1、第 十 一 章 天然藥物的研究與開(kāi)發(fā),1,學(xué)習(xí)交流PPT,本章主要內(nèi)容 一、天然藥物的研究開(kāi)發(fā)程序 二、天然藥物中生物活性成分 的研究方法,2,學(xué)習(xí)交流PPT,天然藥物的研究開(kāi)發(fā)程序,一、天然藥物或中藥的研發(fā)途徑,1.,發(fā)現(xiàn)具有藥效的動(dòng)植物,將其開(kāi)發(fā)為新藥,發(fā)現(xiàn)具有藥效的礦物及微生物,（一）從天然藥物或中藥中開(kāi)發(fā)新的主要形式,3,學(xué)習(xí)交流PPT,2.,已知某種成分,已知某類(lèi)成分,具有藥用價(jià)值,根據(jù)動(dòng)植物的親緣關(guān)系,尋找含有這種成分的動(dòng)植物,將其開(kāi)發(fā)為新藥,4,學(xué)習(xí)交流PPT,這種形式可以解決貴重藥材資源不足的問(wèn)題，從而尋找替代資源。,如：黃連、黃柏均含有黃連素，具有抗菌消炎作用，臨床療效良好，

2、但因黃連、黃柏資源有限，故限制黃連素的使用。 根據(jù)親緣關(guān)系發(fā)現(xiàn)三顆針中也含有黃連素，進(jìn)而將三顆針開(kāi)發(fā)成一個(gè)新藥。,又如：人參 人參莖葉,5,學(xué)習(xí)交流PPT,3.在不明確有效成分的基礎(chǔ)上：,6,學(xué)習(xí)交流PPT,4.,7,學(xué)習(xí)交流PPT,如：地奧心血康、銀杏葉制劑等。 特點(diǎn)：藥品的均一性較易控制，臨床療效穩(wěn) 定、質(zhì)量易于得到保證等。,8,學(xué)習(xí)交流PPT,5.,如：青蒿素 青蒿素甲醚,9,學(xué)習(xí)交流PPT,（二）從天然藥物或中藥中開(kāi)發(fā)的三階段,1、臨床前研究, 選定研究對(duì)象； 收集原材料 篩選活性 分離追蹤活性成分、確認(rèn)結(jié)構(gòu),10,學(xué)習(xí)交流PPT, 動(dòng)物試驗(yàn),急性毒性試驗(yàn),長(zhǎng)期毒性試驗(yàn),特殊毒性試驗(yàn)

3、（致畸、致癌、致突變）,藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),11,學(xué)習(xí)交流PPT,處方及工藝研究,臨床及生產(chǎn)用藥品質(zhì)量研究,原料及制劑穩(wěn)定性研究,生物利用度或溶出度試驗(yàn), 制劑工業(yè)化研究,12,學(xué)習(xí)交流PPT,資源調(diào)查研究,栽培研究,組織培養(yǎng),人工合成, 原料保障 供應(yīng)研究,13,學(xué)習(xí)交流PPT,2、臨床試驗(yàn)研究 期臨床試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn) 申請(qǐng)新藥證書(shū)及生產(chǎn)批文號(hào) 3、試生產(chǎn)階段 期臨床試驗(yàn)（安全性考察） 4、正式生產(chǎn),14,學(xué)習(xí)交流PPT,15,學(xué)習(xí)交流PPT,二、天然藥物中生物活性成分的研究方法,從天然藥物或中藥中開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物的關(guān)鍵是能否從天然藥物或中藥中分離得到有藥用價(jià)值的活性化合物。 中藥有千年用藥歷史,對(duì)

