1、.,1,IgA腎病診斷及治療對(duì)策 王文娟,.,2,一、定義,IgA腎病為一免疫病理學(xué)診斷名稱(chēng)，是指一組以 IgA為主、伴或不伴有其他免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)沉積為特征的腎小球性腎炎。其臨床特點(diǎn)為反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿或鏡下血尿，可伴有不同程度蛋白尿，部分病人出現(xiàn)嚴(yán)重的高血壓和慢性腎功能不全。 根據(jù)本病不同的臨床表現(xiàn)，可分別歸屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“尿血”、“腰痛”、“虛勞”等病證的范疇。,.,3,二、流行病學(xué):,IgA腎病的分布因地域不同差異很大。亞洲最常見(jiàn)，在所有腎活檢中占3040，歐洲20，北美10。白人、黃種人的發(fā)病率明顯高于黑人。我國(guó)IgA腎病在腎活檢中占2634，顯著高于歐美國(guó)家，與日本、新加坡相

2、近。在普通人群中預(yù)測(cè)發(fā)病率為 2550100,000。但新加坡尸檢表明人群中約2-4.8腎小球存在IgA沉積。,.,4,三、IgA 腎病分類(lèi):,（一）原發(fā)IgA腎病 （二）繼發(fā)IgA腎病 過(guò)敏性紫癲性腎炎 HIV感染 血清陰性脊柱關(guān)節(jié)炎 腫瘤 麻風(fēng)病 肝臟疾病 家族性IgA腎病,.,5,四、發(fā)病機(jī)制:,IgA系統(tǒng) 主要功能：防止微生物、食物、環(huán)境抗原對(duì)機(jī)體造成的損害。 生物學(xué)分型：IgA1和IgA2； 來(lái)源： 全身免疫系統(tǒng)（骨髓、淋巴結(jié)、扁桃體和脾臟）產(chǎn)生IgA1單體為主； 粘膜分泌系統(tǒng)(腸道、唾液腺、呼吸道和乳腺)產(chǎn)生IgA2多聚體為主。,.,6,黏膜免疫和骨髓免疫異常,免疫調(diào)節(jié)異常 單核吞

3、噬系統(tǒng)清除IgA免疫復(fù)合物功能受損 IgA結(jié)構(gòu)異常 IgA與系膜異常結(jié)合 系膜細(xì)胞的參與 細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)對(duì)腎小球的損害 腎小球血液動(dòng)力學(xué)異常 遺傳因素,.,7,不少I(mǎi)gA腎病患者常在呼吸道或消化道感染后發(fā)病或出現(xiàn)肉眼血尿，故以往強(qiáng)調(diào)粘膜免疫與IgA腎病發(fā)病機(jī)制相關(guān)。沉積在腎小球中的IgA已經(jīng)公認(rèn)為聚合IgA1(IgA1),不含分泌片段，并非粘膜分泌的IgA2。IgA從結(jié)構(gòu)上可分為IgA1和IgA2,每一種又可以分為單體型、雙聚體型和多聚體型,從來(lái)源上可分為血清型和分泌型。正常人血清IgA由骨髓合成，主要是IgA1，且大約90%以單體型存在；分泌型IgA由粘膜淋巴細(xì)胞分泌，主要是IgA2，且

4、80%以上為雙聚體或多聚體。,.,8,此外，近年的研究還發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者血清中IgA1的絞鏈區(qū)糖基化缺乏，這種結(jié)構(gòu)異常的IgA1不易與肝細(xì)胞結(jié)合和被清除，導(dǎo)致血循環(huán)濃度增高，并有自發(fā)聚合傾向形成多聚IgA1，或與結(jié)構(gòu)異常IgA1的自身抗體形成IgA1結(jié)合蛋白或受體有高度親和力，兩者結(jié)合后，誘導(dǎo)系膜細(xì)胞分泌炎癥因子、活化補(bǔ)體，導(dǎo)致IgA腎病病理改變和臨床癥狀。,.,9,IgA腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，與多種因素有關(guān)，是多基因病。目前比較一致的觀點(diǎn)是IgAN為免疫復(fù)合物性腎小球腎炎。,.,10,IgA腎病可能存在的免疫異常:,1.粘膜免疫系統(tǒng)對(duì)抗原清除減少，抗原進(jìn)入增多 2.機(jī)體對(duì)IgA及含I

