1、第十二章 鎮(zhèn)痛藥,Analgesics,鎮(zhèn)痛藥（中樞性）,定義：是一類選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定部位，在不影響意識和其他感覺的情況下，能選擇性抑制痛覺，減輕或消除疼痛的藥物。 本類藥物大多反復用藥易產(chǎn)生依賴性，屬麻醉藥品管理范疇，為國家管制藥品。,注意事項：,1.不宜長期使用； 2.不能濫用； 鎮(zhèn)痛藥的及時應(yīng)用不但能消除病人的感覺，還可改善、防止可能產(chǎn)生的生理功能紊亂。但疼痛的部位是診斷疾病的主要依據(jù)，對診斷不明確的病不要濫用鎮(zhèn)痛藥。 3.只用于機體不能忍受的且其他藥物無效的疼痛； 4.屬對癥治療。,藥物分類：（作用機制）,1.阿片受體激動藥：如嗎啡； 2.阿片受體部分激動藥：如鎮(zhèn)痛新；

2、3.其他鎮(zhèn)痛藥：如羅通定。,阿片是罌粟科植物罌粟未成熟粟果漿汁干燥物，含有20多種生物堿。嗎啡占約10.,第一節(jié)阿片受體激動藥,【構(gòu)效關(guān)系】:,嗎啡（Morphine）,【體內(nèi)過程】,1. 口服易吸收，但有明顯首關(guān)消除，生物利用度低，常注射給藥(可ih或im)； 2. 僅有少量透過血腦屏障進入中樞發(fā)揮作用，并可通過胎盤進入胎兒體內(nèi)； 3. 主要在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合失效； 4. 結(jié)合物及少量游離型藥物經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)膽汁、乳腺排泄。,作用機制 研究簡史: 1962年，我國學者鄒剛等在腦室內(nèi)注射微量（10g）嗎啡，確定嗎啡的鎮(zhèn)痛部位在丘腦第三腦室周圍及導水管周圍灰質(zhì)。 1973年，Tereniu

3、s、Snyder和Simon分別證實體內(nèi)阿片受體的存在。 1975年陸續(xù)在人和動物體內(nèi)找到了內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)腦啡肽（enkephalin）等，他們具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，且可被嗎啡拮抗藥所阻斷，這些內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，為嗎啡的受體學說奠定了基礎(chǔ)。 1992年，阿片受體分子首次克隆成功，阿片類藥物通過受體產(chǎn)生藥效獲得充分證據(jù),有關(guān)研究現(xiàn)狀:,阿片受體：至少有、四種亞型 分布廣泛，與情緒和精神活動有關(guān)的邊緣系統(tǒng)和藍斑核阿片受體密度最高。 與痛覺的整合和感受有關(guān)的丘腦內(nèi)側(cè)、腦室和導水管周圍灰質(zhì)阿片受體密度高。 鎮(zhèn)痛作用與、3種阿片受體有關(guān)。,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在多種內(nèi)源性的可與阿片受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用

4、的肽類物質(zhì), 統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片肽. 甲硫氨酸腦啡肽(Met-enkephalin) 亮氨酸腦啡肽（Leu-enkephalin） -內(nèi)啡肽(-endorphin) 強啡肽A、B（Dynorphin A、B） 內(nèi)嗎啡肽 I、II（Endomorphin I、II) 阿片肽在CNS和外周均有分布 在腦內(nèi)，阿片肽分布與阿片受體的分布比較一致,丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導水管周圍灰質(zhì)密度較 高-這些結(jié)構(gòu)與痛覺的感受和整合有關(guān)。 邊緣系統(tǒng)及藍斑核密度最高-與情緒、精神活動有關(guān)。 中腦蓋前核與縮瞳有關(guān)。 延腦的孤束核與鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關(guān)。 腦干極后區(qū)與惡心嘔吐有關(guān)。 迷走神經(jīng)背核、腸肌也有阿片受體

5、存在。,作用部位與受體,內(nèi)源性抗痛系統(tǒng):,腦啡肽能神經(jīng)元 內(nèi)源性阿片肽（腦啡肽、內(nèi)啡肽等） 阿片受體,機理： 嗎啡與阿片受體結(jié)合，興奮阿片受體，抑制感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，使后膜產(chǎn)生超極化，阻斷痛覺沖動傳導，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。,含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛 含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽，后者可與感覺神經(jīng)末梢上的阿片受體結(jié)合，減少感覺神經(jīng)末梢在疼痛刺激時釋放P物質(zhì)從而阻止痛覺沖動傳入腦內(nèi)。,【藥理作用】 1.中樞神經(jīng)系統(tǒng) （1）鎮(zhèn)痛 嗎啡具有強大的鎮(zhèn)痛作用，對各種疼痛均有效，但對持續(xù)性鈍痛較間歇性劇痛效力更強，且意識不受影響。皮下注射510mg即能顯著減輕或消除疼痛，作用持續(xù)45 h。（丘腦、腦室、導

