1、ACEI vs ARB 在冠心病方面的應(yīng)用,內(nèi)容提要,ACEI vs ARB在冠心病治療中的地位 ACEI與ARB的作用機制的差異 合并高血壓的冠心病患者的降壓策略 關(guān)注冠心病患者的腎功能,AIRE：Lancet 1993;342:821828. SAVE : N Engl J Med 1992;327:669677 ISIS-4: Lancet 1995; 345: 669685 HOPE: N Engl J Med 2000;342:145153,ACEI治療不同類型冠心病,AIRE n=2,006 明顯心力衰竭,ISIS-4 n=58,050,HOPE n=9,541,SAVE n=2,

2、231 心功能不全,急性心肌梗死 + 心功能不全,急性心肌梗死,冠心病 / 糖尿病 + 1 心血管危險因素,EUROPA、PEACE,穩(wěn)定冠心病,死亡危險,MON-SL-0001-0109-0110,早期干預(yù)試驗 （發(fā)病時間24-36h） CONSENSUS II GISSI 3 ISIS 4 CCS-1 SMILE,晚期干預(yù)試驗 （發(fā)病時間48h） SAVE (EF 40%) AIRE (臨床心力衰竭) TRACE (室壁運動評分,EF 35%),ACEI用于MI的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),SMILE試驗：ACEI治療使NSTEMI患者1年死亡率降低43%,早期干預(yù),Am Heart J, 2006,

3、152(3):470-477.,時間（天）,生存概率,ACEI,安慰劑,ACEI治療使STEMI患者的總死亡率降低26%,Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581,26%,晚期干預(yù),EUROPA/HOPE/PEACE研究薈萃分析： ACEI顯著降低冠心病患者CVD死亡和非致死性MI的風(fēng)險,Dagenais GR, et al.Lancet. 2006 Aug 12;368(9535):581-8.,ACEI冠心病預(yù)防和治療的全程用藥,危險因素（高血壓,血脂異常, ,粥樣硬化,冠狀動脈斑塊形成,MI,心衰,左室功能紊亂,心肌重構(gòu),內(nèi)皮功能紊亂,CO

4、NSENSUS-1987 V- HeFT I and II 1991 SOLVD-treatment 1991,SOLVD prevention 1991,ISIS-IV 1993 SAVE 1992 AIRE 1993 GISSI-3 1994 SMILE 1995,死亡,斑塊破裂,QUIET 2001 HOPE 2000 EUROPA 2003 PEACE 2004,ASCOT ADVANCE,ACEI用于AMI患者的建議,類推薦、證據(jù)水平A ： AMI最初24h內(nèi)的高?；颊撸ㄐ牧λソ?、左室功能異常、無再灌注、大面積心肌梗死） AMI超過24h的心力衰竭或無癥狀左室功能異常患者 AMI超過

5、24h的糖尿病或其他高?；颊?所有心肌梗死后患者帶藥出院并長期使用,07 中國ACEI專家共識,中華心血管病雜志.2007年2月35卷2期：P97106.,ACC/AHA 2007 STEMI指南（更新版）二級預(yù)防,ACEI I 類推薦： 所有左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）40、以及患有高血壓、糖尿病或慢性腎病的STEMI患者，均應(yīng)開始并無限期持續(xù)應(yīng)用ACEI，除非有禁忌證.（證據(jù)等級：A） 非低危(低危定義為LVEF正常、心血管危險因素控制良好、已接受血運重建）患者應(yīng)開始并持續(xù)應(yīng)用ACEI(證據(jù)等級：B) ARB LVEF40的心梗患者或心衰患者不能耐受ACEI時可應(yīng)用ARB（I/A) 高血壓患者

6、不能耐受ACEI時可使用ARB可獲益（I/B) 收縮性心衰患者可考慮聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB(IIb/B),Circulation. 2008;117:296-329,07 ACC/AHA UA和NSTEMI指南推薦二級預(yù)防,伴有心衰、左室功能不全（LVEF40%)、高血壓、糖尿病等UA和NSTMI后患者出院后必須長期使用ACEI。(I類推薦，A級證據(jù)) ARB用于伴有心衰或LVEF40% 且不能耐受ACEI的UA/NSTMI患者出院后二級預(yù)防(I類推薦，A級證據(jù)),Circulation. 2008;117:296-329,ACC/AHA冠狀動脈和其他動脈粥樣硬化性疾病(CAD)二級預(yù)防指南