5、gA的循環(huán)免疫復(fù)合物清除減少。 3.免疫調(diào)節(jié)異常 4.IgAN病人血清中的IgA1分子及沉積于腎小球系膜區(qū)中的IgA1分子異常糖基化。,.,11,1.粘膜免疫系統(tǒng)對(duì)抗原清除減少，抗原進(jìn)入增多,引起IgA腎病的抗原尚未明確?？赡馨ㄊ澄锟乖?如大豆、大米蛋白，酪蛋白及麥膠蛋白，細(xì)菌及病毒蛋白，如乙肝炎病毒等。 抗原的類(lèi)型在決定腎臟損害的程度和病程方面可能起重要作用。 間斷外源細(xì)菌或病毒抗原可能對(duì)腎小球產(chǎn)生間斷損害，臨床上預(yù)后較好。而持續(xù)存在的自身抗原，可能會(huì)產(chǎn)生持續(xù)的損害，預(yù)后差。,.,12,1.粘膜免疫系統(tǒng)對(duì)抗原清除減少，抗原進(jìn)入增多,IgA 是外分泌液中最主要的免疫球蛋白，在腸道、呼吸道等黏

6、膜免疫中起重要作用。胃腸道、呼吸道分泌的分泌型IgA 可阻斷黏膜吸收抗原,使IgA免疫復(fù)合物形成,而這些免疫復(fù)合物可刺激局部的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，以便殺傷細(xì)菌，而胃腸道、呼吸道炎癥可改變黏膜的通透性,或引起黏膜局部屏障功能降低，從而增加大分子物質(zhì)的攝取、抗原的吸收，使更多的外源性抗原進(jìn)入血液循環(huán)，這可能是導(dǎo)致誘發(fā)IgA 腎病的原因之一。,.,13,2.機(jī)體對(duì)IgA及含IgA的循環(huán)免疫復(fù)合物清除減少。,（1）在IgA的代謝和IgA1-IC的清除過(guò)程中有兩個(gè)主要受體參與: 去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R),在肝細(xì)胞上表達(dá)，通過(guò)識(shí)別鉸鏈區(qū)的O糖鏈而與IgA結(jié)合。 IgAFc受體(FcR, CD8

7、9),.,14,IgAFc受體(FcR, CD89),CD89作為一種免疫球蛋白受體具有免疫清除功能，CD89是針對(duì)分泌型和血清型IgA抗體Fc段的受體，分子量范圍在5575kD，屬免疫球蛋白超家族成員，存在于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等細(xì)胞的表面?，F(xiàn)在已經(jīng)明確，人類(lèi)的CD89可以與IgA1和IgA2的單體或雙聚體結(jié)合,含IgA的CIC清除依賴于：肝臟的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）；目前研究表明在IgAN中ASGPR受體可能受損，IgAFCaR表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致免疫復(fù)合物清除減少。,.,15,2.機(jī)體對(duì)IgA及含IgA的循環(huán)免疫復(fù)合物清除減少。,(2)在系膜細(xì)胞表面存在著一種特殊IgA受體，通過(guò)與其

8、受體結(jié)合IgA能直接沉積于系膜細(xì)胞表面，導(dǎo)致系膜細(xì)胞損傷和激活，同時(shí)系膜細(xì)胞能吸收和降解IgA。IgA的Fc片段與系膜細(xì)胞結(jié)合后，能導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)增加，進(jìn)一步使系膜細(xì)胞損傷加重。因此系膜細(xì)胞功能失?；虺柡?，可能是導(dǎo)致IgAN病理改變的基礎(chǔ)。,.,16,3.免疫調(diào)節(jié)異常：,IgAN系膜區(qū)沉積的多為聚合PIgA1，是由單體IgA1經(jīng)J鏈連接形成的多聚IgA。IgA腎病患者外周血及骨髓中分泌IgA的B細(xì)胞數(shù)目增加，這些淋巴細(xì)胞自發(fā)地或在受刺激后產(chǎn)生多聚IgA。,.,17,4.IgAN病人血清中的IgA1分子及沉積于腎小球系膜區(qū)中的IgA1分子異常糖基化。,IgA分子具有典型的免疫球蛋白的“Y

