1、藥品GMP認(rèn)證中，SOP的制定規(guī)范和驗(yàn)證要求、國家藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心梁剛主任藥劑師2002年8月，制藥公司的標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)營程序(SOP)或簡稱是制藥企業(yè)文件系統(tǒng)的主要組成部分。開發(fā)SOP的階段，制藥公司應(yīng)按照實(shí)際藥品生產(chǎn)，以GMP要求：1、SOP大綱編制為中心；2、確定特定SOP標(biāo)題；3、組織、動員、訓(xùn)練員親自編寫。編寫SOP的基本要求，編寫時(shí)必須執(zhí)行：1，全面，無遺漏，無重復(fù)；2、科學(xué)、實(shí)用；3、文字簡潔，語言簡潔；4、操作性強(qiáng)。創(chuàng)建屬于標(biāo)準(zhǔn)類文件的SOP的基本要求，每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)文件都必須具有固定的格式標(biāo)題。文頭包括企業(yè)名稱、文件名、文件編號、系統(tǒng)(修改)分配日期、審核日期、批準(zhǔn)日期、執(zhí)行

2、日期、發(fā)行部門、分發(fā)部門等。文件分類，一、通用技術(shù)SOP；二是生產(chǎn)部門的SOP；三是質(zhì)量保證SOP；四是質(zhì)量控制SOP；五是物料處理SOP；六、工程SOP 7、行政SOP、一、一般技術(shù)SOP、一、生產(chǎn)運(yùn)營一般規(guī)則；2、技術(shù)部門培訓(xùn)方案或培訓(xùn)概述；3、技術(shù)文件的開發(fā)和處理；4、工廠垃圾處理；5、廁所清潔程序；6、生產(chǎn)經(jīng)營者、個(gè)人衛(wèi)生管理程序；7、GMP管理組織檢查和部門自檢；8、人員培訓(xùn)程序；一、通用技術(shù)SOP，9、容器使用程序；10、生產(chǎn)區(qū)域墻和地面維護(hù)管理規(guī)定；11、員工健康檢查計(jì)劃；12、測量管理系統(tǒng)和實(shí)施方法；13、用戶意見處理程序；14、退貨處理程序(緊急退貨處理過程)；15、原料和包

3、裝材料供應(yīng)商選擇和質(zhì)量審核程序；一、通用技術(shù)SOP，16、清潔衛(wèi)生程序；17、地面泄漏清理程序；18、洗衣房工作程序；19、消毒劑和清洗劑的使用程序；20、異常處理；21、成品藥品庫存和配送；22、退回完成的藥物處理；等一下。二、生產(chǎn)部門SOP，1、無菌區(qū)接入程序；2、工作人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域管理程序；3、材料進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域管理流程；4、所有容器的處理；5、糖衣操作程序；6、標(biāo)準(zhǔn)包裝線操作程序；7、高壓滅菌器操作規(guī)程；8、滅菌鑒定和儲存時(shí)間限制；二、生產(chǎn)部門的SOP、9、標(biāo)簽清點(diǎn)和監(jiān)督；10、無菌消毒程序；11、顆粒之間的清潔程序；12、無菌區(qū)環(huán)境和人員清潔程序；13、成品、半成品抽樣標(biāo)準(zhǔn)操作程序；

4、14、粉碎機(jī)生產(chǎn)操作程序；15、審查準(zhǔn)備指導(dǎo)公告和領(lǐng)標(biāo)操作程序；等一下。三、質(zhì)量保證SOP，1、質(zhì)量保證責(zé)任；2、采樣和中間控制；3、蒸餾水和注入水取樣；4、現(xiàn)場檢查和檢查的一般規(guī)則；5、標(biāo)簽和說明書的檢查；6、消費(fèi)者投訴處理規(guī)則；三、質(zhì)量保證SOP、7、各生產(chǎn)線檢查、監(jiān)督規(guī)則；8、每次生產(chǎn)運(yùn)行檢查、監(jiān)督規(guī)則；9、包裝材料的原料、庫管理程序；10、產(chǎn)品包裝規(guī)范；11、各種劑型包裝生產(chǎn)線監(jiān)督管理規(guī)定；等一下。四、質(zhì)量管理SOP，1、質(zhì)量管理通則；2、標(biāo)準(zhǔn)溶液配制的一般規(guī)則；3、無菌區(qū)操作程序的質(zhì)量控制；4、實(shí)驗(yàn)室安全規(guī)則；5、實(shí)驗(yàn)動物的護(hù)理、使用和處理程序；6、原料、中間體和成品處理程序；7、批