7、（2006 update）,Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372.,ACEI為冠心病二級預(yù)防的初始和持續(xù)用藥 ARB僅作為ACEI不耐受時的替代,2007中國慢性穩(wěn)定性心絞痛指南,指南改善預(yù)后的藥物治療建議：,所有冠心病患者均能從ACEI的治療中獲益,指南中并 未推薦ARB作為慢性穩(wěn)定性心絞痛改善預(yù)后的治療藥物,中華心血管病雜志2007,35(3):195,ACEI用于慢性冠心病和其他動脈粥樣硬化性血管疾病患者的建議,中華心血管病雜志.2007年2月35卷2期：P97106.,類推薦： 伴有左室收縮功能異?；蛴惺褂肁CEI的其他適應(yīng)證

8、如高血壓、心肌梗死病史、糖尿病或慢性腎病的患者（證據(jù)水平A）。,07 中國ACEI專家共識,ONTARGET/TRANSCEND試驗計劃,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261,Because of an extraordinary effort by investigators in 40 countries, it was possible to complete recruitment for the ONTARGET study in May 2003, seven months ahead of t

9、he scheduled timeline. The ONTARGET trial currently recruited 25,621 patients.,研究設(shè)計,*,*計劃例數(shù)。實際=25,620, 計劃例數(shù)。實際=5,926,篩查,隨機化（n=23,400）*,隨機化（n=6,000）,第6周隨訪,第6周隨訪,每6月隨訪一次，共5.5年,每6月隨訪一次，共5.5年,雷米普利10 mg日+安慰劑,安慰劑,替米沙坦80 mg日+安慰劑,替米沙坦80 mg日,替米沙坦80 mg日+雷米普利10 mg日,ONTARGET主要終點事件,N Engl J Med 2008, 358;15,血管緊張

10、素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管疾病中地位是至關(guān)重要的? 社論 John J.V. McMurray, M.D. Yusuf等人報道了正在進(jìn)行中的單獨使用替米沙坦以及聯(lián)合使用雷米普利的全球大規(guī)模臨床試驗（ONTARGET）。本期刊發(fā)表的這篇文章對于臨床實踐具有重要的意義，它不但解釋了試驗設(shè)計、管理和分析的復(fù)雜性，并且解釋該試驗以同樣的方式比較新的治療方案和已被認(rèn)可的治療方案。ONTARGET研究證實，毋容置疑，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）在降低致死和非致死性心血管事件方面并不優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）,J. McMurray. N Engl J Med 2008, 358;15,ONTAR

11、GET研究的啟示,與以往其他研究一樣， ONTARGET 再次證明 ARB并不能超越ACEI ACEI仍然是高?；颊咝难鼙Ｗo(hù)的金標(biāo)準(zhǔn)。因而對高危心血管病及糖尿病患者，應(yīng)首選足量的ACEI進(jìn)行治療，對不能耐受ACEI的患者（大約占1025%），使用替米沙坦進(jìn)行替代治療可獲得相似療效。,替代取代,ONTARGET/TRANSCEND試驗計劃,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261,Because of an extraordinary effort by investigators in 40 countrie

12、s, it was possible to complete recruitment for the ONTARGET study in May 2003, seven months ahead of the scheduled timeline. The ONTARGET trial currently recruited 25,621 patients.,研究設(shè)計,*,*計劃例數(shù)。實際=25,620, 計劃例數(shù)。實際=5,926,篩查,隨機化（n=23,400）*,隨機化（n=6,000）,第6周隨訪,第6周隨訪,每6月隨訪一次，共5.5年,每6月隨訪一次，共5.5年,雷米普利10 mg日

13、+安慰劑,安慰劑,替米沙坦80 mg日+安慰劑,替米沙坦80 mg日,替米沙坦80 mg日+雷米普利10 mg日,TRANSCEND 結(jié)果,一級終點事件替米沙坦組發(fā)生465例（15.7%），安慰劑組發(fā)生504例（17.0%）（HR 0.92，95% CI :0.811.05，p=0.216） 二級終點事件替米沙坦組發(fā)生384例，安慰劑組發(fā)生440例（RR 0.92，95%CI: 0.850.99），減少13% (p=0.048）, 校正后為0. 068 “替米沙坦不能減少心衰住院這一結(jié)果，使人迷惑不解”（會議主持 Teo Koon),29屆ESC，德國慕尼黑,TRANSCEND Investi

14、gators. Lancet. 2008; 372:1174-1183,TRANSCEND 結(jié)論,“對于不能耐受ACEI的患者，ARB替米沙坦的耐受性較安慰劑更好。但是替米沙坦在降低主要終點事件心血管死亡、心肌梗死、卒中和因心衰住院，與安慰劑組無顯著差別。替米沙坦輕微的降低了心血管死亡、心肌梗死和卒中的復(fù)合終點?！?TRANSCEND Investigators. Lancet. 2008; 372:1174-1183,Blood Pressure-dependent and Independent Effects of Agents That Inhibit the Renin-angiot

