1、醫(yī)學遺傳學,多基因遺傳與多基因病 Polygenic inherutance and Polygenic disease,2,人類許多疾?。ɑ蛳忍旎危┧哂械男誀钔且詳?shù)量性狀為基礎的，即在正常數(shù)量基礎上的增加或減少。 如高血壓主要表現(xiàn)為血壓增高，糖尿病表現(xiàn)為血糖增高，智能障礙則表現(xiàn)為智能降低等。,3,這類疾病的發(fā)生有一定的遺傳基礎，常表現(xiàn)出家族傾向，但系譜分析又不符合孟德爾遺傳方式，即同胞中的患病率遠比1/2或1/4低，大約只有1%10%。,4,這類疾病的發(fā)生不是決定于一對等位基因，而是由兩對或兩對以上的等位基因所決定，因此這類疾病稱為多基因病 (polygenic disorders)

2、。同時疾病的形成還受到環(huán)境因子的影響，故它們也被稱為多因子病 (multifactorial disorders)。,5,6,一些概念,微效基因(minor gene):人類的一些性狀或遺傳病不是決定于一對主基因，而是有多對基因協(xié)同決定，這些基因對表型的影響小，故稱微效基因。,加性效應(additive effect)：多對微效基因累加起來可以形成明顯的表型效應，稱為加性效應。這些基因稱為加性基因（additive gene）。,多基因遺傳(polygenic inheritance),多因子遺傳(multifactorial inheritance),7,第一節(jié) 多基因遺傳,質量性狀(qua

3、litative trait):單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的,可明顯地將變異個體分為23群,23群個體間差異顯著。,8,質量性狀(qualitative trait):單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的,可明顯地將變異個體分為23群,23群個體間差異顯著。,第一節(jié) 多基因遺傳,9,數(shù)量性狀(quantitative trait):多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是連續(xù)的,不同個體之間的差異只有數(shù)量上的差異,沒有質的不同。,10,數(shù) 量 性 狀,11,人的身高、體重、膚色、血壓和智力都是多基因性狀 。,12,數(shù) 量 性 狀,親代 極

4、高個體 極矮個體 AABB AABB,子1代 中等身高 AABB,子2代,13,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,數(shù) 量 性 狀,14,親代 極高個體 極矮個體 AABBCC AABBCC,子1代 中等身高(165cm) AABBCC,子2代,195 185 175 165 155 145 135,15,16,質量性狀：,完全顯性： aa AA、Aa,數(shù)量性狀：,身高遺傳,隱性 AA、Aa aa,17,1. 兩個極端變異(純種)的個體雜交,2. 兩個中間類型的子1代個體之間雜交,3. 子一代隨機雜交的群體,20,15,15,6,6,1,1

5、,0 1 2 3 4 5 6,數(shù)量性狀的遺傳過程中子代將向群體的平均值靠攏。,18,第二節(jié) 多基因病,一、易患性與閾值假說,易感性(susceptibility):在多基因病中,由遺傳因素決定一個個體患病的風險。,閾值(threshold),低 高 易患性,平均值,易患性(liability): 遺傳因素和環(huán)境因素共同作用,決定一個個體是否易于患某種多基因病。,19,多基因遺傳病的正態(tài)分布曲線下的面積為總人群，其易患性超過閾值的那部分面積為患者所占的百分數(shù)，即患病率。,20,易患性的變異象一般多基因遺傳性狀那樣，呈正態(tài)分布。 一個群體中的大部分個體的易患性都接近平均值，易患性很低和很高的個體數(shù)

6、量都很少。一個個體的易患性高達一定水平，即達到一定界限后就要患病，這個易患性界限就叫閾值。閾值的存在就將易患性呈連續(xù)變異的群體區(qū)分為兩部分，一部分是正常個體，另一部分是患病個體。,21,22,多基因病又屬閾值相關疾病，閾值(threshold)是易患性變異的某一點，凡易患性超過此點的個體者將患病。在一定條件下，閾值代表造成發(fā)病所必需的、最少的有關基因的數(shù)量。,23,二、遺傳率(h2),多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)。一般用百分率(%)來表示。,遺傳率高：表明遺傳基礎在決定易患性變異和發(fā)病上起重要作用，環(huán)境

7、因素的作用較小。,遺傳率低：表明在決定易患性變異和發(fā)病上，環(huán)境因素起重要作用，遺傳基礎的作用較小。,24,1. 從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳率。,2. 從患者和對照組的一級親屬易患性的對比計算遺傳率。,b：患者親屬對患者的回歸系數(shù),r：親緣系數(shù),二、遺傳率(h2) Falconer公式,25,b：親屬易患性對先證者易患性的回歸系數(shù) r： 親屬系數(shù) Xg： 一般群體易患性平均值與閾值之間的標準差數(shù) Xc：對照組親屬中的易患性平均值與閾值之間的標準差數(shù) Xr ：先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標準差數(shù) ag ： 一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值之間的標準差數(shù) ar ：

8、先證者親屬易患性平均值與先證者親屬中患者易患性平均值之間的標準差數(shù) qg：一般群體發(fā)病率 qr ：先證者親屬發(fā)病率 qc ：對照親屬發(fā)病率，Pc=1qc Xg 、 Xr和 ag 、 ar均可由群體發(fā)病率、對照親屬發(fā)病率和先證者親屬發(fā)病率查Falconer表 (表)得到。(圖),26,從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳率,群體發(fā)病率為0.001。,27,28,從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳率, 0.372, 0.744,29,30,31,32,0.233, 0.466,從患者和對照組一級親屬易患性的對比計算遺傳率,33,二、遺傳率(h2) Holgiger公式,根據(jù)遺傳率越高的疾

9、病，MZ（單卵雙生）的發(fā)病一致率與DZ（二卵雙生）的發(fā)病一致率相差越大。,發(fā)病一致率(concordance)：指雙生子中一個患某種病，另一個也患同樣疾病的概念。,34,Holzinger式 Holzinger(1929)公式是根據(jù)遺傳度越高的疾病，一卵雙生的患病一致率與二卵雙生患病一致率相差越大而建立的。,一卵雙生 (monozygotic twin, MZ)是指由一個受精卵形成的兩個雙生子，他們的遺傳基礎相同，發(fā)育環(huán)境則可能存在差異。,二卵雙生 (dizygotic twin, DZ)是指由兩個受精卵形成的兩個雙生子，他們的遺傳基礎不同(其差異程度與一般同胞間相同)，發(fā)育環(huán)境也可能存在差異。,35,36,例如，對躁狂抑郁性精神病的調查表明，在15對單卵雙生子中，共同患病的有10對(10/1567%); 在40對雙卵雙生子中，共同患病的有2對(2/405%) 。依此計算出單卵雙生子的患病一致率為67%，雙卵雙生子的患病一致率為5%。代入上式:,h2（67 5）/（100 5 ）0.6565%,以上結果表明，在躁狂抑郁性精神病中，遺傳因素的貢獻為65%。,一些常見的多基因遺傳病和先天性畸形的患病率和遺傳度見表。,37,38,精神分裂癥姐妹,凡高(精神分裂癥),39,三、多基因病的遺傳特點,1. 包括一些常見病和常見的畸形，發(fā)病率大多超過1/1