1、KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南解讀,濟南軍區(qū)總醫(yī)院 腎內(nèi)科,1,專業(yè)醫(yī)療,腎臟病臨床指南發(fā)展里程,2004,2000,KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Suppl. 2012;2:139-274 首個關(guān)于腎小球腎炎的指南,2010,NICE,2,專業(yè)醫(yī)療,n=23,n=4,n=14,n=14,n=7,n=33,n=40,n=2,KDIGO指南（成人部分）證據(jù)等級分類,3,專業(yè)醫(yī)療,腎小球疾病常見病理分型,輕微的腎小球病變 腎小球局灶型性病變 腎小球基底膜增厚性病變 腎小球系膜增生性病變,毛

2、細血管內(nèi)增生性腎小球病變 腎小球系膜結(jié)節(jié)狀硬化性病變 腎小球膜增生性病變 新月體性腎小球病變 腎小球硬化性疾病,4,專業(yè)醫(yī)療,微小病變腎病的治療,主要內(nèi)容,特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化的治療,膜增生性腎病的治療,特發(fā)性膜性腎病的治療,IgA腎病的治療,5,專業(yè)醫(yī)療,成人初發(fā)MCD的治療,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,6,專業(yè)醫(yī)療,成人頻繁復發(fā)（FR）/激素依賴（SD）型MCD的治療,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Supp

3、l. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,7,專業(yè)醫(yī)療,糖皮質(zhì)激素抵抗型MCD的治療,*激素抵抗型：潑尼松 1mg/kg/d 或隔日2mg/kg治療16周失敗,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,8,專業(yè)醫(yī)療,成人MCD支持治療方案,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,9

4、,專業(yè)醫(yī)療,成人MCD治療流程圖,10,專業(yè)醫(yī)療,成人MCD治療的臨床實踐與再思考,11,專業(yè)醫(yī)療,成人MCD的疾病特點,MCD是兒童NS最常見的病因，在成人NS中占10%15% 超過50%的成人MCD患者可出現(xiàn)復發(fā)，約1/3的患者可能頻繁復發(fā)或者激素依賴 約有10%的成人MCD患者為激素抵抗型，即正規(guī)激素治療16周無效,Eknoyan G, et al. Kidney inter, Suppl. 2012;2:139-274,12,專業(yè)醫(yī)療,惡性腫瘤 霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤 白血病 感染 梅毒 艾滋病毒 結(jié)核病 埃利希氏體病 支原體,繼發(fā)性MCD的病因,過敏 食品和環(huán)境過敏原 藥物 N

5、SAIDs 鋰制劑 5-氨基水楊酸（5-ASA） 雙膦酸鹽 氨芐青霉素 青霉胺 免疫接種,13,專業(yè)醫(yī)療,成人MCD的治療需求,研究提示，未治的MCD腎病綜合征與高脂血癥引起的動脈粥樣硬化加速、感染及血栓栓塞事件明顯相關(guān),MCD的治療目標是獲得臨床緩解，即降低尿蛋白至 0.3g/d,Eknoyan G, et al. Kidney inter, Suppl. 2012;2:139-274,14,專業(yè)醫(yī)療,糖皮質(zhì)激素在成人MCD中的地位,成人MCD患者建議激素治療的證據(jù)質(zhì)量低，建議主要依據(jù)在兒童中的證據(jù)外推而來 激素的劑量及療程也僅依據(jù)低質(zhì)量的臨床證據(jù) 兒童患者MCD對激素非常敏感，成人中約80

6、%的患者經(jīng)激素治療緩解 部分成人MCD患者對激素反應緩慢，10-25%患者3-4個月后出現(xiàn)效果 激素相關(guān)不良反應是臨床尋求新型無/減激素方案的重要動力 向心性肥胖（如滿月臉、水牛背）、骨質(zhì)疏松風險（如股骨頭壞死）、糖脂代謝紊亂（如糖尿?。?、感染風險、精神疾病等,Eknoyan G, et al. Kidney inter, Suppl. 2012;2:139-274,15,專業(yè)醫(yī)療,一項小型早期研究：強的松可迅速改善MCD患者蛋白尿水平,Coggins CH. Trans Am Clin Climatol Assoc. 1986; 97:18-26,28例MCD患者，隨機給予安慰劑或強的松治療