5、量生產(chǎn)中特定批次失敗的調(diào)查分析；四、質(zhì)量控制SOP、8、設(shè)備和設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)檢查；9、高壓滅菌器操作規(guī)程；10、生產(chǎn)作業(yè)間消毒作業(yè)程序；11、徽章準(zhǔn)備程序；12、關(guān)于使用、儲存和處理有毒化學(xué)品的規(guī)定；13、質(zhì)檢室清潔衛(wèi)生規(guī)則；四、質(zhì)量控制SOP，14、實(shí)驗(yàn)室管理程序；15、維持樣品觀察管理程序；16、標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品、標(biāo)準(zhǔn)溶液、菌種試劑、試驗(yàn)溶液管理程序；17、多種劑型質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)操作程序；18、原料檢驗(yàn)程序；19、中間體檢查程序；20、成品檢驗(yàn)程序；等一下。五、物料處理SOP、1、中間體和成品管理；2、倉庫的原料和包裝材料處理規(guī)定；3、成品儲存發(fā)行規(guī)則；4、易燃、易爆產(chǎn)品儲存規(guī)定；5、原料取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)

6、程；五、物料處理SOP、6、半成品、成品抽樣標(biāo)準(zhǔn)操作程序；7、原料取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；8、原料儲存管理程序；9、原料驗(yàn)收、實(shí)驗(yàn)室程序；10、原材料發(fā)行、會計(jì)規(guī)則；11、包裝材料驗(yàn)收、檢查、保管程序；五、物料處理SOP、12、包裝材料發(fā)放、會計(jì)規(guī)則；13、標(biāo)簽驗(yàn)收、收貨、會計(jì)程序；14、標(biāo)簽發(fā)行、會計(jì)規(guī)則；15、成品驗(yàn)收、儲存、會計(jì)規(guī)則；16、成品銷售規(guī)則；等一下。VI，工程SOP，1，測量設(shè)備和設(shè)備控制程序；2、空調(diào)系統(tǒng)操作程序；3、空壓機(jī)操作程序；4、鍋爐運(yùn)行程序；5、高效過濾控制和維護(hù)程序；6、高效過濾器泄漏或性能檢查規(guī)則；7、水處理器安裝程序；VI，工程SOP，8，設(shè)備維護(hù)操作程序和記錄；

7、9、無菌區(qū)控制試驗(yàn)程序；10、濕式粒子混合器維護(hù)和清洗規(guī)則；11、混合粒子維護(hù)和清潔規(guī)則；12、V-mixer維護(hù)和清潔規(guī)則；13、服裝機(jī)械維護(hù)和清潔規(guī)則；14、瓶裝洗衣機(jī)和烘干機(jī)的維護(hù)和清潔規(guī)定；VI，工程SOP，15，滅菌道路維護(hù)和清理程序；16、標(biāo)準(zhǔn)自動聯(lián)合簽名機(jī)維護(hù)和清洗規(guī)則；17、標(biāo)準(zhǔn)發(fā)射機(jī)維護(hù)規(guī)則；18、無菌區(qū)過濾系統(tǒng)維護(hù)規(guī)則；19、粉碎機(jī)清潔維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)操作順序；20、測量設(shè)備管理程序；VI、工程SOP、21、清潔區(qū)域生產(chǎn)運(yùn)營之間的清潔標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)營規(guī)定；22、潔凈室清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；23、集裝箱清洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；24、工作服更換、清潔、保管、使用管理程序；等一下。七、行政SOP、1、制定

8、和實(shí)施各種規(guī)則；2、技術(shù)文件全部或局部變更的規(guī)則；3、產(chǎn)品質(zhì)量文件管理程序；4、生產(chǎn)、檢查等記錄管理程序；5、定期訪問用戶的管理程序。7，管理SOP，6，產(chǎn)品退貨管理程序；7、銷售記錄管理程序；8、用戶意見和副作用報(bào)告管理程序；9、技術(shù)人員管理規(guī)則；等一下。，示例-口腔固體制劑生產(chǎn)主要SOP，1，清潔地區(qū)人事變動程序和衛(wèi)生管理程序；2、出入一般生產(chǎn)地區(qū)人員變更程序和衛(wèi)生管理操作程序；3、更換工作服、鞋類清潔、管理程序；4、狀態(tài)指示管理操作程序；5、批號系統(tǒng)的編制和管理操作程序；6、物料平衡管理操作程序；口腔固體制劑生產(chǎn)主要SOP，7，異常情況處理程序；8、不合格品的管理和處理程序；9、中間控制