4、某些疾病有獨(dú)特療效,臨床基礎(chǔ)雄厚,其中化學(xué)成分和和種類(lèi)多，結(jié)構(gòu)新穎，是創(chuàng)新藥物及其先導(dǎo)化合物的重要來(lái)源。,16,學(xué)習(xí)交流PPT,1.確定測(cè)試模型或指標(biāo)，進(jìn)行體內(nèi)或體外試驗(yàn)。 2.按化學(xué)成分的性質(zhì)將其粗分為不同部分，確定 活性部位。,(一)天然藥物或中藥中原生生物活性成分的研究,17,學(xué)習(xí)交流PPT,3.采用色譜或其他方法對(duì)活性部位分離得 到活性成分。 4.根據(jù)理化性質(zhì)或波普數(shù)據(jù)確定單體化合 物的結(jié)構(gòu)。 5.對(duì)有藥用價(jià)值的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或 構(gòu)效關(guān)系的研究，進(jìn)而將其開(kāi)發(fā)成新藥。,18,學(xué)習(xí)交流PPT,(二)天然藥物或中藥中前體活性成分的研究,動(dòng)植物中的化學(xué)成分本身無(wú)生物活性，但經(jīng)體內(nèi)代謝后的產(chǎn)

5、物具有很強(qiáng)的生物活性，稱(chēng)為前體活性成分。 對(duì)這類(lèi)成分的研究常采用體內(nèi)代謝的方法進(jìn)行。,19,學(xué)習(xí)交流PPT,20,學(xué)習(xí)交流PPT,（三）血清藥化學(xué)和血清藥理學(xué),天然藥物中盡管含有很多化學(xué)成分，通常只有吸收入血液中才能發(fā)揮藥效。吸收入血的成分屬于少數(shù)，如果只研究吸收到血液中的成分（血清藥化學(xué)）及藥理作用（血清藥理學(xué)）可大大降低成本。 但此法可靠性相對(duì)較差，此法不太常用。,21,學(xué)習(xí)交流PPT,（四）生物活性成分研究應(yīng)注意的問(wèn)題,1關(guān)鍵在于選擇、建立先進(jìn)的生物活性測(cè)試方法,天然活性化合物的追蹤分離能否取得成功，關(guān)鍵在于有無(wú)好的生物活性測(cè)試體系。試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢杂姓w動(dòng)物、器官、組織、細(xì)胞、酶或受體以及

6、體內(nèi)生物活性物質(zhì)等。 采用整體動(dòng)物進(jìn)行的試驗(yàn)與人比較相近，但是實(shí)驗(yàn)費(fèi)時(shí)費(fèi)錢(qián)，現(xiàn)象復(fù)雜，加以動(dòng)物個(gè)體差異及病理模型難于建立等因素，給分離過(guò)程活性篩選帶來(lái)難度。,22,學(xué)習(xí)交流PPT,目前在實(shí)際工作中多采用的是那些靈敏、簡(jiǎn)便、可用于微量樣品的體外活性測(cè)試方法。 其中，利用對(duì)酶、受體或體內(nèi)生物活性物質(zhì)的抑制或促進(jìn)作用，以及利用基因調(diào)控影響進(jìn)行的活性測(cè)試方法因?yàn)楹?jiǎn)便易行又可定量，更是受到青睞，得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。,23,學(xué)習(xí)交流PPT,但是有時(shí)這種體外活性測(cè)試方法所得結(jié)果與藥物實(shí)際在體內(nèi)的作用并不平行，故實(shí)踐中也應(yīng)予以注意。,2確保供試材料具有活性,這是追蹤分離活性化合物的前提。 為確?；钚猿煞址蛛x

7、工作在可靠的基礎(chǔ)上進(jìn)行，對(duì)供試天然藥物或中藥有時(shí)須采用多項(xiàng)指標(biāo)、體內(nèi)外進(jìn)行測(cè)試加以確認(rèn)。,24,學(xué)習(xí)交流PPT,本方法的優(yōu)點(diǎn)是： 活性低或含量少的化合物不至于丟失； 增加了檢出新化合物的機(jī)會(huì)； 可能分離得到不同作用機(jī)制的化合物。,25,學(xué)習(xí)交流PPT,3.在眾多生物活性中力求找出最本質(zhì)的作用,天然藥物或中藥在臨床治療上可能作用于多個(gè)靶點(diǎn)，因而具有多種療效，即表現(xiàn)出多方面的活性。 研究者應(yīng)當(dāng)力求找出其中最本質(zhì)的作用，選擇建立反映臨床治療作用特點(diǎn)、且效果與之平行的活性測(cè)試體系，才有可能追蹤分離出目的活性成分或甚至有效成分。,26,學(xué)習(xí)交流PPT,27,學(xué)習(xí)交流PPT,4注意正確比較并判斷各個(gè)部位的