7、，共2個月。強的松：每隔一天125mg,16,專業(yè)醫(yī)療,無/減激素方案在MCD治療中的價值,一些小規(guī)模證據(jù)探索了無/減激素方案在MCD治療中的價值,Eknoyan G, et al. Kidney inter, Suppl. 2012;2:139-274,17,專業(yè)醫(yī)療,環(huán)孢素A組緩解率與環(huán)磷酰胺相當,前瞻、隨機、多中心、開放、平行對照研究，包括MCD和FSGS的一組FR和(或)SD型腎病綜合征患者，隨機環(huán)磷酰胺或環(huán)孢素A治療： 環(huán)磷酰胺：2.5mg/kg/d，治療8周 環(huán)孢素A：5mg/kg/d，治療9個月,C. Ponticelli ,et al. Nephrol. Dial. Trans

8、plant. 1993; 8 (12): 1326-1332.,緩解率（%）,18,專業(yè)醫(yī)療,他克莫司較環(huán)磷酰胺治療MCD患者緩解率高,Xiayu Li, et al. Nephrol Dial Transplant .2008；23:1919-1925,前瞻性隊列研究，納入26例活檢證實的SD型MCD患者，分為他克莫司組和環(huán)磷酰胺組，治療24周： 他克莫司(n=12)：起始劑量0.05mg/kg/d，目標谷濃度為4-8ng/ml 環(huán)磷酰胺組(n=14)：靜脈滴注750mg/m2BS，每4周給藥一次 兩組均聯(lián)合激素，治療6-8周內(nèi)激素開始逐漸減量并撤藥，治療24周時若達到部分緩解則繼續(xù)治療12

9、周；24周治療無反應則停藥,他克莫司組治療1個月完全緩解率高達50%，治療24周顯著高于環(huán)磷酰胺組（90.9% vs 76.9%）,19,專業(yè)醫(yī)療,他克莫司較環(huán)磷酰胺達到完全緩解的時間顯著縮短1個月,Xiayu Li, et al. Nephrol Dial Transplant .2008；23:1919-1925,達到完全緩解的平均時間(天),他克莫司組72.7%患者可停用激素，脫離激素依賴狀態(tài) 在停藥后平均23個月的隨訪期中他克莫司組50%的患者維持緩解,20,專業(yè)醫(yī)療,他克莫司較環(huán)磷酰胺快速改善血清白蛋白和尿白蛋白水平,Xiayu Li, et al. Nephrol Dial Tra

10、nsplant .2008；23:1919-1925,21,專業(yè)醫(yī)療,他克莫司治療SR-MCD患者2個月的緩解率及高于環(huán)磷酰胺,Heng Li,et al. Clinical Therapeutics. 2012 ;34(5):1112-20,非隨機病例匹配試驗，納入39例中國激素抵抗型MCD患者，隨機治療如下治療方案： 他克莫司組：n=19，起始劑量0.05 mg/kg/d，維持血藥濃度5 -10 ng/mL，治療1年 環(huán)磷酰胺組：n=14，起始劑量1g/1.73 m2，調(diào)整劑量10g/1.73 m2，治療1年 兩組均接受強的松治療 激素抵抗型微小病變性腎病綜合征（SR-MCN),緩解率(%

11、),P0.05,P0.05,P0.05,22,專業(yè)醫(yī)療,他克莫司組緩解率均顯著高于環(huán)磷酰胺組,他克莫司組治療期間（1年）和隨訪期間（ 1年）的緩解率均顯著高于環(huán)磷酰胺組（P0.001） 他克莫司治療1個月緩解率即高于CTX組,23,專業(yè)醫(yī)療,他克莫司相比CTX緩解SR-MCD早37天,Heng Li,et al. Clinical Therapeutics. 2012 ;34(5):1112-20,達到緩解的平均時間(天),非隨機病例匹配試驗，納入39例中國激素抵抗型MCD患者，隨機治療如下治療方案： 他克莫司組：n=19，起始劑量0.05 mg/kg/d，維持血藥濃度5 -10 ng/mL，