9、”字型結(jié)構(gòu)。在IgA1分子CH1和CH2之間有一個(gè)可轉(zhuǎn)動(dòng)的鉸鏈區(qū),由25個(gè)鏈間二硫鍵,CH1尾部和CH2頭部的小段肽段構(gòu)成,該區(qū)是IgA1分子O連接糖基化的部位。 IgA1分子O連接糖基最基本的結(jié)構(gòu)是N乙酰半乳糖胺()以O(shè)連接方式與肽骨架上的絲氨酸或蘇氨酸殘基相連。 蛋白質(zhì)糖基化的方式有兩種:N連接方式和O連接方式。,.,18,IgA1分子異常糖基化主要通過(guò)以下幾種途徑導(dǎo)致IgA1分子的沉積及其對(duì)腎小球的損傷:,IgA1分子鉸鏈區(qū)異常糖基化將會(huì)暴露出糖基上新的抗原決定簇,機(jī)體免疫系統(tǒng)將會(huì)自然產(chǎn)生對(duì)該抗原表位具有特異性的抗該糖基的抗體。 異常糖基化的IgA1分子易于自身聚集形成大分子的復(fù)合物,而

10、不能通過(guò)正常的單體IgA1分子分解代謝的途徑被清除。,.,19,IgA1分子異常糖基化主要通過(guò)以下幾種途徑導(dǎo)致IgA1分子的沉積及其對(duì)腎小球的損傷:,IgA1分子Fc段的CH2結(jié)構(gòu)域?yàn)镕ca受體(FcaR)結(jié)合位點(diǎn),而IgA1分子的O連接糖基也與該區(qū)域相鄰并參與了該區(qū)與其Fca受體的相互作用,可能這些糖基也是識(shí)別基序中的一部分,或者必須由它們參與形成一種分子構(gòu)型才能使IgA1分子被其相應(yīng)的配體識(shí)別與結(jié)合。 肝細(xì)胞表面存在脫唾液酸糖蛋白受體,該受體為一種植物凝集素,能特異性識(shí)別并結(jié)合O連接糖末端的半乳糖基，從而清除循環(huán)中的IgA1分子,該途徑是一種主要的清除循環(huán)中IgA1分子的機(jī)制。,.,20,

11、IgA1分子異常糖基化主要通過(guò)以下幾種途徑導(dǎo)致IgA1分子的沉積及其對(duì)腎小球的損傷:,IgA1分子的補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)還未被確定,但在IgA腎病中發(fā)現(xiàn)3和備解素在腎小球沉積,而無(wú)4的沉積。正常IgA1的補(bǔ)體激活活性很弱,需要分子的化學(xué)變性,但含異常糖基化IgA1分子的免疫復(fù)合物可通過(guò)替代途經(jīng)激活補(bǔ)體。 沉積于腎小球的異常糖基化的IgA1可激活腎小球系膜細(xì)胞,引起細(xì)胞液內(nèi)鈣離子濃度增加,細(xì)胞收縮增生,釋放多種介質(zhì)包括各種細(xì)胞因子,IL-6。,.,21,五、IgAN的分級(jí)與病理：,級(jí)別 腎小球變化 腎小管間質(zhì)變化 基本正常，少數(shù)有輕度系膜增生 無(wú)變化 50腎小球有系膜增寬伴細(xì)胞 無(wú)變化 增生，罕有小新月

12、體 彌漫系膜增寬伴細(xì)胞增生， 間質(zhì)水腫和浸潤(rùn) 偶有粘連和小新月體 彌漫系膜增生和硬化， 小管萎縮和間質(zhì)炎癥 50腎小球有粘連和新月體 與IV相似但更嚴(yán)重， 與IV相似但更嚴(yán)重 50腎小球有新月體,.,22,IgA腎病的Lee分級(jí)系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn),級(jí)別 腎小球改變 腎小管間質(zhì)改變 I 絕大多數(shù)正常，偶爾輕度系膜 無(wú) 增寬（節(jié)段）伴或不伴細(xì)胞增生 II 局灶系膜增殖和硬化（小于50%）， 無(wú) 罕見(jiàn)小新月體 III 彌漫系膜增殖和增寬（偶爾局 局灶間質(zhì)水腫、偶見(jiàn)細(xì)胞 灶節(jié)段），偶見(jiàn)小新月體和粘連 浸潤(rùn)，罕見(jiàn)小管萎縮。 IV 重度彌漫增生和硬化，部分或 小管萎縮，間質(zhì)浸潤(rùn)， 全部腎小球硬化，可見(jiàn)新月體 偶見(jiàn)間

