1、武漢總醫(yī)院感染控制科 靳桂明,心胸大血管外科感染的防治,抗生素,披著消炎藥外衣的“致命武器”:中國式濫用,北京大學臨床藥理研究所副所長，肖永紅 2004年起：衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)建立（負責人） 中國每年生產(chǎn)抗生素原料大約21萬噸， 除去原料出口(約3萬噸)外，其余18萬 噸在國內(nèi)使用(包括醫(yī)療與農(nóng)業(yè)使用)， 人均年消費量在138克左右這一 數(shù)字是美國人的10倍。 感染雖然仍在威脅著我們的健康與生 命，但畢竟已不是國人死亡的首要病 因，其藥費卻仍占首位，那就難以解釋了。,全球關(guān)注的細菌耐藥問題,多重耐藥沙門菌 產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶細菌ESBLs 氟喹諾酮耐藥大腸桿菌 三代頭孢菌素耐藥腸桿菌科細

2、菌 氟喹諾酮/頭孢他啶/碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌,湖北地區(qū)ESBLs菌株檢出率（%）,湖北地區(qū)MRSA 檢出率（%）,內(nèi) 容,二、心胸大血管外科抗生素預(yù)防性應(yīng)用,三、心胸大血管外科抗生素治療性應(yīng)用,一、抗菌藥物概述,資料來源：應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導意見、抗菌藥物臨床應(yīng)用指導 原則、抗菌藥物治療學、臨床抗感染藥物治療學、手術(shù) 部位感染最新措施建議（2011年美國外科年鑒）、熱病,抗 菌 藥 物 概 述,抗菌藥物的分類及各類抗菌藥物的比較,1.-內(nèi)酰胺類 2.氨基糖苷類 3.四環(huán)素類 4.大環(huán)內(nèi)酯類 5.氯霉素類 6.糖肽類 7.林可霉素類,8.喹諾酮類 9.多粘菌素類 10.磺胺類 1

3、1.硝基咪唑類 12.硝基呋喃類 13.其他,各種頭孢菌素的抗菌譜比較,各代頭孢菌素抗菌活性比較,第三代頭孢菌素比較,幾種強有力廣譜抗菌藥物的比較,喹諾酮類藥物,AUC,Cmax,Cmin,T1/2,PK參數(shù),PK/PD理論與抗菌藥物的合理應(yīng)用,MIC,MBC,PD參數(shù),PAE,PK/PD,AUC/MIC,根據(jù)PK/PD特點選藥,抗菌藥物,濃度依賴型,時間依賴型,Cmax/MIC依賴型： Cmax/MIC10 效佳，氨基苷類抗生素屬此類，基于此，每日一次用藥。 AUC/MIC和峰濃度依賴型：AUC0-24h/MIC125和Cmax/MIC10效佳），喹諾酮類藥物屬此類。,濃度依賴型抗菌藥物,四

4、種喹諾酮類藥物在肺等組織中的藥物濃度與血漿濃度之比大于1,四種喹諾酮對肺炎鏈球菌的PK/PD參數(shù),時間依賴型抗菌藥物,抗菌作用主要決定于藥物濃度超過MIC的時間，即TMIC越大,抗菌作用越好。如內(nèi)酰胺類。 只有血中藥物濃度大于最低抑菌濃度所持續(xù)的時間（TMIC）超過給藥間隔的40%（如青霉素，每天三次，間隔時間8小時， 8小時的40%為3.2小時）至50%（頭孢類），才能較好地發(fā)揮藥效作用。,如何使-內(nèi)酰胺類達到最大藥效？,增加劑量,多次給藥,延長輸注時間,？,！,！,頭孢他啶,2g,q8h 和 1g,q8h 比,峰濃度有所增加，但療效并未成倍增加，因為TMIC沒有增加,-內(nèi)酰胺類關(guān)注對細菌作

