1、聯(lián)合檢測(cè) 高危人群,肺癌血清標(biāo)志物,北京大學(xué)第三醫(yī)院 張捷,1,廚房油煙,吸煙和被動(dòng)吸煙,冬季取暖,環(huán)境污染致肺癌高發(fā),室內(nèi)裝修,路邊燒烤,2,環(huán)境污染致肺癌高發(fā),PM 2.5,3,肺癌的流行病學(xué),4,肺癌：全球性發(fā)病率和死亡率高的惡性腫瘤,最常見的惡性腫瘤之一，是首位死亡的惡性腫瘤； 吸煙是最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素：83%肺癌來自吸煙或既往吸煙人群,Globocan database 2008,努力提高肺癌診斷和治療水平，但5年生存率仍僅為13% 左右，與25年前差別不大,肺癌的組織學(xué)分類,腺癌（30-40%） 外周區(qū)域，高轉(zhuǎn)移 來源于分泌粘液細(xì)胞,鱗癌（25-30%） 中間區(qū)域，低轉(zhuǎn)移 來源于氣道

2、上皮細(xì)胞,小細(xì)胞癌,小細(xì)胞肺癌（SCLC）,占肺癌20-25% 肺部神經(jīng)內(nèi)分泌病變 中間區(qū)域，快速侵襲性生長(zhǎng) 小或散在病灶，影像學(xué)難發(fā)現(xiàn) 診斷時(shí)多發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后差 治療方式： 放化療為主 腫瘤分期： 局限期（局限在胸腔內(nèi)） 廣泛期（擴(kuò)展到胸腔外）,非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）,占肺癌80% 治療方式： 手術(shù)治療為主 組織學(xué)分類：,大細(xì)胞癌（10-15%） 外周區(qū)域，高轉(zhuǎn)移 腫瘤超過2.5-4cm,6,肺癌病理發(fā)展過程,腫瘤大小 2mm,標(biāo)志物可 能被檢出,肺癌基因啟動(dòng),導(dǎo)致死亡,潛伏期 約10年,診斷,關(guān)鍵點(diǎn),臨床期 約2年,高危有效篩查,CT篩查可發(fā)現(xiàn)早期NSCLC，但對(duì)SCLC并無篩查獲益,

3、7,肺癌早期診斷面臨的挑戰(zhàn),肺部疑似腫塊和肺部結(jié)節(jié)需要與肺癌進(jìn)行鑒別診斷 如何更早的發(fā)現(xiàn)SCLC？通過活檢確診，但并非所有的患者均可進(jìn)行活檢 - 致死性 - 不穩(wěn)定的臨床狀況 - 非局限性的腫瘤 - 錯(cuò)誤的活檢 痰細(xì)胞學(xué)檢查 超過15%錯(cuò)誤判斷 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方便、快速、費(fèi)用低，創(chuàng)傷小，有局限性,8,中國(guó)原發(fā)性肺癌臨床診療流程,繼續(xù)隨訪,影像學(xué)檢查,肺癌相關(guān)標(biāo)志物檢測(cè),組織病理學(xué)檢查,明確診斷與TNM分期,排除診斷,可切除性評(píng)估,可切除,不可切除,以手術(shù)為主的綜合治療,以放化療為主的綜合治療,隨訪,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,門診擬診肺癌患者,原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）,9,肺癌腫瘤標(biāo)志物,胃泌素釋

4、放肽前體 （ pro-gastrin-releasing peptide，proGRP） 鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原 （ squarmous cell carcinoma antigen ，SCC） 細(xì)胞角蛋白19片段 （cytokeratin 19 fragment，CYFRA 21-1） 神經(jīng)特異性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE） 癌胚抗原（ carcinoembryonic antigen ，CEA）,肺癌輔助診斷，療效監(jiān)測(cè)，預(yù)后評(píng)估發(fā)揮重要作用,美國(guó)臨床生化委員會(huì)(NACB)和歐洲腫瘤標(biāo)志物專家組(EGTM) 推薦的常用肺癌標(biāo)志物,Tumour marker