9、操作程序；10、編制標(biāo)準(zhǔn)管理程序的記錄；11、清潔工具清潔和管理程序；12、容器和設(shè)備清潔和管理程序；13、洗滌劑、消毒劑的準(zhǔn)備和使用程序；口腔固體制劑生產(chǎn)主要SOP，14，清潔消毒程序；15、入口、回風(fēng)裝置清洗和管理程序；16、清潔地區(qū)的清潔衛(wèi)生和使用程序；17、清潔現(xiàn)場管理程序；18、成品零管理程序；19、節(jié)間原料、半成品、成品交叉、儲存和發(fā)行程序；口腔固體制劑生產(chǎn)主要SOP，20、廢物標(biāo)簽管理和銷毀程序；21、生產(chǎn)區(qū)域、倉庫廢物處理程序；22、清理原料包裝，拆除操作規(guī)程；23、原料粉碎程序；24、篩粉操作程序；25、成分操作程序；26、混合造粒操作規(guī)程；口腔固體制劑生產(chǎn)主要SOP，27，

10、沸騰干燥操作規(guī)程；28、烘箱干燥操作規(guī)程；29、整個(gè)粒子操作程序；30、粒子總混合操作程序；31、淀粉漿制備程序；32、HPMC液體制備程序；33、壓力機(jī)操作程序；口腔固體制劑生產(chǎn)主要SOP，34，膠囊充填操作規(guī)程；35、涂層操作程序；36、薄膜涂層操作程序；37、糖漿準(zhǔn)備程序；38、明膠糖漿制備程序；39、HPMC涂層溶液制備程序；40、包裝操作程序；41、包裝工藝清洗程序；等一下。最終滅菌小劑量注射主要SOP，1，成分操作程序；2、集裝箱清洗處理標(biāo)準(zhǔn)操作程序；3、過濾器清洗處理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；4、過濾器安裝處理和氣泡點(diǎn)測量標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；5、清潔和處理藥物輸送管道，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；6、液體過濾標(biāo)

11、準(zhǔn)操作程序；最終滅菌小劑量注射主要SOP，7，安瓿清洗，干燥標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；8、移植過程標(biāo)準(zhǔn)操作程序；9、滅菌程序標(biāo)準(zhǔn)操作程序；10、燈檢查程序標(biāo)準(zhǔn)操作程序；11、印刷程序標(biāo)準(zhǔn)操作程序；12、印刷機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作程序；13、包裝機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作程序；最終滅菌小容量注射主要SOP，14，包裝工藝標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；15、批次管理程序；16、人事凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；17、材料凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；18、編制生產(chǎn)前標(biāo)準(zhǔn)操作程序；19、清場標(biāo)準(zhǔn)操作程序；20、潔凈室清潔衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；21、使用洗滌液、消毒劑標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；最終滅菌小容量注射主要SOP，22，物料接收、使用、排放、破壞標(biāo)準(zhǔn)工作程序；23、標(biāo)簽、說明書使用、退款

12、、報(bào)廢標(biāo)準(zhǔn)操作程序；24、廢物處理標(biāo)準(zhǔn)操作程序；25、儲存中間產(chǎn)品，轉(zhuǎn)讓標(biāo)準(zhǔn)操作程序；26、原始記錄填寫標(biāo)準(zhǔn)操作程序。27、使用測量設(shè)備，確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序；最終滅菌小劑量注射主要SOP，28，使用pH計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)操作程序；29、電滲析器操作程序；30、離子交換器系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序；31、多效蒸餾水標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；32、儲水運(yùn)輸系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序(凈化水)；33、儲水運(yùn)輸系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序(注入水)；34、惰性氣體操作和管理標(biāo)準(zhǔn)操作程序。驗(yàn)證工作的要求，驗(yàn)證是什么？驗(yàn)證操作是一系列有文檔記錄的活動，用于證明所有項(xiàng)目群、生產(chǎn)進(jìn)程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)實(shí)際上均可達(dá)到預(yù)期的結(jié)果。-藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

13、(1998年修訂)第85條，驗(yàn)證工作要求，2，驗(yàn)證工作的重要性1，驗(yàn)證工作是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的重要組成部分，是管理藥品質(zhì)量管理根本的必要基礎(chǔ)；2、驗(yàn)證是質(zhì)量保證的手段，質(zhì)量保證是通過“驗(yàn)證”實(shí)現(xiàn)對GMP的承諾。驗(yàn)證工作的要求，第三，中國的GMP驗(yàn)證要求，中國的GMP(1998年修訂)驗(yàn)證另一章(第7章):第57條藥品生產(chǎn)驗(yàn)證必須包括工廠、設(shè)施和設(shè)備安裝確認(rèn)、操作確認(rèn)、性能和產(chǎn)品驗(yàn)證。驗(yàn)證工作要求，第58條產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和主要設(shè)施、設(shè)備應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行驗(yàn)證。影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素(如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原料、主要生產(chǎn)設(shè)備等)發(fā)生變化時(shí)，必須重新驗(yàn)證。驗(yàn)證工作的要求，第59條應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對象

