1、,作者 : 黃建,單位 : 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,第十七章,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制,The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction,第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述,第二節(jié) 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,第三節(jié) 細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞,第四節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本規(guī)律,第五節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,重點(diǎn)難點(diǎn),細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子包括細(xì)胞外信號(hào)分子、受體、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。受體的基本類(lèi)型包括細(xì)胞內(nèi)受體和膜表面受體兩大類(lèi)。受體的功能是結(jié)合配體并將信號(hào)導(dǎo)入細(xì)胞。第二信使。,膜受體有離子通道型受體、G蛋白偶聯(lián)型受體和蛋白激酶偶聯(lián)受

2、體三個(gè)亞類(lèi)。 cAMP-PKA通路。 Ras/MAPK通路。,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本規(guī)律。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病。,細(xì)胞通訊（cell communication） 一些細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，而另一些細(xì)胞則接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砉δ茏兓倪^(guò)程。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction） 細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過(guò)程。,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)領(lǐng)域的諾貝爾獎(jiǎng),細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述,第一節(jié),The General Information of Signal Transduction,一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)有可溶型和膜結(jié)合型兩種形式,化學(xué)信號(hào)（chemical signaling） 可溶型

3、膜結(jié)合型,化學(xué)信號(hào)通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進(jìn)化的結(jié)果,（一）可溶型信號(hào)分子作為游離分子在細(xì)胞間傳遞,根據(jù)其溶解特性分為 脂溶性化學(xué)信號(hào) 水溶性化學(xué)信號(hào) 根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號(hào)分子作用距離，可以將其分為 內(nèi)分泌（endocrine） 旁分泌（paracrine）/自分泌（autocrine） 神經(jīng)遞質(zhì) （neurotransmitter）,可溶型信號(hào)分子的分類(lèi),（二）膜結(jié)合型信號(hào)分子需要細(xì)胞間接觸才能傳遞信號(hào),這種細(xì)胞通訊方式稱(chēng)為膜表面分子接觸通訊 屬于這一類(lèi)通訊的有： 相鄰細(xì)胞間黏附因子的相互作用 T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞表面分子的相互作用,二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號(hào),受體（recept

4、or） 細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別外源化學(xué)信號(hào)并與之結(jié)合的蛋白質(zhì)分子，個(gè)別糖脂也具有受體作用 。 配體（ligand） 能夠與受體特異性結(jié)合的分子。 可溶性和膜結(jié)合型信號(hào)分子都是常見(jiàn)的配體。,（一）受體有細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞膜受體,受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為,細(xì)胞內(nèi)受體 位于細(xì)胞質(zhì)或胞核內(nèi)的受體，其相應(yīng)配體是脂溶性信號(hào)分子，如類(lèi)固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。 細(xì)胞表面受體 水溶性信號(hào)分子和膜結(jié)合型信號(hào)分子（如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能進(jìn)入靶細(xì)胞，其受體位于靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜表面。,圖17-1 水溶性和脂溶性化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),（二）受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號(hào),受體有兩個(gè)方面的作用 識(shí)

5、別外源信號(hào)分子并與之結(jié)合 轉(zhuǎn)換配體信號(hào) 受體識(shí)別并與配體結(jié)合，是細(xì)胞接收外源信號(hào)的第一步反應(yīng) 細(xì)胞內(nèi)受體能夠直接傳遞信號(hào)或通過(guò)特定的通路傳遞信號(hào) 膜受體識(shí)別細(xì)胞外信號(hào)分子并轉(zhuǎn)換信號(hào),（三）受體與配體的相互作用具有共同的特點(diǎn),配體-受體結(jié)合曲線(xiàn),由一種受體分子轉(zhuǎn)換的信號(hào)，可通過(guò)一條或多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行傳遞。而不同類(lèi)型受體分子轉(zhuǎn)換的信號(hào)，也可通過(guò)相同的信號(hào)通路進(jìn)行傳遞。 不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間亦可發(fā)生交叉調(diào)控（cross-talking），形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signal transduction network）。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和網(wǎng)絡(luò)的形成是動(dòng)態(tài)過(guò)程，隨著信號(hào)的種類(lèi)和強(qiáng)度而不斷變化。,三、