12、治療1年 環(huán)磷酰胺組：n=14，起始劑量1g/1.73 m2，調(diào)整劑量10g/1.73 m2，治療1年 兩組均接受強的松治療 激素抵抗型微小病變性腎病綜合征（SR-MCN),24,專業(yè)醫(yī)療,展望：積極探索MCD的最佳治療方案,指南的依據(jù)主要來自兒童，缺乏針對成人患者設(shè)計優(yōu)秀的RCTs證據(jù) 指南推薦的劑量及療程是否完全適合中國人群有待進一步驗證 應開展RCTs研究CNIs替代糖皮質(zhì)激素治療成人初發(fā)MCD的價值 進一步比較環(huán)磷酰胺與CNIs治療FR/SD MCD的療效與安全性，以及明確他克莫司相比CsA的優(yōu)勢 進一步研究難治性激素抵抗型MCD的治療,25,專業(yè)醫(yī)療,小 結(jié),成人MCD患者應積極治療

13、腎病綜合征，緩解蛋白尿 成人MCD患者初始治療選擇糖皮質(zhì)激素，但應當注意其多種相關(guān)不良反應 FR/SD或不耐受激素的成人MCD患者可選用環(huán)磷酰胺或CNI治療 他克莫司MCD治療新方案： 研究提示：相比環(huán)磷酰胺，他克莫司治療可更快速緩解病情和改善蛋白尿，安全性更有優(yōu)勢 免疫抑制效果強并具有足細胞保護作用 可有效避免激素相關(guān)不良反應,26,專業(yè)醫(yī)療,微小病變腎病的治療,主要內(nèi)容,特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化的治療,膜增生性腎病的治療,特發(fā)性膜性腎病的治療,IgA腎病的治療,27,專業(yè)醫(yī)療,成人特發(fā)性FSGS的初始評估,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2

14、012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,28,專業(yè)醫(yī)療,FSGS的初始治療,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,29,專業(yè)醫(yī)療,FSGS復發(fā)及激素抵抗型的治療,復發(fā)的定義：完全緩解后，尿蛋白3.5g/d 或3500mg/g（330 mg/mmol）,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出

15、版社.,激素抵抗型：潑尼松 1mg/kg/d 或隔日2mg/kg ,治療4個月，依然存在蛋白尿,30,專業(yè)醫(yī)療,FSGS治療流程圖,非頻繁復發(fā)型FSGS（2D）,復發(fā),31,專業(yè)醫(yī)療,成人FSGS治療的臨床實踐與再思考,32,專業(yè)醫(yī)療,Swaminathan S et al. CJASN 2006;1:483-487,1974年至2003年經(jīng)年齡和性別校正的特異性腎小球疾病發(fā)病率（每10萬人） FSGS發(fā)病率增加,33,專業(yè)醫(yī)療,原發(fā)性 裂隙膜蛋白： NPHS1, NPHS2, CD2AP 細胞膜相關(guān)蛋白： TRPC6, PTPRO, LAMB2, ITGB4, CD151, ITGA3 細胞

16、質(zhì)或細胞骨架蛋白： ACTN4, PLCE1, MYH9, INF2, MYO1E, ARHGAP24 核蛋白： WT1, SMARCAL1 線粒體： mtDNA-A3242G, COQ2, COQ6 溶酶體蛋白： SCARB2 循環(huán)致病因子,FSGS的病因,繼發(fā)性 病毒相關(guān)：HIV，B19微小病毒 藥物相關(guān)：干擾素，鋰，二膦酸鹽，合成蛋白類固醇 腎單位數(shù)量減少：腎單位稀少巨大癥，單側(cè)腎發(fā)育不全，皮質(zhì)壞死，反流性腎病，腎切除，慢性移植腎腎病，ESRD 腎單位功能丟失：鐮狀細胞性貧血，糖尿病，高血壓，紫紺型先天性心臟病 惡性腫瘤 腎小球疾病形成腎瘢痕后引起的FSGS,34,專業(yè)醫(yī)療,Troyan