14、提交驗(yàn)證項(xiàng)目，開發(fā)驗(yàn)證程序，并組織實(shí)施。驗(yàn)證者完成后，必須填寫驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證工作的負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn)。第60條驗(yàn)證過程的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容以文件形式存檔。驗(yàn)證文件必須包含驗(yàn)證程式、驗(yàn)證報(bào)表、評估與建議，以及核準(zhǔn)者等。為了驗(yàn)證工作要求，中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)定(1998年修訂)的第21條(興奮劑、抗癌藥生產(chǎn)的設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng))，35條(對生產(chǎn)和檢查儀器、儀表、計(jì)量器具等)，316條(對生產(chǎn)設(shè)備)，一般，驗(yàn)證工作的要求，中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)定(1998年修訂)附錄一般，具體驗(yàn)證藥品生產(chǎn)過程的內(nèi)容：空氣凈化系統(tǒng)；工序水系統(tǒng)；生產(chǎn)工藝及其變化；清洗設(shè)備的第一次原材料發(fā)生了變化。無菌藥品生產(chǎn)工藝也有所增

15、加：滅菌設(shè)備；液體魯和移植(分配)系統(tǒng)。驗(yàn)證工作要求，第四，驗(yàn)證工作方法根據(jù)產(chǎn)品工藝要求和原料變更、設(shè)備工藝變更等驗(yàn)證要求，驗(yàn)證類型如下：1，預(yù)先驗(yàn)證：在流程正式啟動之前，必須完成并達(dá)到設(shè)置要求的驗(yàn)證是正式啟動前質(zhì)量活動。驗(yàn)證操作的要求，2，同步驗(yàn)證：在流程運(yùn)行時(shí)執(zhí)行的驗(yàn)證是一種活動，該活動根據(jù)流程實(shí)際運(yùn)行時(shí)獲取的數(shù)據(jù)驗(yàn)證特定流程是否達(dá)到了預(yù)期的要求。3、回顧驗(yàn)證：基于歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，驗(yàn)證正式生產(chǎn)工藝條件的適用性。驗(yàn)證工作要求，4，重新驗(yàn)證：驗(yàn)證是指流程、流程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料經(jīng)過驗(yàn)證并在一個(gè)步驟后進(jìn)行的活動，以確保驗(yàn)證的狀態(tài)未更改。重要過程通常需要定期重新驗(yàn)證。驗(yàn)證工作的要求、5、驗(yàn)證實(shí)

16、施階段1、驗(yàn)證(驗(yàn)證階段)驗(yàn)證(驗(yàn)證階段)-即設(shè)計(jì)驗(yàn)證是檢查訂單的技術(shù)指標(biāo)的適用性并選擇供應(yīng)商。校準(zhǔn)所有設(shè)備、設(shè)備和測試設(shè)施需要確認(rèn)安裝、確認(rèn)操作和確認(rèn)性能。確認(rèn)作業(yè)要求、確認(rèn)安裝(IQ)、根據(jù)設(shè)計(jì)目的確認(rèn)主要安裝。運(yùn)行“OQ(確定)”以驗(yàn)證安裝的每個(gè)sled是否可以正常工作。性能驗(yàn)證(PQ)，通常指模擬生產(chǎn)測試。驗(yàn)證工作的要求、2、流程驗(yàn)證流程驗(yàn)證、流程驗(yàn)證，也稱為流程驗(yàn)證，通常是指與加工產(chǎn)品相關(guān)的流程的驗(yàn)證。在藥品生產(chǎn)過程中，要驗(yàn)證以下事項(xiàng)，并在文件上留下記錄。(1)中間體或成品的質(zhì)量要求和特性可能產(chǎn)生差異的生產(chǎn)工藝、設(shè)備、分析方法都應(yīng)作為驗(yàn)證的內(nèi)容。，驗(yàn)證工作要求，2，驗(yàn)證流程(2)在采用新的流程處方和方法或改變現(xiàn)有流程時(shí)，持續(xù)進(jìn)行測試、檢查、符合原始要求的流程證明和重新驗(yàn)證，確保產(chǎn)品的生產(chǎn)符合質(zhì)量要求。(3)驗(yàn)證工作必須按照規(guī)定的方法進(jìn)行，并有結(jié)果記錄。所有投藥產(chǎn)品都必須有足夠的數(shù)據(jù)，以確保生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中的準(zhǔn)確性。驗(yàn)證工作要求，2，工藝驗(yàn)證(4)在用于新引進(jìn)的設(shè)備設(shè)備之前，驗(yàn)證是否達(dá)到了最初設(shè)計(jì)的技術(shù)參數(shù)。