6、細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控,NH2,AAAAA,m7G,Translation,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò),圖17-2 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖,細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,第二節(jié),Intracellular Signal Molecules,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（signal transducer） 細(xì)胞外的信號(hào)經(jīng)過(guò)受體轉(zhuǎn)換進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)進(jìn)行傳遞，這些能夠傳遞信號(hào)的分子稱(chēng)為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 依據(jù)作用特點(diǎn)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要有三大類(lèi) 小分子第二信使 酶 調(diào)節(jié)蛋白,受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞信號(hào)的基本方式,改變下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象 改變下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合

7、物的形成或解聚 改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布,一、第二信使結(jié)合并激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,第二信使（second messenger） 環(huán)腺苷酸（cAMP）、環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作為外源信息在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，亦稱(chēng)為細(xì)胞內(nèi)小分子信使。,（一）小分子信使傳遞信號(hào)具有相似的特點(diǎn),上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子使第二信使的濃度升高或分布變化,小分子信使?jié)舛瓤裳杆俳档?小分子信使激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,（二）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使,目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類(lèi)第二信使有cAMP和cGMP兩種。,1. cAM

8、P和cGMP的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是相應(yīng)的核苷酸環(huán)化酶,（adenylate cyclase，AC）,（guanylate cyclase，GC）,2環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性，但蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子,蛋白激酶A是cAMP的靶分子,cAMP作用于cAMP依賴(lài)性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。,蛋白激酶G是cGMP的靶分子,cGMP作用于cGMP依賴(lài)性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein ki

9、nase G，PKG）。,環(huán)核苷酸作為別構(gòu)效應(yīng)劑還可以作用于細(xì)胞內(nèi)其他非蛋白激酶類(lèi)分子,cGMP激活PKG示意圖,3. 磷酸二酯酶催化環(huán)核苷酸水解,細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。 PDE對(duì)cAMP和cGMP的水解具有相對(duì)特異性。,磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使,（三）脂類(lèi)也可衍生出胞內(nèi)第二信使,2脂類(lèi)第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子,DAG是脂溶性分子，生成后仍留在質(zhì)膜上。 IP3是水溶性分子，可在細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上，并與其受體結(jié)合。 IP3的靶分子是鈣離子通道 DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C （protein

10、kinase C，PKC），,催化結(jié)構(gòu)域,Ca2+,DAG,磷脂酰絲氨酸,調(diào),節(jié),結(jié),構(gòu),域,催化結(jié)構(gòu)域,底物,Ca2+,DAG,磷脂酰絲氨酸,調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域,假底物結(jié)合區(qū),DAC活化PKC的作用機(jī)制示意圖,（四）鈣離子可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的酶類(lèi),1鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征,2鈣離子的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是鈣調(diào)蛋白,鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。,3鈣調(diào)蛋白不是鈣離子的唯一靶分子,Ca2+還結(jié)合PKC、AC和cAMP-PDE等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通過(guò)別構(gòu)效應(yīng)激活這些分子。,（五）NO等小分子也具有信使功能,NO合酶介導(dǎo)NO生成,NO合酶,胍氨酸,精氨

11、酸,NO,除了NO以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氫（sulfureted hydrogen，H2S）也是第二信使,二、多種酶通過(guò)酶促反應(yīng)傳遞信號(hào),作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酶主要有兩大類(lèi) 催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶 腺苷酸環(huán)化酶 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 磷脂酶C 磷脂酶D（PLD）,蛋白激酶 蛋白絲/蘇氨酸激酶 蛋白酪氨酸激酶,1. 蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶,蛋白激酶的分類(lèi),（一）蛋白激酶和蛋白磷酸酶可調(diào)控信號(hào)傳遞,根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類(lèi),蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶 蛋白酪氨酸磷酸酶 個(gè)別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時(shí)作用于酪氨酸和

12、絲/蘇氨酸殘基,2.蛋白磷酸酶拮抗蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng),（二）許多信號(hào)通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用,細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶 受環(huán)核苷酸調(diào)控的PKA和PKG 受DAG/Ca2+調(diào)控的PKC 受Ca2+/CaM調(diào)控的Ca2+/CaM-PK 受PIP3調(diào)控的PKB 受絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）,（三）蛋白酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號(hào),部分膜受體具有PTK功能 亦稱(chēng)受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK），在結(jié)構(gòu)上均為單次