17、ov S et al. JASN 2005;16:1061-1068,FSGS預后與蛋白尿嚴重程度、是否緩解有關(guān),隊列研究，納入281例腎病綜合征型FSGS患者， 觀察蛋白尿緩解與腎臟存活率的關(guān)系,35,專業(yè)醫(yī)療,FSGS的病程特點及治療需求,原發(fā)性FSGS的預后與 蛋白尿的嚴重程度及持續(xù)時間有關(guān),控制蛋白尿，尤其是腎病綜合征的FSGS患者控制蛋白尿?qū)︻A后有重要影響,多數(shù)原發(fā)性FSGS 患者病程較長，即使完全緩解的患者，其復發(fā)率可高達40%,治療過程中需不斷權(quán)衡激素和免疫抑制治療的 風險和獲益,Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements

18、.2012;2:139-274 Laurence B,et al. AJKD. 2013.62(3):403-441.,非腎綜表現(xiàn)的FSGS不推薦激素和免疫抑制治療； 控制血壓和RAS阻斷劑是主要的初始治療手段之一,36,專業(yè)醫(yī)療,FSGS初始治療的臨床選擇-糖皮質(zhì)激素,盡管無RCTs，但大量觀察性研究支持激素用于伴有蛋白尿的FSGS患者,關(guān)于激素起始治療的時機尚存在爭議，療程在4-24個月不等 長期激素治療的風險： 向心性肥胖（如滿月臉、水牛背） 骨質(zhì)疏松風險（如股骨頭壞死） 糖脂代謝紊亂（如糖尿?。?感染風險 精神疾病 ,37,專業(yè)醫(yī)療,FSGS初始治療的臨床選擇-其他免疫抑制劑,成人FS

19、GS患者對持續(xù)采用激素方案治療的耐受性差，但仍缺乏評估非激素免疫抑制方案一線治療價值的RCTs 有限數(shù)據(jù)提示，無法耐受大劑量強的松的患者可換用其他免疫抑制劑，單用或聯(lián)合低劑量強的松,38,專業(yè)醫(yī)療,環(huán)孢素A治療激素抵抗型FSGS,單盲隨機對照，納入49例激素抵抗型FSGS患者，隨機給予如下治療方案： CsA組：n=26，起始劑量 3.5 mg/kg/d，維持血藥濃度 125 225 ug/l 安慰劑組：n=23，起始劑量 0.035 ml/kg， 兩組均接受強的松治療，劑量為 0.15 mg/kg/d（最大15mg/d），治療26周，隨訪200周,Cattran DC. Kidney Int.

20、 1999 Dec;56(6):2220-2226.,39,專業(yè)醫(yī)療,MMF治療激素抵抗型FSGS與環(huán)孢素A差異不大,Gipson DS. Kidney Int. 2011 Oct;80(8):868-878.,前瞻隨機隊列研究，納入138例激素抵抗型FSGS患者，隨機治療如下： CsA組：n=72，平均 4.61.7 (1.69.0) mg/kg/day MMF組：n=66，平均 26.26.1 (13.441.2) mg/kg/day MMF組同時接受低劑量地塞米松治療,40,專業(yè)醫(yī)療,他克莫司單藥治療成人FSGS顯著降低蛋白尿,Duncan N,et al. Nephrol Dial T

21、ransplant (2004) 19: 30623067,單中心前瞻性觀察性研究，共6例腎活檢證實的FSGS患者，起病時表現(xiàn)為NS。他克莫司開始給予2mg口服，每天2次，12h谷濃度維持在47ng/ml,患者都獲得緩解，血清白蛋白恢復正常，24h尿蛋白顯著下降，而腎功能保持穩(wěn)定,41,專業(yè)醫(yī)療,環(huán)孢素治療腎功能持續(xù)惡化患者改為他克莫司治療臨床指標進一步改善,Duncan N,et al. Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 30623067,5例FSGS患者已獲得血清白蛋白、24h尿蛋白的緩解但伴有持續(xù)惡化的腎功能而從環(huán)孢素A改為他克莫司治療。 他克莫司開始

22、給予2mg口服，每天2次，12h谷濃度維持在47ng/ml。,環(huán)孢素治療腎功能持續(xù)惡化患者改為他克莫司治療： 血白蛋白下降 2g/L 24小時蛋白尿下降0.7g MDRD GFR上升6.1ml/min/1.73m2,42,專業(yè)醫(yī)療,他克莫司聯(lián)合激素治療環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS降低蛋白尿,一項非對照、開放性研究，納入25例環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS患者 ，接受他克莫司聯(lián)合強的松治療： 他克莫司起始劑量0.15mg/kg/d，分2次服用。目標濃度510ng/ml。治療6個月后，完全緩解的患者按照1mg/周逐漸減量至控制病情。如果蛋白尿復發(fā)，再次采用同樣治療方案。若第二治療階段