5、s in lung cancer Guideline:EGTM recommendations,10,鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原 （ squarmous cell carcinoma antigen ） SCCAg 是由鱗癌細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的抗原，常出現(xiàn)于臨床進(jìn)展期， 正常鱗狀細(xì)胞內(nèi)該成分不易釋放入血，故正常含量極低，對(duì)肺鱗癌患者特異性較高； 汗液、唾液可使測(cè)定結(jié)果增高；,Body JJ, et al. Evaluation o f SCC antigen as a new marker for lung cancer . Cancer, 1990.,SCC,11,CK19是一種酸性多肽，主要存在肺腫瘤

6、上皮細(xì)胞質(zhì)中， 能被蛋白酶降解或細(xì)胞死亡后以溶解片段的形式釋放到血液中； CYFRA21-1在NSCLC中水平明顯增高，一般認(rèn)為對(duì)肺鱗癌有 較高的敏感性； 在治療中CYFRA21-1下降20%認(rèn)為化療有效；濃度高比濃度低者生存期短；,CYFRA 21-1,細(xì)胞角蛋白19片段 （cytokeratin 19 fragment）,12,神經(jīng)特異性烯醇化酶（neurone specific enolase） NSE 是糖酵解通路中的一種酶，存在于神經(jīng)元或神經(jīng)內(nèi)分泌組 織細(xì)胞里，在細(xì)胞被破壞時(shí)釋放出來； 小細(xì)胞肺癌是一種能分泌NSE的神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)的腫瘤，所以 NSE用于SCLC的診斷和治療監(jiān)測(cè)有一定

7、價(jià)值； SCLC患者在接受化療后NSE水平較前升高提示預(yù)后不良和生存期 短 ；,Plebani M, e t al. Clinica l evaluation of seven tumor markers in lung cancer diagnosis: can any combination improve the results. Br J Cancer,1995.,NSE,13,GRP,胃泌素釋放肽 （ pro-gastrin-releasing peptide） GRP是27個(gè)氨基酸構(gòu)成的生物活性肽，分子量 2850 D，可促進(jìn)胃泌素的釋放； 存在于正常人腦、胃腸的神經(jīng)纖維以及胎兒肺

8、的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞；,14,生理學(xué)功能 初始作為胃腸激素被檢測(cè),刺激胃的G細(xì)胞分泌胃泌素 參與平滑肌細(xì)胞的收縮 促進(jìn)細(xì)胞間的相互作用 參與上皮細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和細(xì)胞擴(kuò)散,GRP,SCLC可分泌較高水平的 GRP，作為自主生長(zhǎng)因子，以自分泌或旁 分泌的形式促進(jìn)腫瘤快速增長(zhǎng),中樞神經(jīng)系統(tǒng),迷走神經(jīng),氣管支氣管,節(jié)后纖維,呼吸道平 滑肌細(xì)胞,副交感神經(jīng)節(jié),15,GRP,GRP,GRPR,腫瘤發(fā)生、增殖、血管形成和侵襲,腫瘤治療的分子靶點(diǎn),抑制腫瘤生長(zhǎng),反式激活腫瘤細(xì)胞的EGFR,作用機(jī)制復(fù)雜，尚未清楚,PI3K,AKT,腫瘤細(xì) 胞增殖,+,+,+,GRP,16,GRP的體內(nèi)代謝,PreproGRP,GR

9、P,proGRP,27aa,未被識(shí)別的序列,半衰期短,血液中不穩(wěn)定 t1/2 2 min,血清或血漿樣本檢測(cè),多個(gè)裂解產(chǎn)物,氨基酸鏈,表觀健康人血清濃度2 - 50pg/ml,酰胺化,內(nèi)源性蛋白分解,穩(wěn)定前體,蛋白裂解產(chǎn)物,148aa,125aa,31-115, 31-118, 31-125aa 三個(gè)亞型，檢測(cè)共有31-98片段,17,SCLC以外的疾病，也可致其升高，但多 410 ng/L，平均隨訪18個(gè)月,28,應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物指導(dǎo)肺癌的治療,NSCLC：由于再分化為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生了耐藥,更換治療方案,治療無效的患者可能存在：,SCLC： 治療期間轉(zhuǎn)化成腺癌或混合型腫瘤,NSE, pro