6、水管周圍灰質(zhì)及脊髓膠質(zhì)區(qū)） 還有明顯的鎮(zhèn)靜作用，可消除患者因疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼等不良情緒，患者在外界環(huán)境安靜的情況下易于入睡，但易被喚醒。（藍斑核、邊緣系統(tǒng)） 絕大部分患者隨疼痛緩解和情緒穩(wěn)定，出現(xiàn)欣快感，表現(xiàn)精神舒暢，渴望再次用藥以致成癮。,（2）抑制呼吸 治療量嗎啡即可抑制呼吸，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低。隨劑量增加，呼吸抑制隨之加深。中毒時呼吸極度抑制，可使呼吸頻率減慢至34次/min，引起嚴重缺氧。呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因。此作用與嗎啡降低呼吸中樞對CO2張力的敏感性和抑制呼吸調(diào)節(jié)中樞有關(guān)。,（3）鎮(zhèn)咳 嗎啡激動延腦孤束核的阿片受體抑制咳嗽中樞,因此具有強大的鎮(zhèn)咳作

7、用，但由于易產(chǎn)生成癮性，臨床上多用可待因代之。 （4）其他 縮瞳 嗎啡興奮中腦蓋前核的阿片受體，支配瞳孔括約肌的副交感神經(jīng)縮瞳核，引起瞳孔括約肌收縮，使瞳孔縮小，。嗎啡中毒時瞳孔極度縮小，可出現(xiàn)針尖樣瞳孔，為嗎啡中毒的特征。 興奮延髓催吐化學感受區(qū)，引起惡心、嘔吐。 促進抗利尿激素釋放,2.對平滑肌的影響： 胃腸平滑肌-止瀉及致便秘的作用。 原因： 興奮胃腸平滑肌，提高其張力; 抑制消化液的分泌，使食物消化延緩; 抑制CNS，使排便反射減少. 收縮膽道平滑?。耗懙缞W狄氏括約肌收縮，膽道排空受阻，膽囊內(nèi)壓力增加，誘發(fā)膽絞痛。 阿托品可緩解。, 其他： 收縮平滑肌(支氣管、膀胱括約肌)； 導致支氣

8、管哮喘、尿潴留。 對抗縮宮素興奮子宮的作用，降低分娩子宮張力, 產(chǎn)程延長。,3.心血管系統(tǒng) 降壓作用：擴張容量血管及阻力血管；抑制血管運動中樞；釋放組胺。 升高顱內(nèi)壓：因抑制呼吸，引起CO2蓄積而致腦血管擴張。,臨床應(yīng)用,1、鎮(zhèn)痛 用于各種原因引起的其他鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛（嚴重創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷、燒傷、晚期癌癥） 膽絞痛和腎絞痛：加用M受體阻斷藥 如阿托品 心肌梗死性心前區(qū)劇痛 鎮(zhèn)靜和擴血管,2.心源性哮喘輔助治療 心源性哮喘 急性左心衰竭引起肺水腫，導致呼吸困難。 需強心、利尿、平喘、吸氧等綜合治療。,機制 (1)降低呼吸中樞對CO2的敏感性，使呼吸頻率減慢； (2)擴張外周血管，減少回心血量，減

9、輕心臟前后負荷； (3)鎮(zhèn)靜作用有利于消除心臟病人煩躁、焦慮情緒。,3.用于消耗性腹瀉 選用阿片酊或復方樟腦酊。,【不良反應(yīng)】 1. 常見的有眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、呼吸困難、嗜睡、體位性低血壓；,2. 耐受性及依賴性：連續(xù)多次用藥易產(chǎn)生，一旦停藥即出現(xiàn)戒斷癥狀。應(yīng)連續(xù)用藥不超過一周。,依賴性 表現(xiàn)為軀體依賴性和精神依賴性， 停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，有明顯強迫性覓藥行 為等。,戒斷癥狀 停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等，造成很大痛苦。,成癮的治療：常用“替代療法”幫助患者脫癮。如應(yīng)用美沙酮或二氫埃托啡兩種藥物序貫交替使用。,急性中毒 原因：用

