1、2009年EASL慢性乙肝臨床實踐指南 解 讀 中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 感染科 黃 芬,CHB治療指南的更新,2000,2001,2002,2003,2004,2005,亞太地區(qū)共識4,AASLD6,AASLD2,AASLD8,EASL5,亞太地區(qū)共識更新7,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15(8):825-41; 2. Lok AS 2(3):263-83.,亞太地區(qū)共識1,2006,2007,2008,亞太地區(qū)共識14,EASL13,1998,IFN,1991,LVD,ADV,恩替卡韋,LdT,PEG IFN,

2、TDF,EASL臨床實踐指南,EASL臨床實踐指南(CPG),目標(biāo):推薦最佳最新的CHB治療建議 在現(xiàn)有文獻(xiàn)提供的研究證據(jù)基礎(chǔ)上制定治療建議 沒有研究證據(jù)時，參考專家個人意見和經(jīng)驗 根據(jù)GRADE系統(tǒng)對指南的證據(jù)和建議進行分級 證據(jù)質(zhì)量分為3類：高(A)、中(B)、低(C) 建議分為2級：強(1)或弱(2),EASL 臨床治療指南: 治療慢性乙肝. J Hepatol. 50 (2009), 227-242.,CHB自然病程(5個階段),1、免疫耐受期 2、免疫激活期（HBeAg陽性CHB） 3、非活動HBV攜帶狀態(tài) 4、HBeAg陰性CHB 5、HBsAg陰性期（隱匿HBV感染）,CHB的自

3、然史,EASL 指南：治療目標(biāo),延長患者生存時間，改善患者生活質(zhì)量 ： 預(yù)防疾病進展到肝硬化、失代償肝硬化、終末期肝病、肝細(xì)胞癌與死亡 持續(xù)抑制HBV DNA復(fù)制： 相應(yīng)降低慢性肝炎的肝組織學(xué)活動度， 降低肝硬化與肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.,治療適應(yīng)證,建議需要治療人群,EASL 指南認(rèn)識到即使是低HBV DNA和正常ALT的患者也有進展為嚴(yán)重疾病的可能,EASL 指南中關(guān)于需要治療

4、人群的闡述,HBeAg+ 和 HBeAg-的適應(yīng)證相同 2. 適應(yīng)證取決于: - HBV DNA - ALT - 肝活檢(組織學(xué)分級和分期),EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009,HBeAg + 或 HBeAg -,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009,EASL 指南中關(guān)于需要治療人群的闡述,HBeAg + 或 HBeAg -,* 4

5、 log (拷貝) = 2,000 IU EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009,HBV DNA 4 log (拷貝)* 和/或 ALT N 肝活檢 A2F2,EASL 指南中關(guān)于需要治療人群的闡述,HBeAg + 或 HBeAg -,治療,* 4 log (拷貝) = 2,000 IU EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in pr

6、ess,HBV DNA 4 log (拷貝)* 和/或 ALT N 肝活檢 A2F2,EASL 指南中關(guān)于需要治療人群的闡述,HBeAg + 或 HBeAg -,治療,* 4 log (拷貝) = 2,000 IU EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press,HBV DNA 4 log (拷貝)* 和/或 ALT N 肝活檢 A2F2,HBV DNA 4 log (拷貝)* 和/或 ALT N 肝活檢 A2F2,HBV DNA 2000 IU/mL (

7、104copies/mL) 和/或 血清ALT水平 1 x ULN, 和 肝活檢顯示中、重度活動性壞死性炎癥和/或肝纖維化(如，METAVIR評分最少為A2級,F2期),EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 50. (2009), 227-242.,特殊人群,免疫耐受患者 30歲 ALT正常 HBVDNA107 IU/ml(B1) 慢性肝炎輕度 ALT 2ULN 肝臟病理A2 F2:(B1) 代償性肝硬化 HBVDNA陽性:(B1) 失代償性肝硬化 強效低耐藥抗病毒治療:(

8、A1),如何治療,初治病人的一線治療,*TDF 的結(jié)果尚未發(fā)表或TDF未上市,HBeAg + 或 HBeAg -,長期治療 (NUCs) 終止治療后不能獲得持久應(yīng)答,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009,有限期治療 (PEG IFN or NUCs) 終止治療后能獲得持久應(yīng)答,治療策略,有限期治療,核苷類似物 恩替卡韋或替諾褔韋 HBV DNA 3N 終止治療后HBeAb持續(xù)存在， 80%持久應(yīng)答,PEG IFN HBV DNA 3N 48W,HBeAg -,HB