23、蛋白尿部分或完全緩解，他克莫司維持治療1年,蛋白尿水平(g/d),Segarra A,et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.,治療6個月后，68%的患者蛋白尿下降至3.5g/d 治療12個月后，蛋白尿仍可維持在2.6g/d,43,專業(yè)醫(yī)療,他克莫司聯(lián)合激素治療環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS緩解率高,一項非對照、開放性研究，納入25例環(huán)孢素A抵抗型或依賴型特發(fā)性FSGS患者，接受他克莫司聯(lián)合強的松治療： 他克莫司起始劑量0.15mg/kg/d，分2次服用。目標濃度510ng/ml。治療6個月后，完全緩解的患者按照1mg/

24、周逐漸減量至控制病情。如果蛋白尿復發(fā)，再次采用同樣治療方案。若第二治療階段蛋白尿部分或完全緩解，他克莫司維持治療1年,Segarra A,et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.,他克莫司治療6個月的總緩解率為48%,44,專業(yè)醫(yī)療,他克莫司聯(lián)合激素顯著改善激素抵抗型FSGS蛋白尿和血清白蛋白,Li Fan,et al. Int Urol Nephrol. 2012 Jun 9. Epub ahead of print,治療6個月和12個月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基線均顯著改善（P0.001）,前瞻性、多中心研究，納入24例

25、激素抵抗型腎病綜合征患者，其中FSGS患者7例，其余為MCD、 MsPGN、IgAN、MPGN。給予他克莫司+強的松治療： 他克莫司：前6個月目標濃度5-10ng/ml，后6個月目標濃度4-6ng/ml,45,專業(yè)醫(yī)療,他克莫司聯(lián)合激素治療激素抵抗型FSGS緩解率高,Li Fan,et al. Int Urol Nephrol. 2012 Jun 9. Epub ahead of print,前瞻性、多中心研究，納入24例激素抵抗型腎病綜合征患者，其中FSGS患者7例，其余為MCD、 MsPGN、IgAN、MPGN。給予他克莫司+強的松治療： 他克莫司：前6個月目標濃度5-10ng/ml，后6

26、個月目標濃度4-6ng/ml,他克莫司治療12個月的緩解率(%),N=7,46,專業(yè)醫(yī)療,激素抵抗型FSGS治療的臨床選擇,47,專業(yè)醫(yī)療,治療時機：基于患者腎功能及蛋白尿制定合理的治療策略 治療方案：進一步分析和評估激素、環(huán)孢素、他克莫司的臨床價值 治療流程：基于FSGS的復發(fā)率高的特點，須進一步明確療程和優(yōu)化治療流程 進一步研究激素抵抗型FSGS的治療,FSGS 臨床指南踐行之思考,48,專業(yè)醫(yī)療,小 結(jié),FSGS患者應重視蛋白尿的控制以改善預后，并權(quán)衡各治療方案長期應用的利弊 伴NS的特發(fā)性FSGS應使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療 激素不耐受或禁忌、激素抵抗型FSGS患者建議CNI治療

27、新型免疫抑制劑他克莫司具有良好的應用前景： 免疫抑制效果強并具有足細胞保護作用 臨床研究提示，他克莫司有效降低蛋白尿，臨床緩解率高 可有效避免激素相關(guān)不良反應,49,專業(yè)醫(yī)療,微小病變腎病的治療,主要內(nèi)容,特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化的治療,膜增生性腎病的治療,特發(fā)性膜性腎病的治療,IgA腎病的治療,50,專業(yè)醫(yī)療,成人特發(fā)性MN的初始評估和免疫抑制治療指征,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,51,專業(yè)醫(yī)療,MN的初始治療,Eknoyan G, et al.