15、ension System,Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration,J Hypertens. 2007; 25:951-958,BPLTTC（降壓治療試驗協(xié)作組）,CAMELOT DIAB-HYCAR EUROPA HOPE PART 2 PEACE PROGRESS SCAT,CHARM-Added CHARM-Alternation CHARM-Preserved IDNT RENAAL SCOPE Val-HEFT LIFE VALUE,AASK ALLHAT ANBP 2 CAPPP STOP 2 UKPDS

16、ABCD (H) ABCD (N) JMIC-B,ACEI （17項）,ARB（9項）,J Hypertens. 2007; 25:951-958,2007 BPLTTC 最新薈萃分析結(jié)果,J Hyperten. 2007; 25:9518.,ACEI在降壓以外降低冠心病風(fēng)險顯著優(yōu)于ARB,相對其它降壓方案，獨立于降壓,p=0.002,作用以外的冠心病事件風(fēng)險的減少,ARB是否增加心梗？,Martin H.Strauss et al Circulation.2006;114:838-854,ARB11項研究的薈萃分析結(jié)果：,AT1,AT2,Vasodilatation NO Release,A

17、T4,血管擴張 抗增殖 凋亡 心臟肥大,AT2 和 AT4如何 ？ ARB的機制受到挑戰(zhàn),血管緊張素-II,血管收縮 炎癥 肥厚,PAI-1 釋放,AT3 受體:作用目前 知之甚少。,Martin H.Strauss et al Circulation.2006;114:838-854,ARB與ACEI相比顯著增加PAI-1的釋放,85名高血壓糖尿病患者治療12周,Fogari R et al.Am JHypertens.2002;15:316-20,*P=0.028 培哚普利與安慰劑相比,PAI-1 ng/dl,*,-10,-10,-5,0,5,培哚普利4mg,氯沙坦50mg,培哚普利4mg

18、,氯沙坦50mg,4,ACEI與ARB對tPA的不同作用,血管緊張素原,血管緊張素 I,激肽原,ACE,失活性 （無活性的肽）,血管緊張素 II,腎素,PAI-1,緩激肽,NO,t -PA,ACEI對纖溶平衡系統(tǒng)的作用,ACEI同時作用于RAS和KKS系統(tǒng) 發(fā)揮雙系統(tǒng)保護(hù)作用,肽鏈 內(nèi)切酶,血管舒張 抗增殖,無活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受體,ACE,ACE,血管緊張素原,腎素,血管緊張素 I,Ang II,AT1受體,AT2受體,AT3受體,AT4受體,血管收縮 增殖 基質(zhì)形成 醛固酮分泌,血管舒張 抗增殖 凋亡,血管完整性 PAI-1,？,血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDH

19、F,無活性肽,激肽原,緩激肽,激肽釋放酶,BK B2受體,關(guān)于Ang-(1-7),是血管緊張素家族重要成員之一 來源于Ang I和AngII, 被ACE降解失活 ACEI通過兩條途徑使Ang-(1-7) 升高 ACEI抑制Ang生成Ang,可以使Ang轉(zhuǎn)化為Ang-（1-7）而增加Ang-(1-7)生成 ACEI抑制ACE而減少Ang-(1-7)的降解 有血管擴張、保護(hù)內(nèi)皮、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)水鈉平衡作用 與緩激肽（BK）在血管保護(hù)方面有協(xié)同作用,中國心血管雜志2005, l0(1),60-62,小 結(jié),ACEI在冠心病治療方面具有充分的循證證據(jù) 權(quán)威指南均推薦ACEI是冠心病患者的

20、基石用藥，ARB僅為ACEI不耐受時的替代 ACEI同時作用于RAS和KKS系統(tǒng)發(fā)揮雙系統(tǒng)保護(hù)作用,內(nèi)容提要,ACEI vs ARB在冠心病治療中的地位 ACEI與ARB的作用機制的差異 合并高血壓的冠心病患者的降壓策略 關(guān)注冠心病患者的腎功能,07歐洲高血壓指南：心血管危險分層,SBP：收縮壓, DBP：舒張壓, CV：心血管，HT = 高血壓，OD = 亞臨床器官損害， MS： 代謝綜合征,冠心病的患者屬于極高?；颊?J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87.,07 歐洲高血壓指南：冠心病患者起始即需聯(lián)合降壓,極高?；颊叩哪繕?biāo)血壓應(yīng)至少小于130 / 80mmHg