9、eAg +,治療策略,NUCs長期治療 終止治療后不能獲得持久應(yīng)答 未發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換 HBeAg陰性患者 肝硬化患者,療 效 預(yù) 測,療效預(yù)測,干擾素治療 治療前 HBVDNA107 IU/ml ALT 3ULN 肝臟病理A2 治療中 HBVDNA105 IU/ml（12周） （HBeAg陽性 50% HBeAg血清轉(zhuǎn)換） （HBeAg陰性 50% 持久應(yīng)答） HBeAg下降 （24周） HBsAg下降 基因型A、B 優(yōu)于基因型C、D,療效預(yù)測,核苷類似物治療 治療前 HBVDNA107 IU/ml ALT 3ULN 肝臟病理A2 治療中 LVD LdT HBVDNA不可測（24周） AD

10、V HBVDNA不可測（48周） 基因型無影響,應(yīng)答的定義,* 實時PCR檢測. *如果患者服用的是中等強效藥物或耐藥基因屏障較低的藥物(LAM和LdT)，應(yīng)在第24周接受評估；如果患者服用的是強效藥物、耐藥基因屏障較高的藥物或治療后期才出現(xiàn)耐藥的藥物，應(yīng)在第48周接受評估,治療失敗的處理,原發(fā)性無應(yīng)答 檢查患者的依從性 接受阿德福韋治療的患者(1020%) 應(yīng)早轉(zhuǎn)換為恩替卡韋或替諾福韋治療(B1) 接受拉米夫定、替比夫定、 恩替卡韋或替諾福韋治療的患者 應(yīng)檢查是否發(fā)生耐藥并采取挽救策略 及早轉(zhuǎn)換為對耐藥株有效的藥物(B1),部分應(yīng)答 檢查患者的依從性 拉米夫定、替比夫定、阿德福韋（24周）

11、轉(zhuǎn)換為更強效的藥物（恩替卡韋或替諾福韋） 加用一種無交叉耐藥的強效藥物 （拉米夫定、替比夫定-替諾福韋） （阿德福韋- 恩替卡韋）（A1） 恩替卡韋或替諾福韋（48周） 加用另一種藥物（C1）,病毒學(xué)突破 檢查患者的依從性 與耐藥相關(guān) 盡早確定病毒載量是否升高并相應(yīng)調(diào)整治療方案（A1） 確定耐藥的發(fā)生并相應(yīng)調(diào)整治療方案,耐藥病人的治療,HBV 耐藥的累積發(fā)生率,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,24%,0%,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,0%,1年,2年,3年,4年,5年,0%,HBV 耐藥,發(fā)生耐藥時，應(yīng)啟動適當(dāng)?shù)难a救治療: 多重耐藥

12、風(fēng)險最小的最強效抗病毒藥 加用一種無交叉耐藥的藥物是唯一有效的策略 一些聯(lián)合治療的長期安全性尚不清楚,拉米夫定,替比夫定,恩替卡韋,阿德福韋,替諾福韋,敏感,界于中間,耐藥,核苷類藥物之間的交叉耐藥,EASL Guidelines 2009,耐藥病人的推薦治療,*聯(lián)合用藥的安全性未知,*Truvada = TDF + emtricitabine (ETC),耐藥病人的推薦治療,*聯(lián)合用藥的安全性未知,*Truvada = TDF + emtricitabine (ETC),耐藥病人的推薦治療,*聯(lián)合用藥的安全性未知,*Truvada = TDF + emtricitabine (ETC),耐藥

13、病人的推薦治療,*聯(lián)合用藥的安全性未知,*Truvada = TDF + emtricitabine (ETC),耐藥病人的推薦治療,*聯(lián)合用藥的安全性未知,*Truvada = TDF + emtricitabine (ETC),治療終點,EASL 指南：治療終點,治療終點,血清 HBV DNA 檢測不到 (10-15IU/ml),HBsAg 消失伴有/不伴有抗-HBs 出現(xiàn),EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242

14、.,理想治療終點 (HBeAg+與 HBeAg-),滿意治療終點 (HBeAg+),其次的最希望達(dá)到的終點 (HBeAg+ 與 HBeAg-),HBV 感染完全恢復(fù) 長期預(yù)后改善,持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與患者臨床預(yù)后改善相關(guān),核苷類似物治療：維持HBV DNA 低于檢測下限 干擾素治療：停藥后持久抑制HBV DNA,HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換,EASL 指南:NUCs治療療程,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.,HBeAg 陽性患者,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBV DNA檢測不到后, 應(yīng)鞏固治療6-12月后才能停藥(B1) H