5、用的時間,劑量和給藥間隔不變,輸注時間：0.53h,TMIC延長3040,如何使-內(nèi)酰胺類達到最大藥效？,時間與濃度依賴性抗菌藥物的區(qū)分,心胸大血管外科抗生素預(yù)防性應(yīng)用,手術(shù)部位感染（surgical site infection,SSI):是指圍手 術(shù)期發(fā)生在切口或手術(shù)深部器官或腔隙的感染，如切口 感染、器官膿腫、腹膜炎。定義的描述，涉及了手術(shù)操 作過程中的不同組織層和器官感染。但其比“手術(shù)后感 染”的概念要窄，因其未包括那些發(fā)生在術(shù)后、但與手 術(shù)操作沒有直接關(guān)系的感染，如術(shù)后臥床期間發(fā)生的肺 炎、長時間留置導尿引起的尿路感染等。,不同切口感染率,類切口：1% 類切口：7% 類切口：20%

6、類切口：40% 切口分類是決定是否需要進行抗生素預(yù)防的重要依據(jù),膿胸,各類血管造影術(shù)及血管栓塞術(shù)、射頻消融術(shù)、扁桃體手術(shù)、經(jīng)腸鏡和胃鏡操作的手術(shù)，包括陰道側(cè)切不填寫切口等級和愈合等級，但按類切口手術(shù)管理。,清潔大手術(shù)，如： 開顱手術(shù)、 心臟和大血管手術(shù),有植入物的手術(shù)，如： 心臟人工瓣膜置換術(shù)、 人工血管移植術(shù),有明顯感染高危因素，如: 高齡（70歲)、糖尿病、 免疫功能低下、器官移植、 營養(yǎng)不良等,類（清潔-污染）切口 及部分類（污染）切口 手術(shù),具體適應(yīng)癥,涉及肺、食管及心內(nèi)膜炎手術(shù)不屬于清潔手術(shù),如何選擇預(yù)防用抗菌藥物？,該手術(shù)的常見感染病原菌,抗菌藥物的抗菌譜,抗菌藥物的藥代動力學,抗

7、菌藥物的不良反應(yīng),常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表,多中心的心臟血管外科資料 , 70.1%的心 臟手術(shù)與 89.1%的血管手術(shù),僅用頭孢唑啉 預(yù)防感染。,Bratzler, D.W., et al., Use of antimicrob- al prophylaxis for major surgery: base- line results from the National Surgcal Infection Prevention Project. Arch Surg, 2005. 140(2): p. 174-82.,頭孢菌素過敏,預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的方法,給藥時機：,內(nèi)酰胺類抗菌藥物應(yīng)在切開皮

8、膚前30min開始給藥，喹諾酮類應(yīng)提前2h,一般應(yīng)經(jīng)靜脈給藥，且應(yīng)于30min內(nèi)滴完，,術(shù)中用藥：,手術(shù)時間延長至3h以上，或失血量超過1500ml,應(yīng)補充一個劑量。頭孢曲松無需追加劑量。,抗菌藥物應(yīng)該在皮膚切開前半小時或麻醉誘導開始時,The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical-wound infection Classen DC, et al. NEJM 2008;326(5):281286,細菌 污染,定植,感染,一次性用藥,用藥24 h,用藥4872 h,數(shù)小時,從數(shù)

9、小時 到十數(shù)小時,用藥時機不同，用藥期限也應(yīng)有不同,預(yù)防用藥持續(xù)時間,清潔切口 不用或者單劑量的使用1次即可 清潔污染切口 24h，必要時可延長48h 感染手術(shù) 抗感染治療原則使用抗菌藥物。用至體溫正常、癥狀消退后72-96小時,但心胸大血管外科情況比較特殊，國內(nèi)大多數(shù)專家認為術(shù)后預(yù)防性抗生素應(yīng)用至引流管撤除為妥，據(jù)美國2965所醫(yī)院心臟血管外科的資料,心臟手術(shù)預(yù)防性抗生素平均應(yīng)用時間為34.3 h,大血管手術(shù)平均應(yīng)用時間為44.81。美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師學會制訂的指南推薦用藥應(yīng)持續(xù)至術(shù)后72 h。,1 Bratzler DW, Houck PM, Richards C, et al. Use o

10、f antimicrobial prophylaxis for major surgery: baseline results from the National Surgical Infection Prevention Project. Arch Surg, 2005, 140: 1742,對于神經(jīng)外科手術(shù)、胸科手術(shù)、結(jié)直腸癌手術(shù)、胃及結(jié)直腸手術(shù) 、心血管手術(shù) 以及穿透性腹部創(chuàng)傷手術(shù)等抗生素使用時間超過24小時并沒有附加益處。延長抗生素使用時間不僅使直接費用增加、而且還與獲得性抗生素耐藥的增加相關(guān)。,Fujiwara K, Suda S, Ebina T. Efficacy of anti

11、biotic prophylaxis in clean neuroSurgical operations: a comparison of seven-day versus one-day administration. No Shinkei Geka 2000; 28:423-427. Wertzel H, Swoboda L, Joos-Wurtemberger A, et al. Perioperative antib- otic prophylaxis in general thoracic surgery. Thor Cardiovasc Surg 1992; 40:326-329.