21、極高?；颊邇?yōu)選2種降壓藥物聯(lián)合，作為初始降壓方案以期血壓盡早達(dá)標(biāo) 在許多情況下某些藥物無論作為起始治療又或作為聯(lián)合治療的一部分均優(yōu)于其他藥物,J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87.,MON-SL-0001-0109-0110,07 歐洲指南對聯(lián)合用藥的推薦,噻嗪類利尿劑,ACE 抑制劑,-阻滯劑,血管緊張素受體 拮抗劑,鈣拮抗劑,-阻滯劑,ACEI + CCB,ACEI + 利尿劑,降壓達(dá)標(biāo) ，降低長期心血管風(fēng)險,J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87.,J Hypertens. 2007;25(6):1105-87.,2007 歐洲高血壓

22、指南 中國ACEI專家共識,共同推薦：,聯(lián)合ACEI是優(yōu)選的降壓方案之一,中華心血管病雜志.2007年2月35卷2期：P97106.,MON-SL-0001-0109-0110,Avoiding Cardiovascular Events throughCOMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension在收縮性高血壓患者中聯(lián)合降壓治療預(yù)防心血管事件的臨床試驗,Kenneth Jamerson1, George L Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J Velaz

23、quez4, and Michael A Weber5 代表 ACCOMPLISH 研究人員,Kenneth et al.,AJH. 2004;17. 793-801,MON-SL-0001-0109-0110,ACCOMPLISH: 設(shè)計,* B-受體阻滯劑; a-受體阻滯劑; 可樂定; (袢利尿劑),14 天,第 1 天,第 1 月,第 2 月,5 年,篩選,氨氯地平 5 mg +貝那普利 20 mg,隨機化,貝那普利 40 mg + 氫氯噻嗪 12.5 mg,貝那普利 40 mg + 氫氯噻嗪 25 mg,自由增加降壓藥物*,第 3 月,自由增加降壓藥物*,氨氯地平 5 mg +貝那普利

24、 40 mg,氨氯地平 10 +貝那普利 40 mg,貝那普利20 mg + 氫氯噻嗪 12.5 mg,滴定治療直至 血壓140/90 mmHg; 糖尿病患者或腎功能不全患者130/80 mmHg,Kenneth et al.,AJH. 2004;17. 793-801,MON-SL-0001-0109-0110,ACCOMPLISH: 初始聯(lián)合治療獲得罕見的血壓控制率,37.2,37.9,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 / 氫氯噻嗪 N=5,733,控制率 (%),血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 / 鈣離子拮抗劑 N=5,713,10,20,30,40,50,60,70,80,90,隨訪30個月時 P0.0

25、01,血壓控制定義為 140/90 mmHg,Kenneth et al.,AJH. 2004;17. 793-801,MON-SL-0001-0109-0110,首次出現(xiàn)心血管事件發(fā)病 /病死時間 (days),累積事件發(fā)生率,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,0.16,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,主要終點事件生存曲線分析,危害比 (95% 可信區(qū)間): 0.80 (0.72, 0.90),危險性降低 20%,p = 0,650,526,.0,0,0,2,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 / 氫氯噻嗪,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶

26、抑制劑 / 鈣離子拮抗劑,Kenneth et al.,AJH. 2004;17. 793-801,MON-SL-0001-0109-0110,合并高血壓的冠心病患者屬極高危患者極高?；颊邞?yīng)優(yōu)選2種降壓藥物聯(lián)合作為初始降壓方案，以期血壓盡早達(dá)標(biāo)聯(lián)合ACEI是冠心病患者優(yōu)選的降壓方案,小 結(jié),MON-SL-0001-0109-0110,內(nèi)容提要,ACEI vs ARB在冠心病治療中的地位 ACEI與ARB的作用機制的差異 合并高血壓的冠心病患者的降壓策略 關(guān)注冠心病患者的腎功能,MON-SL-0001-0109-0110,冠心病治療僅僅關(guān)注降壓 和心血管保護(hù)足夠嗎？,研究結(jié)果顯示：73.7%的冠

27、心病患者伴有不同程度腎功能不全,Hao Liu, et al. Heart Vessels. 2007；22:223228.,GFR 90ml/min/1.73 m2,GFR 60ml/min/1.73 m2 （CKD）,GFR 60-90ml/min/1.73 m2,73.7%,MON-SL-0001-0109-0110,權(quán)威K/DOQI指南將GFR作為CKD分期的唯一指標(biāo)，而并非血清肌酐,Kidney Disease Outcomes Quality Initiative(K/DOQI). K/DOQI clinical practice guidelines on hypertensio

28、n and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004 May; 45(5 suppl 1):s1-290.,MON-SL-0001-0109-0110,腎臟病膳食改良試驗 MDRD 方程,eGFR Group. JASN, 17: 2937-2944, 2006,適合中國人群的MDRD簡化方程： c-eGFR (ml/min/1.73m2) 175 Pcr -1.234 age -0.179 0.79 if female,MDRD 簡化方程： eGFR (ml/min/1.73m2) 186 Pcr-1.154 age -0.