13、質(zhì)泡沫細(xì)胞。 （小于45%） V 病變性質(zhì)類(lèi)似級(jí)，但更嚴(yán)重， 類(lèi)似級(jí)病變但更嚴(yán)重。 腎小球新月體大于45%。,.,23,.,24,.,25,.,26,細(xì)胞增生,.,27,.,28,.,29,六、臨床特點(diǎn),1.反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿型：以肉眼血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，病史中有2次以上血尿發(fā)作史，不伴有大量蛋白尿及高血壓。 2.孤立性肉眼血尿型：以肉眼血尿?yàn)橥怀霭Y狀，但病史中僅有一次血尿發(fā)作。不伴有大量蛋白尿。 3.無(wú)癥狀性尿檢異常型：表現(xiàn)為鏡下血尿、蛋白尿、尿蛋白3.5g/24h，但無(wú)明顯水腫。 6.高血壓型：舒張壓90mmHg，或需長(zhǎng)期服用降壓藥以控制高血壓。,.,30,七、實(shí)驗(yàn)室檢查：,到目前為止無(wú)特異性

14、實(shí)驗(yàn)檢查 1.尿分析：大部分病例在肉眼血尿發(fā)作間歇期可有持續(xù)性鏡下血尿。除少數(shù)病例外，血尿?yàn)槟I小球性。IgA腎病蛋白尿可為單純腎小球性，也可為腎小球、腎小管混合性的。有作者認(rèn)為當(dāng)尿中出現(xiàn)小分子蛋白為特征的小管性蛋白尿時(shí)，往往預(yù)示IgA腎病廣泛累及小管間質(zhì)，預(yù)后不好。 2.血清學(xué)檢查：半數(shù)IgA腎病患者血清IgA升高，但非IgA腎病所特有。在紫癜性腎炎、肝臟疾病時(shí)血清IgA也可升高。,.,31,八、診斷和鑒別診斷：,診斷: 半數(shù)左右的IgA腎病患者呈發(fā)作性肉眼和/或鏡下血尿，半數(shù)左右血清IgA水平升高。對(duì)有上述典型臨床表現(xiàn)者應(yīng)擬診為IgA腎病，并應(yīng)及時(shí)行腎活檢以明確診斷。IgA腎病免疫病理學(xué)特異

15、性表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)有顆粒性IgA沉積。,.,32,診斷和鑒別診斷：,鑒別診斷 : 急性鏈球菌感染后腎炎：此病在上呼吸道或皮膚感染后有較長(zhǎng)的潛伏期，8周后有自愈傾向。 非IgA系膜增生性腎炎：必須依靠病理檢查鑒別。 泌尿系統(tǒng)感染：如IgA腎病患者有發(fā)熱、腰痛和不典型尿路刺激癥狀時(shí)，紅細(xì)胞和輕度蛋白尿易被誤診為泌尿系統(tǒng)感染，當(dāng)抗感染無(wú)效、尿細(xì)菌培養(yǎng)陰性，應(yīng)考慮本病。確診依靠腎活檢。 繼發(fā)性IgA腎?。航Y(jié)合臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可進(jìn)行鑒別。,.,33,診斷和鑒別診斷：,出現(xiàn)系膜區(qū)IgA沉積的有關(guān)疾病除上述繼發(fā)性IgA腎病外，還有： 結(jié)締組織?。喝珙?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,SLE； 腸道疾?。喝鐫冃越Y(jié)腸炎；

16、皮膚病：如皰疹性皮炎等； 腫瘤：如非何杰金氏淋巴瘤； 血液系統(tǒng)疾病：如周期性中性粒細(xì)胞減少癥等； 其他：特發(fā)性含鐵血黃素沉積，結(jié)核病，腹膜后纖維化，淀粉樣變，重癥肌無(wú)力，麻風(fēng)，乙型肝炎病毒感染及薄基底膜腎病等。,.,34,九、自然病程和預(yù)后：,IgA腎病患者的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸不同，腎功能損害的進(jìn)展速度的差異較大。一些患者在確診后不久即進(jìn)展到終未期腎病，而另一些患者可在診斷后約30余年保持正常的腎功能。據(jù)統(tǒng)計(jì)，成人IgA腎病患者的腎臟10年存活率為80-87%。,.,35,九、自然病程和預(yù)后：,慢性病程: 1/3患者幾年后可臨床緩解，40%患者出現(xiàn)腎功能異常，其中一半20年后發(fā)展為終末期腎功能衰竭，1/