13、跨膜蛋白質(zhì),生長(zhǎng)因子類(lèi)受體屬于RTK,非受體型PTK的主要作用,2. 細(xì)胞內(nèi)有多種非受體型的PTK,三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以亞基（G）和、亞基(G)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。 低分子量G蛋白（21kD），如Ras。,三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白通過(guò)蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號(hào),（一）G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)的傳遞,鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）簡(jiǎn)稱(chēng)G蛋白，亦稱(chēng)GTP結(jié)合蛋白。主要有兩類(lèi),三聚體G蛋白介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體傳遞的信號(hào),亞基 （G） 、亞基 (G),具有多個(gè) 功能位點(diǎn) 亞基具有GTP酶活性,與受體

14、結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位 亞基結(jié)合部位 GDP/GTP結(jié)合部位 與下游效應(yīng)分子相互作用部位,主要作用是與亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)； 在哺乳細(xì)胞，亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。,2. 低分子量G蛋白是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,低分子量G蛋白（21kD）是多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 Ras是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類(lèi)蛋白質(zhì)被稱(chēng)為Ras超家族，成員超過(guò)50種。 在細(xì)胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子，專(zhuān)門(mén)控制小G蛋白活性,蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域有如下特點(diǎn), 一個(gè)信號(hào)分子中可含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，因此可同時(shí)結(jié)合兩種以上的其他信號(hào)分子； 同一類(lèi)蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于不同的分子中。

15、這些結(jié)構(gòu)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)不同，因此選擇性結(jié)合下游信號(hào)分子； 這些結(jié)構(gòu)域沒(méi)有催化活性。,（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號(hào)通路與網(wǎng)絡(luò),1. 蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號(hào)通路中蛋白質(zhì)的相互作用,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用,蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識(shí)別模體,銜接蛋白（adaptor protein）是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，通過(guò)連接上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子而形成轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。大部分銜接蛋白含有2個(gè)或2個(gè)以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。,2. 銜接蛋白連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,3. 支架蛋白保證特異和高效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),支架蛋白（scaffolding protein）一般是分子量較大的

16、蛋白質(zhì)，可同時(shí)結(jié)合同一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的多個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。,細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),第三節(jié),Signal Pathways Mediated by Different Receptors,離子通道受體 G-蛋白偶聯(lián)受體 酶偶聯(lián)受體,細(xì)胞內(nèi)受體,細(xì)胞膜受體,受體,三類(lèi)膜受體的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn),一、 細(xì)胞內(nèi)受體通過(guò)分子遷移傳送信號(hào),位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 能與該型受體結(jié)合的信號(hào)分子有類(lèi)固醇激素、甲狀腺素、維甲酸和維生素D等。,核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖,激素反應(yīng)元件舉例,二、離子通道受體將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào),離子通道型

17、受體是一類(lèi)自身為離子通道的受體，它們的開(kāi)放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱(chēng)為配體-門(mén)控受體通道（ligand-gated receptor channel）。 配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。,乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能,離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過(guò)將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變成為電信號(hào)而影響細(xì)胞功能的。 離子通道型受體可以是陽(yáng)離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受體。,G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor, GPCR）是七次跨膜受體（serpentine receptor）,三、G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)G蛋白

18、和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),（一）G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有相同的基本模式,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式 ：,配體+受體,G蛋白,效應(yīng)分子,第二信使,靶分子,生物學(xué)效應(yīng),G蛋白循環(huán),活化的G蛋白的亞基主要作用于生成或水解細(xì)胞內(nèi)第二信使的酶，如AC、PLC等效應(yīng)分子（effector），改變它們的活性，從而改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度。 可以激活A(yù)C的G蛋白的亞基稱(chēng)為s（s 代表stimulate）；反之，稱(chēng)為i（i代表inhibit）。,哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的G亞基種類(lèi)及效應(yīng),（二）不同G蛋白偶聯(lián)受體可通過(guò)不同通路傳遞信號(hào),1. cAMP-PKA通路,該通路以靶細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度改變和PKA激活為主要