28、Kidney inter , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,52,專業(yè)醫(yī)療,MN初始治療替代方案,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,53,專業(yè)醫(yī)療,不推薦/不建議作為MN初始治療的方案及推薦初始方案抵抗的治療,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,完全

29、緩解: 間隔1周以上兩次檢查尿蛋白排泄0.3 g/d (uPCR 300 mg/g 或 30 mg/mmol), 同時血清白蛋白及肌酐水平正常 部分緩解: 間隔1周以上兩次檢查尿蛋白排泄 3.5 g/d (uPCR 3500 mg/g 或 350 mg/mmol) ，較峰值下降50%;同時血清白蛋白水平改善或正常，血肌酐水平穩(wěn)定,54,專業(yè)醫(yī)療,MN復發(fā)的治療和預防性抗凝,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,55,專業(yè)醫(yī)療,第1個月：靜脈注射甲強龍1g/d 3

30、d，然后口服甲強松（0.5mg/kg/d）27天；第2個月：口服苯丁酸氮芥（0.15-0.2mg/kg/d）或環(huán)磷酰胺（2mg/kg/d）30天 交替至6個月,特發(fā)性MN,糖皮質(zhì)激素/烷化劑起始治療（1B）,不愿意接受激素/烷化劑周期性治療方案或存在禁忌證的患者，首選CNI（1C）,停用CNI（2C）,6個月未緩解,復發(fā),4 8 周內(nèi)將CNIs 的劑量減至初始劑量的50%，全療程至少12 個月（2C）,重復腎活檢 （未分級）,完全緩解/部分緩解,腎功能惡化,排除繼發(fā)性MN：自身免疫病、感染、腫瘤、藥物/毒素、其它如糖尿病、格林巴利綜合征、溶血尿毒綜合征等,SCr 持續(xù) 309. 4 mol /

31、L及腎臟體積明顯縮小者，或同時存在嚴重或潛在的威脅生 命的感染患者，建議避免使用免疫抑制治療（未分級）,檢測血藥濃度（未分級）,抵抗,成人IMN治療流程圖,僅可重復1次（2B）,至少6 個月的降壓和降蛋白尿期， 評估免疫抑制治療指征和禁忌,56,專業(yè)醫(yī)療,成人MN治療的臨床實踐與再思考,57,專業(yè)醫(yī)療,IMN的病程特點及治療需求,繼發(fā)性MN約占MN的25%（成人） 約80%的IMN患者表現(xiàn)為NS 約有3035%的IMN患者有自愈傾向，約50%存在持續(xù)NS，其中，30-40%表現(xiàn)為持續(xù)NS的IMN患者10年后可進展為ESRD,Eknoyan G,et al. Kidney Internation

32、al Supplements .2012;2:139-274 Laurence B,et al. AJKD. 2013.62(3):403-441.,密切隨訪、控制蛋白尿、治療并發(fā)癥、權(quán)衡免疫抑制治療的風險和獲益,原發(fā)性IMN的預后與 蛋白尿的嚴重程度及持續(xù)時間有關(guān),58,專業(yè)醫(yī)療,低危：腎功能正常，6個月內(nèi)尿蛋白定量4g/d，5年內(nèi)進展為慢性腎衰竭的危險性5% 中危：腎功能正常，6個月內(nèi)尿蛋白仍在4-8g/d之間 高危：腎功能受損或6個月內(nèi)尿蛋白持續(xù)8g/d（約占IMN總數(shù)的10%15%）,IMN的危險分層,59,專業(yè)醫(yī)療,IMN的預后與蛋白尿是否緩解密切相關(guān),Polanco N,et al

33、. J Am Soc Nephrol. Apr 2010; 21(4): 697704.,多中心觀察性研究，納入328例表現(xiàn)為NS的IMN患者，均未給予免疫抑制治療，其中219例給予ACEI/ARB，并根據(jù)血壓等情況調(diào)整劑量。觀察患者的自發(fā)緩解率及長期預后。,60,專業(yè)醫(yī)療,ACEI/ARBs在IMN治療中的作用GLOSEN研究,Polanco N,et al. J Am Soc Nephrol. Apr 2010; 21(4): 697704.,多中心觀察性研究，納入328例表現(xiàn)為NS的IMN患者，均未給予免疫抑制治療，其中219例給予ACEI/ARB，并根據(jù)血壓等情況調(diào)整劑量。觀察患者的自