8、活性,一般要與母體比較，所得幾個(gè)子體活性強(qiáng)弱參差不齊，則示活性分離與物質(zhì)分離平行，預(yù)示可能得到良好的分離效果； 如某個(gè)子體活性顯著增強(qiáng)，則示分離過(guò)程中可能除去了某種拮抗作用物質(zhì)；,28,學(xué)習(xí)交流PPT,如果所得各個(gè)子體活性均明顯減弱，則提示活性成分可能分解、流散、或因吸附劑發(fā)生不可逆吸附所致，或因該藥的活性原本為多組分的綜合作用(相加或相乘)，故分離后反而導(dǎo)致活性的減弱或喪失。 具體問(wèn)題具體分析，并采取相應(yīng)對(duì)策。,29,學(xué)習(xí)交流PPT,（五）活性成分分離的幾個(gè)實(shí)例,30,學(xué)習(xí)交流PPT,31,學(xué)習(xí)交流PPT,32,學(xué)習(xí)交流PPT,20世紀(jì)60年代以來(lái)，美、英、法、德等國(guó)化費(fèi)大量人力和物力，尋找

9、抗瘧有效的新結(jié)構(gòu)類(lèi)型化合物，但始終沒(méi)有滿(mǎn)意的結(jié)果。 我國(guó)是從1964年重新開(kāi)始了對(duì)抗瘧新藥研究； 1967年，組織全國(guó)7大省、市全面開(kāi)展這項(xiàng)工作。 從中草藥中尋找抗瘧新藥一直是整個(gè)工作的主流，但是，通過(guò)對(duì)數(shù)千種中草藥的初步篩選，卻沒(méi)有任何重要發(fā)現(xiàn)。,33,學(xué)習(xí)交流PPT,明代醫(yī)方類(lèi)聚中記載兩個(gè)治療瘧疾的復(fù)方青蒿鱉甲湯和青蒿茵陳湯，于是科學(xué)家推想到青蒿可能是治療瘧疾的主藥。,34,學(xué)習(xí)交流PPT,1969年2月，中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所首席研究員屠呦蚴首先從收集整理歷代醫(yī)籍、本草、地方藥志的單、驗(yàn)方入手，整理了一個(gè)從2000余方藥中選編的640種藥物為主的抗瘧方藥集，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。經(jīng)系統(tǒng)查閱有關(guān)

10、文獻(xiàn)，改進(jìn)了提取方法，終于在第191次實(shí)驗(yàn)（先后篩選方藥200余種）中，獲得青蒿抗瘧發(fā)掘的成功。青蒿提取物對(duì)鼠瘧原蟲(chóng)抑制率達(dá)100%。,研究與開(kāi)發(fā),35,學(xué)習(xí)交流PPT,結(jié) 構(gòu) 改 造,針對(duì)復(fù)發(fā)率比較高、用藥劑量比較大問(wèn)題。屠呦呦等人還對(duì)其衍生物進(jìn)行了研究。 歷經(jīng)6年時(shí)間，開(kāi)發(fā)成功抗瘧療效比青蒿素高10倍，而復(fù)發(fā)率極低、用藥劑量小、使用方便的抗瘧新藥-還原青蒿素。 1990年3月，還原青蒿素通過(guò)了技術(shù)鑒定，專(zhuān)家們普遍認(rèn)為該藥是目前國(guó)際上比較理想的口服抗瘧治療藥，將青蒿素結(jié)構(gòu)中的羰基改為羥基，使臨床療效大幅度提高，具有理論和實(shí)際意義。,36,學(xué)習(xí)交流PPT,In 1996 reported that there were 1.5-2.7 million deaths annually and majority were children. 500 million new incidences annually.,37,學(xué)習(xí)交流PPT,38,學(xué)習(xí)交流PPT,中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所首席研究員屠呦呦帶領(lǐng)課題組人員發(fā)明和研制青蒿素和還原青蒿素，被評(píng)為“國(guó)家發(fā)明獎(jiǎng)” 197