17、3鏡下血尿、腎功能正?；颊叱柿夹耘R床過(guò)程，尿蛋白通常保持在1g以下。,.,36,九、自然病程和預(yù)后：,預(yù)后不良指征： 腎功能不全； 尿蛋白2g/日； 高血壓； 無(wú)肉眼血尿史； 年齡較大； 男性 。,.,37,九、自然病程和預(yù)后：,疾病進(jìn)展的組織學(xué)標(biāo)志： 腎小球增殖和硬化改變； 間質(zhì)纖維化； 血管硬化； IgA免疫復(fù)合物沉積在周?chē)?xì)血管袢壁上,.,38,十、治療對(duì)策：,在IgA腎病發(fā)病機(jī)制還不明了的情況下， 針對(duì)疾病特異性治療方法尚欠缺，目前仍然缺少大樣本長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，治療上尚無(wú)共識(shí)。且IgA腎病病程長(zhǎng)，臨床譜廣，評(píng)價(jià)某一治療是否有效比較困難。,.,39,治療對(duì)策,1.預(yù)防及減少抗原進(jìn)入體

18、內(nèi)： （1）扁桃體摘除術(shù)：可阻斷IgA的生成和導(dǎo)致IgA生成的抗原侵入機(jī)體的途徑或兩者兼有，對(duì)肉眼血尿型IgA腎病效果良好。 （2）抗感染：以強(qiáng)力霉素抗炎，消除或控制潛在炎癥，能預(yù)防或減少本病的發(fā)作。 （3）色甘酸納：是一種抗過(guò)敏藥物，可抑制局部粘膜免疫反應(yīng)。 （4）無(wú)麩質(zhì)飲食(無(wú)谷膠蛋白飲食) ：可減少抗原性食物的攝入，可疑的食物抗原有卵蛋白、大豆蛋白、稻米蛋白等。,.,40,2.調(diào)節(jié)免疫紊亂，控制腎臟自身免疫炎癥反應(yīng),.,41,1.腎功能正常的IgA腎病循證醫(yī)學(xué)治療建議:,（1）尿蛋白1g/24h3.5g/24h 如果病理類(lèi)型輕，腎功能正常，給予4月的糖皮質(zhì)激素治療可以減少蛋白尿（Grad

19、e B）,.,42,1.腎功能正常的IgA腎病循證醫(yī)學(xué)治療建議:,（2）尿蛋白13.5g/24h 腎功能正常，尿蛋白13.5g/24h的IgA腎病，給予6個(gè)月的激素治療可減少蛋白尿，穩(wěn)定腎功能（Grade A） 腎功能正常，尿蛋白13.5g/24h的IgA腎病治療中聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺、潘生丁、華法令在內(nèi)的三聯(lián)療法可減少尿蛋白，但無(wú)穩(wěn)定腎功能的作用，考慮到其副作用，不推薦使用（Grade A）；也不推薦使用環(huán)胞霉素A （Grade B） 腎功能正常，尿蛋白1g/24h的IgA腎病治療中加用強(qiáng)的松、硫唑嘌呤與單純使用潘生丁、華法令的對(duì)照組相比可減少尿蛋白，減輕腎臟的損害，避免腎臟硬化的發(fā)展。建議早期使用強(qiáng)的松、硫唑嘌呤給以治療（Grade A）,.,43,1.腎功能正常的IgA腎病循證醫(yī)學(xué)治療建議:,(3)尿蛋白1g/24h 病理類(lèi)型輕，腎功能正常，尿蛋白0.5g/24h的IgA腎病患者，給予ACEI治療可減少蛋白尿，穩(wěn)定腎功能（Grade A） 尿蛋白 0.5g/24h的IgA腎病患者，長(zhǎng)期隨訪,.,44,2.腎功能不全的IgA腎病循證醫(yī)學(xué)治療建議:,腎功能不全