12、,胸腔閉式引流術(shù)，抗生素的預(yù)防性應(yīng) 用至什么時候呢？是否也需用至拔除引 流管？,短程預(yù)防用藥的優(yōu)點： 減少發(fā)生不良反應(yīng)的機會； 不易誘導耐藥菌的產(chǎn)生； 減輕病人的經(jīng)濟負擔； 減少護理工作量。,預(yù)防SSI的其它措施,1、縮短術(shù)前住院時間：減少等候手術(shù)期間醫(yī)院內(nèi)固有致病 菌定植于病人的機會； 2、做好術(shù)前準備工作：使病人處于最佳狀態(tài)，如控制糖尿 病，改善營養(yǎng)不良狀況，積極治療 原有感染等。 3、正確的脫毛備皮： 手術(shù)室即時剃毛,剪毛、脫毛優(yōu)于剃,備皮方法與感染率的關(guān)系,方 式 感染率 備皮方法 剃毛備皮 5.6% 脫毛或不去毛 0.6% 備皮時間 術(shù)前24小時前 20% 術(shù)前24小時內(nèi) 7.1%

13、術(shù)前即刻 3.1% 方法/時間 前1晚剪/剃毛 4.0% 術(shù)前即刻剪毛 1.8%,預(yù)防SSI的其它措施,4、手術(shù)中嚴格的無菌操作，徹底止血，SSI與失 活組織多少，殘留異物、血塊、死腔等密切相關(guān)；,5、可放可不放的引流物盡量不放，能密閉式引流的不用開放式引流，不起作用的引流物盡早拔除。但長時間放置引流物并不是持續(xù)性應(yīng)用預(yù)防性抗菌藥物的指征！,醫(yī)生面對病人狀告醫(yī)生日見增多的社會現(xiàn)實， 采取“自我保護”措施，使用抗菌藥物寧松勿緊， 寧多勿少，寧貴勿賤，療程寧長勿短，本意是不 留“把柄”，實質(zhì)上恰恰是損害了病人的利益。,心胸大血管外科抗生素治療性應(yīng)用,一、心胸外科常見的感染種類及病原菌,1、淺表切口

14、感染：金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。,2、胸膜感染：革蘭陰性桿菌為主,大腸桿菌及銅綠假單孢菌較為常見,其次有金黃色葡萄球菌、肺炎球菌和厭氧菌等。,3、縱隔感染：以金黃色葡萄球菌、銅綠假單孢菌和凝固酶陰 性葡萄球菌為主。,心胸大血管外科抗生素治療性應(yīng)用,一、心胸外科常見的感染種類及病原菌,4、肺炎：手術(shù)后肺部感染主要為革蘭陰性桿菌(大腸埃希菌、肺 炎克雷伯菌、銅綠假單孢菌、黏質(zhì)沙雷菌等) ,其次是革蘭陽性球 菌(金黃色葡萄球菌等) ;約1 /5的患者是二種或二種以上細菌引起 的混合感染。,5、呼吸機相關(guān)肺炎：主要病原菌有不動桿菌屬、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）、腸桿菌屬、假單胞菌屬(主

15、要是銅綠假單孢菌) 、克雷伯菌屬、真菌等,其中以革蘭陰性桿菌為主,占2 /3。,6、感染性心內(nèi)膜炎：自體瓣膜心內(nèi)膜炎（NVE）和人工瓣膜心內(nèi) 膜炎（PVE）的病原菌分布不同。,典型病例： 女，1歲，上呼吸道感染,(1) 無水頭孢唑林鈉 1g +地塞米松注射液 3mg 靜脈滴注 1次/日 (2) 注射用阿莫西林鈉/舒巴坦鈉 0.75g 靜脈滴注 1次/日,二、心胸外科抗菌藥物的經(jīng)驗性應(yīng)用,經(jīng)驗用藥（隨意用藥）,二、心胸外科抗菌藥物的經(jīng)驗性應(yīng)用,經(jīng)驗用藥（隨意用藥）,二、心胸外科抗菌藥物的經(jīng)驗性應(yīng)用,一般首選 內(nèi)酰胺類抗生素 ,尤其是頭孢菌素 ,必要時與氨基糖苷類聯(lián)用。,縱隔感染和呼吸機相關(guān)性肺炎

