì)量相關(guān)人員資歷、經(jīng)驗等。 檢查員：你們這么多產(chǎn)品，2名QC能忙得過來嗎？ 陪檢人員：我們質(zhì)量部長經(jīng)常來幫忙。 檢查員：你們四條生產(chǎn)線、加上公用工程、物料這些項目，2名QA能忙得過來嗎？ 陪檢人員：活多的時候，我們質(zhì)量部長來幫忙。 檢查員：QA和QC不能兼任。 陪檢人員：沒有兼任，沒有兼任。,a,13,第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條）,第二百一十八條 質(zhì)量控制負責人應當具有足夠的管理實驗室的資質(zhì)和經(jīng)驗，可以管理同一企業(yè)

6、的一個或多個實驗室。 第二百一十九條 質(zhì)量控制實驗室的檢驗人員至少應當具有相關(guān)專業(yè)中專或高中以上學歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗操作相關(guān)的實踐培訓且通過考核。,2006年4月，“齊二藥”生產(chǎn)的亮菌甲素注射液導致病人出現(xiàn)急性腎功能衰竭癥狀，13名患者最終死亡。此藥被認定為假藥，全國緊急查封，原因是作為主要藥物輔料的丙二醇被有毒的二甘醇替代所致。帶強烈毒性的二甘醇如何沖過重重貌似嚴密的質(zhì)量審查關(guān)卡，假冒丙二醇生產(chǎn)出致命假藥？在廣州市中級人民法院的法庭上，涉嫌“重大責任事故罪”的原齊齊哈爾第二制藥有限公司采購員、化驗室主任、主管采購的副總經(jīng)理、主管生產(chǎn)技術(shù)的副總經(jīng)理以及總經(jīng)理等依次站在了法庭的被告席上。

7、采購員說：“齊二藥”實際上就只有我一個采購員，所有的采購聯(lián)系都是通過電話、信函完成的。 化驗室主任說：我是初中一年級文化，后來別人說我有自學大專文憑，其實那是假的，是為了應付GMP檢查，我工作了37年，一天培訓都沒有。 主管采購的副總經(jīng)理在采購員向新的供貨方采購丙二醇輔料時，沒有按廠里規(guī)定派人對供貨方進行實地考察和要求供貨方提供樣品進行檢驗，廠里為GMP認證而制定的規(guī)定在這里形同虛設(shè)。,a,14,第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條）,第二百二十條 質(zhì)量控制實驗室應當配備藥典、標準圖譜等必要的工具書，以及標準品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標準物質(zhì)。 第二百二十一條 質(zhì)量控制實驗室的文件應當符合第八

8、章的原則，并符合下列要求： （一）質(zhì)量控制實驗室應當至少有下列詳細文件： 1.質(zhì)量標準； 2.取樣操作規(guī)程和記錄； 3.檢驗操作規(guī)程和記錄（包括檢驗記錄或?qū)嶒炇夜ぷ饔浭虏荆?4.檢驗報告或證書； 5.必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告； 6.必要的檢驗方法驗證報告和記錄； 7.儀器校準和設(shè)備使用、清潔、維護的操作規(guī)程及記錄。,是否一定要紙質(zhì)版，可以是電子版嗎,a,15,第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條）,第二百二十一條 質(zhì)量控制實驗室的文件應當符合第八章的原則，并符合下列要求： （二）每批藥品的檢驗記錄應當包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量

9、檢驗情況； （三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）； （四）除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應當保存其他原始資料或記錄，以方便查閱。,a,16,第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條）,第二百二十二條 取樣應當至少符合以下要求： （一）質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進行取樣及調(diào)查； （二）應當按照經(jīng)批準的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應當詳細規(guī)定： 1.經(jīng)授權(quán)的取樣人； 2.取樣方法； 3.所用器具； 4.樣品量； 5.分樣的方法； 6.存放樣品容器的類型和狀態(tài)； 7.取樣后剩余部分及樣品的處置和標識；,a,17,第一節(jié) 質(zhì)量控制

10、實驗室管理（217-227條）,第二百二十二條 取樣應當至少符合以下要求： （二）應當按照經(jīng)批準的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應當詳細規(guī)定： 8.取樣注意事項，包括為降低取樣過程產(chǎn)生的各種風險所采取的預防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項； 9.貯存條件； 10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。,a,18,第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條）,第二百二十二條 取樣應當至少符合以下要求： （三）取樣方法應當科學、合理，以保證樣品的代表性； （四）留樣應當能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）；

11、（五）樣品的容器應當貼有標簽，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息； （六）樣品應當按照規(guī)定的貯存要求保存。,a,19,第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條）,第二百二十三條 物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應當至少符合以下要求： （一）企業(yè)應當確保藥品按照注冊批準的方法進行全項檢驗； （二）符合下列情形之一的，應當對檢驗方法進行驗證： 1.采用新的檢驗方法； 2.檢驗方法需變更的； 3.采用中華人民共和國藥典及其他法定標準未收載的檢驗方法； 4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。,a,20,第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條）,第二百二十三條 物料和不同