34、發(fā)緩解率及長期預后。,61,專業(yè)醫(yī)療,糖皮質(zhì)激素/烷化劑的風險與獲益,Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274,62,專業(yè)醫(yī)療,CsA治療持續(xù)時間6個月？更長？,Fritsche L,et al. Nephrol Dial Transplant. 1999 Apr;14(4):1036-1038. Alexopoulos E,et al. Nephrol Dial Transplant. 2006 Nov;21(11):3127-3132.,緩解率（%）,完全緩解,部分緩解,完全緩解,部分緩解,隨訪6個月

35、,隨訪12個月,CNIs最長可觀察12個月,63,專業(yè)醫(yī)療,他克莫司單藥治療成人MN顯著降低蛋白尿,他克莫司組,對照組,Praga M,et al. Kidney Int. 2007 May;71(9):924-30.,前瞻多中心隨機對照研究，納入48例表現(xiàn)為NS的已接受超過9個月ACEI/ARB治療仍未緩解的MN患者，隨機治療如下： FK506組：n=25，0.05 mg/kg/day 對照組 ：n=23 FK506用藥超過12個月之后逐漸減量,64,專業(yè)醫(yī)療,他克莫司較CTX顯著改善IMN患者血清白蛋白水平,Xu J, Chen N, et al. Contrib Nephrol. 201

36、3;181:152-62.,在治療的第2個及第3個月，他克莫司組患者的血清白蛋白水平較CTX組有顯著改善（p=0.003, p=0.01),隨機對照研究，納入100例表現(xiàn)為NS的IMN患者，隨機分為Tac+Pre組和CTX+Pre組,65,專業(yè)醫(yī)療,利妥昔單抗顯著降低IMN患者蛋白尿,Ruggenenti P et al. JASN 2003;14:1851-1857,對照研究，納入8例表現(xiàn)為NS已接受超過9個月ACEI/ARB治療仍未緩解的MN患者 利妥昔單抗劑量：375mg/m2/周4次,66,專業(yè)醫(yī)療,利妥昔單抗改善IMN患者血清白蛋白濃度和白蛋白清除分數(shù),Ruggenenti P et

37、 al. JASN 2003;14:1851-1857,對照研究，納入8例表現(xiàn)為NS已接受超過9個月ACEI/ARB治療仍未緩解的MN患者 利妥昔單抗劑量：375mg/m2/周4次,67,專業(yè)醫(yī)療,MMF較CTX可更快誘導MN緩解,Senthil NL et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2008;23:1926-1930,隨機開放標簽研究，納入21例表現(xiàn)為NS的MN患者，隨機治療如下： MMF+強的松組：n=11，MMF 2g bid+強的松 0.5 mg/kg/d 強的松+CTX組：n=10，劑量同指南糖皮質(zhì)激素/烷化劑起始治療方案 治療持續(xù)6個月,MMF+

38、強的松組 強的松+CTX組,MMF在短期內(nèi)可更快 誘導緩解,68,專業(yè)醫(yī)療,治療時機：基于患者臨床整體狀況、腎功能及蛋白尿制定合理的治療策略，密切觀察患者，評估免疫抑制的風險與獲益。 治療方案：進一步分析和評估MMF、利妥昔單抗臨床價值，需要設(shè)計優(yōu)良的RCTs。 其預后多樣化，治療時必須評估其危險分層，個體化治療。,MN KDIGO指南臨床踐行之思考,69,專業(yè)醫(yī)療,微小病變腎病的治療,主要內(nèi)容,特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化的治療,膜增生性腎病的治療,特發(fā)性膜性腎病的治療,IgA腎病的治療,70,專業(yè)醫(yī)療,成人MPGN的初始評估和治療,Eknoyan G, et al. Kidney inter

39、 , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,71,專業(yè)醫(yī)療,MPGN治療需求,MPGN 的治療高度依賴于明確其潛在病因 目前對于糖皮質(zhì)激素用于成人特發(fā)性MPGN的治療尚無系統(tǒng)評價 免疫抑制療法經(jīng)常與大劑量靜脈或口服激素合用，但其益處從未被RCT 研究證實,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,72,專業(yè)醫(yī)療,MPGN分類,IM, 膜內(nèi); M, 系膜; SEN, 內(nèi)皮下; SEP, 上皮下.,La