10、量過大 表現(xiàn)： 昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸抑制、 血壓下降、紫紺、少尿、 體溫下降，甚至呼吸麻痹。 搶救： 人工呼吸，給氧， 呼吸抑制用納洛酮、尼可剎米治療,【禁忌癥】 分娩止痛及哺乳婦女、 支氣管哮喘及肺心病患者（因收縮支氣管及抑制呼吸） 顱腦損傷所致顱內(nèi)壓增高 肝功能嚴重減退患者。,可待因（Codeine）,【特點】 1. 在體內(nèi)脫甲基轉(zhuǎn)化為嗎啡后才產(chǎn)生作用； 2. 鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10； 3. 鎮(zhèn)咳作用是嗎啡的1/4； 4. 鎮(zhèn)靜、抑制呼吸作用比嗎啡弱； 5. 成癮性比嗎啡小。 6. 用于中等疼痛和中樞性鎮(zhèn)咳。,哌替啶（度冷丁，Dolantin）,【特點】 1. 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用時間比嗎啡

11、短，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10； 抑制呼吸、成癮性小于嗎啡； 無鎮(zhèn)咳、縮瞳作用； 4. 無止瀉、致便秘作用； 不延緩產(chǎn)程。 過量中毒，中樞興奮，驚厥,【用途】 1. 劇痛：如術(shù)后、創(chuàng)傷、燒傷、晚期癌痛等； 2. 代替嗎啡用于心源性哮喘,3. 麻醉前給藥：可消除患者手術(shù)前緊張、恐懼情緒，減少麻醉藥用量。 4. 人工冬眠：與氯丙嗪、異丙嗪合用于人工冬眠療法。,美沙酮 1. p.o與注射均有效 2. 鎮(zhèn)痛：強度與持續(xù)時間與嗎啡相當；耐受性與成癮性產(chǎn)生較慢；戒斷癥狀略輕且易于治療。 3. 多次用藥有明顯鎮(zhèn)靜作用。,4. 抑制呼吸、縮瞳、便秘及收縮膽道平滑肌比嗎啡弱。 5. 適用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥所致

12、劇痛，也用于戒毒。t1/2 35 h 。,芬太尼 鎮(zhèn)痛比嗎啡強80倍，可用于各種劇痛。 也可產(chǎn)生欣快感、呼吸抑制和依賴性，大劑量產(chǎn)生肌肉僵直。 與全麻或局麻藥合用，可減少麻醉藥用量。 不良反應(yīng)可用納洛酮對抗。, 禁忌 支氣管哮喘、腦腫瘤、顱腦外傷引起的昏迷患者。,第三節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥,羅通定（rotundine，延胡索乙素）,羅通定為植物玄胡（元胡）的有效成分，有活血散瘀、行氣止痛之功。是消旋四氫巴馬汀的左旋體。,【機制】 通過阻斷腦內(nèi)多巴胺受體，也可促進腦啡肽和內(nèi)啡肽的釋放，產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用。與阿片受體無關(guān)。,3. 用于胃腸及肝膽系統(tǒng)等內(nèi)科疾病引起的鈍痛，也用于痛經(jīng)及分娩止痛，對產(chǎn)程及胎

13、兒均無影響。 4. 鎮(zhèn)靜和安定作用，用于疼痛性失眠； 5. 不良反應(yīng)小，無成癮性。,【特點】 1. 口服吸收好； 2. 鎮(zhèn)痛作用小于度冷丁，治療慢性持續(xù)性鈍痛效果好，對銳痛療效差。,【藥理作用】 納洛酮（naloxone）的化構(gòu)與嗎啡相似，對阿片受體有競爭性拮抗作用，能快速對抗阿片類藥物過量中毒。 【臨床應(yīng)用】 主要用于嗎啡類及酒精類急性中毒，解除呼吸抑制及中樞抑制癥狀，也用于吸毒成癮患者的診斷。納洛酮也是重要的工具藥。,第四節(jié)阿片受體拮抗藥,小結(jié)、測試,1.嗎啡不用于慢性鈍痛的主要原因是 A.抑制呼吸 B.療效差 C.有軀體依賴性 D.易致體位性低血壓 2.嗎啡主要用于 A.頭痛 B.關(guān)節(jié)痛 C.心肌梗死所致疼痛 D.神經(jīng)痛,3.嗎啡過量致死的主要原因是 A.昏迷 B.呼吸抑制 C.循環(huán)衰竭 D.體溫下降