12、生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應當至少符合以下要求： （三）對不需要進行驗證的檢驗方法，企業(yè)應當對檢驗方法進行確認，以確保檢驗數(shù)據(jù)準確、可靠； （四）檢驗應當有書面操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、儀器和設(shè)備，檢驗操作規(guī)程的內(nèi)容應當與經(jīng)確認或驗證的檢驗方法一致； （五）檢驗應當有可追溯的記錄并應當復核，確保結(jié)果與記錄一致。所有計算均應當嚴格核對；,a,21,第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條）,第二百二十三條 物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應當至少符合以下要求： （六）檢驗記錄應當至少包括以下內(nèi)容： 1.產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號或供貨批號，必要時注明供應商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源； 2.依據(jù)

13、的質(zhì)量標準和檢驗操作規(guī)程； 3.檢驗所用的儀器或設(shè)備的型號和編號； 4.檢驗所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標準品的來源和批號； 5.檢驗所用動物的相關(guān)信息； 6.檢驗過程，包括對照品溶液的配制、各項具體的檢驗操作、必要的環(huán)境溫濕度； 7.檢驗結(jié)果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗報告編號； 8.檢驗日期； 9.檢驗人員的簽名和日期； 10.檢驗、計算復核人員的簽名和日期。,a,22,第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條）,第二百二十三條 物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應當至少符合以下要求： （七）所有中間控制（包括生產(chǎn)人員所進行的中間控制），均應當按照經(jīng)質(zhì)量管理部

14、門批準的方法進行，檢驗應當有記錄； （八）應當對實驗室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基進行質(zhì)量檢查； （九）必要時應當將檢驗用實驗動物在使用前進行檢驗或隔離檢疫。飼養(yǎng)和管理應當符合相關(guān)的實驗動物管理規(guī)定。動物應當有標識，并應當保存使用的歷史記錄。 第二百二十四條 質(zhì)量控制實驗室應當建立檢驗結(jié)果超標調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗結(jié)果超標都必須按照操作規(guī)程進行完整的調(diào)查，并有相應的記錄。,a,23,第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條）,第二百二十五條 企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。 留樣應當至少符合以下要求：

15、 （一）應當按照操作規(guī)程對留樣進行管理； （二）留樣應當能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品； （三）成品的留樣： 1.每批藥品均應當有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進行包裝，則每次包裝至少應當保留一件最小市售包裝的成品； 2.留樣的包裝形式應當與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝； 3.每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應當能夠確保按照注冊批準的質(zhì)量標準完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）；,a,24,第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條）,第二百二十五條 企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。

16、留樣應當至少符合以下要求： （三）成品的留樣： 4.如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應當每年對留樣進行一次目檢觀察，如有異常，應當進行徹底調(diào)查并采取相應的處理措施； 5.留樣觀察應當有記錄； 6.留樣應當按照注冊批準的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年； 7.如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應當將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。,a,25,第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條）,第二百二十五條 企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。 留樣應當至少符合以下要求： （四）物料的

17、留樣： 1.制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應當有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣； 2.物料的留樣量應當至少滿足鑒別的需要； 3.除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應當至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應縮短； 4.物料的留樣應當按照規(guī)定的條件貯存，必要時還應當適當包裝密封。,a,26,第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條）,第二百二十六條 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應當至少符合以下要求： （一）試劑和培養(yǎng)

18、基應當從可靠的供應商處采購，必要時應當對供應商進行評估； （二）應當有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時，應當在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標注接收日期； （三）應當按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應當對試劑進行鑒別或其他檢驗； （四）試液和已配制的培養(yǎng)基應當標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應當標注有效期及特殊貯存條件。標準液、滴定液還應當標注最后一次標化的日期和校正因子，并有標化記錄； （五）配制的培養(yǎng)基應當進行適用性檢查，并有相關(guān)記錄。應當有培養(yǎng)基使用記錄；,a,27,第一節(jié)

19、質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條）,第二百二十六條 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應當至少符合以下要求： （六）應當有檢驗所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應記錄； （七）檢定菌應當有適當?shù)臉俗R，內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人； （八）檢定菌應當按照規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時間不應當對檢定菌的生長特性有不利影響。,a,28,第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理（217-227條）,第二百二十七條 標準品或?qū)φ掌返墓芾響斨辽俜弦韵乱螅?（一）標準品或?qū)φ掌窇敯凑找?guī)定貯存和使用； （二）標準品或?qū)φ掌窇斢羞m當?shù)臉俗R，內(nèi)容至少包括名稱

20、、批號、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件； （三）企業(yè)如需自制工作標準品或?qū)φ掌罚瑧斀⒐ぷ鳂藴势坊驅(qū)φ掌返馁|(zhì)量標準以及制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規(guī)程，每批工作標準品或?qū)φ掌窇斢梅ǘ藴势坊驅(qū)φ掌愤M行標化，并確定有效期，還應當通過定期標化證明工作標準品或?qū)φ掌返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標化的過程和結(jié)果應當有相應的記錄。,a,29,第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察（231-239條）,第二百三十一條 持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，

21、符合質(zhì)量標準的各項要求。 第二百三十二條 持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運輸?shù)桨b廠，還需要長期貯存時，應當在相應的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應當考慮對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進行考察。 第二百三十三條 持續(xù)穩(wěn)定性考察應當有考察方案，結(jié)果應當有報告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備（尤其是穩(wěn)定性試驗設(shè)備或設(shè)施）應當按照第七章和第五章的要求進行確認和維護。,a,30,第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察（231-239條）,第二百三十四條 持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應當涵蓋藥品有效期，考察方案應當至少包括以下內(nèi)容： （一）每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)； （二）相關(guān)的物理、化學