40、urence B,et al. AJKD. 2013.62(3):403-441.,73,專業(yè)醫(yī)療,MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可減輕MPGN蛋白尿,回顧性病例分析，共11例 IMPGN患者 MMF+Pre組：n=5，強的松 起始60mg/d，2月內(nèi)逐漸減量至 20mg/d，1年內(nèi)停藥；MMF 起始500mg/d，根據(jù)患者耐受程度逐漸加量，最大 2g/d；如果患者蛋白尿緩解并停用強的松，MMF的劑量逐漸減少。MMF的平均維持劑量為1.1克/天。,Jones G,et al. Nephrol Dial Transplant.2004 Dec;19(12):3160-3164,74,專業(yè)醫(yī)療,MPGN的治

41、療展望Eculizumab,1例經(jīng)激素+MMF治療無效的MPGN患者，經(jīng)Eculizumab治療，尿蛋白緩解，血白蛋白恢復并維持在正常范圍,Radhakrishnan S, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1165-1166,75,專業(yè)醫(yī)療,小結(jié),按照潛在的病理生理學過程評估MPGN可能有助于選擇適當?shù)闹委煼桨浮?許多已經(jīng)報道的臨床試驗設(shè)計有缺陷或者證明實質(zhì)性差異的效力不足。 需進一步研究MMF及Eculizumab在MPGN中的療效。,76,專業(yè)醫(yī)療,微小病變腎病的治療,主要內(nèi)容,特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化的治療,膜增生性腎病的治療,特發(fā)性膜

42、性腎病的治療,IgA腎病的治療,77,專業(yè)醫(yī)療,IgA腎病的初始評估,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,78,專業(yè)醫(yī)療,IgAN 蛋白尿及高血壓的治療,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,79,專業(yè)醫(yī)療,糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2012;2:1

43、39-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,80,專業(yè)醫(yī)療,其它治療,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,81,專業(yè)醫(yī)療,非典型IgAN的治療,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,82,專業(yè)醫(yī)療,IgA治療流程圖,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2

44、012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社.,臨床表現(xiàn)為NS，病理改變?yōu)镸CD 伴系膜區(qū)IgA沉積者,GFR 30 ml /( min1. 73m2 ),GFR 50 ml /( min1. 73m2 ),不建議免疫抑制治療（2C）,83,專業(yè)醫(yī)療,成人IgAN治療的臨床實踐與再思考,84,專業(yè)醫(yī)療,IgAN發(fā)病概況,IgAN是最常見的腎小球疾病，約占腎小球疾病的30%45%。 可能發(fā)生在任何年齡段，但臨床發(fā)生多見于20-30歲。 約15%40%的IgA腎病成人患者在10年后會進展成終末期腎病。 影響預后的因素： 大量蛋白尿 伴有高血壓 確診時已有腎

45、功能損害 腎臟病理顯示有腎小球硬化、新月體形成(30%50%)、間質(zhì)纖維化和血管硬化,Eknoyan G, et al. Kidney inter , Suppl. 2012;2:139-274. 王海燕，KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南，人民衛(wèi)生出版社. DAmico G. Q J Med, 1987, 64: 709-727 DAmico G. Semin Nephrol. 2004; 24:179-196,85,專業(yè)醫(yī)療,蛋白尿和病理類型決定IgAN預后,Reich HN, et al. J Am Soc Nephrol 2007, 18: 3177-3183 Katafuchi R ,

46、 et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Dec;6(12):2806-2813,86,專業(yè)醫(yī)療,ACEI改善IgAN預后,Coppo R, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1880,多中心、隨機、雙盲試驗，觀察貝那普利對66例IgA腎病的療效。 貝那普利組：n=32，貝那普利劑量 0.2 mg/kg/d 安慰劑組：n=34 隨訪平均38個月后，安慰劑組的患者出現(xiàn)終點事件（26.5% vs 3.1%）居多。,87,專業(yè)醫(yī)療,糖皮質(zhì)激素緩解IgAN蛋白尿改善IgAN預后,單中心、隨機、對照試驗，納入86例患者，觀察糖皮質(zhì)激素對IgA的長期療效。 糖皮質(zhì)激素組：n=43，第1、2、4月的頭3天