16、首選頭孢吡肟靜脈點滴 ,每 8小時一次 ,每次 2 g;或哌拉西林 /他唑巴坦靜脈點滴 ,每 8小時一次 ,每次 4.5 g或美羅培南靜脈點滴 ,每 8小時一次 ,每次 1 g;,療程可長達 2周。,二、心胸外科抗菌藥物的經(jīng)驗性應(yīng)用,感染性心內(nèi)膜炎，當病原菌不明時，選用針對金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬和革蘭陰性桿菌均有效的廣譜抗生素：首選萘夫西林/苯唑西林 1.5g,ivdrip,q4h（有MASR感染的高危因素時可選用萬古霉素 1g,ivdrip,q12h)+氨基糖苷類抗生素如慶大霉素 1mg/kg,ivdrip,q8h,二、心胸外科抗菌藥物的經(jīng)驗性應(yīng)用,心胸外科感染多見于肺部感染，個人推薦呼吸

17、道喹諾酮（如左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）。同其他喹諾酮類藥物相比有如下特點：對肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌和葡萄球菌屬等革蘭陽性球菌的抗菌活性增強；對支原體、衣原體、軍團菌以及脆弱擬桿菌等厭氧菌的作用增強；對需氧革蘭陰性桿菌的作用與其他品種相仿；呼吸系統(tǒng)濃度較高；不良反應(yīng)較其他品種少（加替沙星除外）,三、抗菌藥物目標性應(yīng)用,三、抗菌藥物目標性應(yīng)用,甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）,多重耐藥：-內(nèi)酰胺類，氨基糖苷類，喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類。 耐藥機制： 靶位青霉素結(jié)合蛋白（PBP）發(fā)生了變異； 產(chǎn)生大量的-內(nèi)酰胺酶。,MRSA感染的藥物治療,萬古霉素療效肯定。 時間依賴性抗生素 為

18、了減輕耳腎毒性，避免短時高濃度滴注，靜脈滴注時間不應(yīng)短于1h，如有可能可延長至2-4h。 有條件時應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測。,MRSA感染的藥物治療,替考拉寧：療效同萬古霉素，毒副作用小，半衰期長（45-100h）。中樞感染無效。 萬古霉素可與磷霉素、利福平、氨基糖苷類、喹諾酮類合用。 夫西地酸 利奈唑胺,萬古霉素與替考拉寧 是治療耐甲氧西林金葡菌感染與腸球菌感染的最后一張王牌。 近年由于不合理應(yīng)用，盡管耐萬古霉素尚少，但對萬古霉素處于“中介”狀態(tài)者已有明顯上升。 上述兩藥不主張用于經(jīng)驗性治療，更不主張用于預(yù)防感染,產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶G-桿菌（ESBLs）,院內(nèi)感染的主要原因 與頭孢菌素類的過度使用有關(guān),產(chǎn)AmpC -內(nèi)酰胺酶G-桿菌,ESBLs菌株治療方法,不能使用-內(nèi)酰胺類抗生素，（即使藥敏結(jié)果示敏感） 使用-內(nèi)酰胺類抗生素+酶抑制劑 氨基糖苷類、喹諾酮類 頭霉素類（頭孢西丁、頭孢美唑和頭孢替坦） 氧頭孢烯類（拉氧頭孢、氟氧頭孢） 最有效的是碳青霉烯類,產(chǎn)AmpC 酶G-桿菌感染的治療,使用第四代頭孢菌素，不能使用其他-內(nèi)酰胺類抗生素 -內(nèi)酰胺類抗生素+酶抑制劑效果不佳 碳青霉烯類 氨基糖苷類、喹諾酮類根據(jù)藥敏結(jié)果選用,銅綠假單胞菌,院內(nèi)感染的常見致病菌 耐藥率高 耐藥機制復(fù)雜 可選的藥少 治療困難,銅綠假單胞菌