19、特征。 胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素等可激活此通路。 PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲/蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化, （1）調(diào)節(jié)代謝 （2）調(diào)節(jié)基因表達(dá) （3）調(diào)節(jié)細(xì)胞極性,cAMP-PKA通路,2. IP3/DAG-PKC通路,促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿素與受體結(jié)合后所激活的G蛋白可激活PLC。 PLC水解膜組分PIP2，生成DAG和IP3。 IP3促進(jìn)細(xì)胞鈣庫(kù)內(nèi)的Ca2+迅速釋放，使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度升高。 Ca2+與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的PKC結(jié)合并聚集至質(zhì)膜。質(zhì)膜上的DAG、磷脂酰絲氨酸與Ca2+共同作用于PKC的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，使PKC變構(gòu)而暴露出活性中心。,3. Ca2+

20、/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)的蛋白激酶通路,G蛋白偶聯(lián)受體至少可通過(guò)三種方式引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高 某些G蛋白可以直接激活細(xì)胞質(zhì)膜上的鈣通道， 通過(guò)PKA激活細(xì)胞質(zhì)膜的鈣通道，促進(jìn)Ca2+流入細(xì)胞質(zhì)； 通過(guò)IP3促使細(xì)胞質(zhì)鈣庫(kù)釋放Ca2+。,胞質(zhì)中的Ca2+濃度升高后，通過(guò)結(jié)合鈣調(diào)蛋白傳遞信號(hào)。 Ca2+/CaM復(fù)合物的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶, 屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶,激素,常見(jiàn)的酶偶聯(lián)受體類(lèi)型,四、酶偶聯(lián)受體主要通過(guò)蛋白質(zhì)修飾或相互作用傳遞信號(hào), 胞外信號(hào)分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個(gè)蛋白激酶被激活?！芭悸?lián)”有兩種形式：有的受體自身具有蛋白激酶活性，激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性。有的

21、受體自身沒(méi)有蛋白激酶活性，受體通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用激活偶聯(lián)的蛋白激酶； 通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 蛋白激酶通過(guò)磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),（一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也具有相同的基本模式,MAPK通路 JAK-STAT通路 Smad通路 PI3K通路 NF-B通路,（二）幾種常見(jiàn)的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,MAPK通路,以絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）為代表的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱(chēng)為MAPK通路，其主要特點(diǎn)是具有MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)。 MAPK至少有12種，分屬于ERK家族、p38 家族、J

22、NK家族。,Ras/MAPK通路,表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一個(gè)典型的RTK。 Ras/MAPK通路是EGFR的主要信號(hào)通路之一。,EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本規(guī)律,第四節(jié),The basic rule of signal transduction,（一）信號(hào)的傳遞和終止涉及許多雙向反應(yīng) （二）細(xì)胞信號(hào)在轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中被逐級(jí)放大 （三）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路既有通用性又有專(zhuān)一性 （四）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)雜且具有多樣性,一種細(xì)胞外信號(hào)分子可通過(guò)不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響不同的細(xì)胞 受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有多樣性組合 一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分

23、子不一定只參與一條通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的功能分子可影響和調(diào)節(jié)其他通路 不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可參與調(diào)控相同的生物學(xué)效應(yīng),細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,第五節(jié),The Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease,對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí) 為新的診斷和治療技術(shù)提供靶位,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究在醫(yī)學(xué)發(fā)展中的意義,一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常可發(fā)生在兩個(gè)層次,引起細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因是多種多樣的，基因突變、細(xì)菌毒素、自身抗體和應(yīng)激等均可導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常。 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和機(jī)制雖然很復(fù)雜，但基本上可從兩個(gè)層次來(lái)認(rèn)識(shí)，即受體功能異常和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的功能異常。,（一）受體異常激活和失能,受體異常激活 基因突變可導(dǎo)致異常受體的產(chǎn)生，不依賴(lài)外源信號(hào)的存在而激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路。 受體異常失活 受體分子數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能發(fā)生異常變化時(shí)，可導(dǎo)致受體異常失能，不能正常傳遞信號(hào)。,（二）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的異常激活和失活,細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常激活 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，可導(dǎo)致其激活并維持在活性狀態(tài)。 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常失活 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子表達(dá)降低或結(jié)構(gòu)改變，可導(dǎo)致其失活。,（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常導(dǎo)致細(xì)胞獲得異常功能或表型,細(xì)胞獲得異常的增殖能力 腫瘤 細(xì)胞的分泌功能異常 肢端肥大癥