10、GRP,CEA, CYFRA21-1,判斷是否需要更換治療方案，組織學(xué)信息是必要的,29,肺癌腫瘤標(biāo)志物診斷的敏感性,Tumor Biol 2003, 24:209-218 Tumor Biol 2004,25: 56-61.,SCC,CYFRA21.1,CEA,CA125,NSE,ProGRP,SCC,CYFRA21-1,CEA,CA125,NSE,ProGRP,7 0,23,52,39,59,31,40,41,55,62,76,33,31,71,86,34,50,69 69,24,20 18,28,M0,M1,M0,M1,在SCLC中，proGRP 是敏感的標(biāo)志物,在NSCLC中，CYFR

11、A 21-1是敏感的標(biāo)志物,30,Molina R, et al. Pro-gastrin- releasing peptide ( ProGRP ) in patients with benign and malignant diseases comparison with CEA, SCC, CYFRA 21-1 and NSE in patients with lung cancer . Anticancer Res, 2005.,肺癌腫瘤標(biāo)志物診斷的陽(yáng)性率,31,單指標(biāo)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的局限性,單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物對(duì)于肺癌診斷的敏感度和準(zhǔn)確性有限,Xianfeng LU, et al. met

12、a-analysis of serum tumor markers in lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010,13:1136-1140.,32,Xianfeng LU, et al. meta-analysis of serum tumor markers in lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010,13:1136-1140.,肺癌腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè),57.08%,72.64%,33,肺癌腫瘤標(biāo)志物與CT聯(lián)合檢測(cè),CEA+CYFRA 211+SCC+proGRP,肺癌 （N=64),CT陽(yáng)性,50,

13、14,CT陰性,肺癌標(biāo)志物陽(yáng)性,肺癌標(biāo)志物陰性,8 （8/14=57%）,6,多腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合CT檢測(cè)可降低肺癌的漏檢率，提高敏感性,34,肺癌腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè),NSCLC：CEA + CYFRA 21-1 + SCC SCLC： proGRP + NSE,對(duì)于疑似肺癌(咯血、胸痛、肺部腫物)的患者，聯(lián)合檢測(cè)的特異度為92%，對(duì)NSCLC診斷的敏感度為82%，對(duì)SCLC診斷的敏感度為80%,rafael Molina. ProGRP: A new biomarker for small cell lung cancer. European Journal of Clinical and M

14、edical Oncology,2009,1(2):25-32.,35,肺癌腫瘤標(biāo)志物臨床指南,Stieber P. et al. Cancer Biomarkers 2009/2010, 6, 221224,36,NACB推薦肺癌腫瘤標(biāo)志物臨床指南,NACB: Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic: Lung Cancer (Section 3P),37,一、輔助診斷 在診斷和治療前需做腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，其后選擇1-3個(gè)敏感指標(biāo)作為觀察療效和評(píng)估預(yù)后。,二、療效監(jiān)測(cè) 治療后依據(jù)腫瘤標(biāo)志物的半衰期的不同，做第二次檢測(cè)；腫瘤完全切除后，標(biāo)志物下降90%或回到參考區(qū)間則提示治療有效。,三、預(yù)后和隨訪 治療后至3年內(nèi)每3個(gè)月檢測(cè)1次，3-5年每半年檢測(cè)1次，5-7年每年檢測(cè)1次； 隨訪中發(fā)現(xiàn)指標(biāo)升高25%，應(yīng)在1個(gè)月內(nèi)復(fù)測(cè)，連續(xù)2次升高，提示可能復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。此提示常早于臨床癥狀和體征的出現(xiàn)。,肺癌腫瘤標(biāo)志物的臨床作用,原發(fā)性肺癌診