1、遺傳性疾病 Genetic Disease, Hereditary Disease, Inherited Disease 重慶醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)院 熊豐 教授,概 述,遺傳性疾?。菏侨梭w由于遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能改 變所導(dǎo)致的疾病。 先天性疾?。撼錾埃▽m內(nèi)）已形成的疾病和畸 形,出生時就有表現(xiàn)。 遺傳性：遺傳物質(zhì)的異常 獲得性：宮內(nèi)環(huán)境因素致胚胎異常 家族性疾?。壕哂屑易寰奂缘囊活惣膊。ㄟz 傳性及共同生活環(huán)境所致疾病。,發(fā)病率,我國每年有15002000萬嬰兒出生，其中出生 缺陷1.3（0.8-2.1%)，即遺傳性疾病和先天缺陷 每年可發(fā)生19.5-26萬。,遺傳性疾病分類及發(fā)病率,染色體病常

2、染色體病 350種 性染色體病 基因病 單基因病 11234種 多基因病 120種 線粒體病 基因組印記 總體發(fā)病率 2025,遺傳物質(zhì),染色體（chromosome） 細(xì)胞遺傳物質(zhì)（基因）的載體 基因（gene）或 DNA 遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ),染色體 chromosome,形態(tài)、結(jié)構(gòu) 描述方法 13q12.3,染色體 chromosome,數(shù)目23對（46條） 常染色體（autosome) 22對 性染色體(sex chromosome) 單倍體(haploid,n) 22+x,22+y 二倍體(diploid,2n) 46,xx，46,xy,染色體 chromosome,核型 女性：46,xx

3、 男性：46,xy 分組 AG 7組,正常核型: 46，XY,染色體 chromosome,染色體的化學(xué)組成： 脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid， DNA） 遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)，遺傳信息攜帶者。 組蛋白DNA構(gòu)型的核心顆粒，變化甚少。 非組蛋白各種功能酶（DNA/RNA聚合酶、轉(zhuǎn)錄 酶、解旋酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、端粒酶等) 實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄等功能。,遺傳物質(zhì)：DNA deoxyribonucleic acid,互補(bǔ)堿基對: A=T G=C 遺傳密碼子: 每三個相鄰的核苷酸堿基組成的特 定順序：AGA TAG,遺傳物質(zhì)：DNA deoxyribonucleic acid,DNA是所有生物遺傳信

4、息的攜帶者，含有兩類遺傳信息： 指導(dǎo)蛋白質(zhì)（酶）氨基酸組成的信息，一種遺 傳密碼子代表一種氨基酸。 選擇性調(diào)控基因表達(dá)的信息，通過排列在DNA 分子上的各種基因，控制細(xì)胞代謝、繁殖與分 化。,遺傳物質(zhì)基因 gene,基因：DNA分子中的某一片段（1000 bp)，能夠表達(dá)和產(chǎn)生一定功能產(chǎn)物的核酸序列，是實(shí)現(xiàn)遺傳功能的基本單位。不同的基因攜帶不同的遺傳信息。 基因組（genome): 單倍體染色體所具有的遺傳信息，即全部DNA分子。 人類基因組計劃(HGP）:人類基因組包含38291個基因。,基因 gene,基因特征 自體復(fù)制，使遺傳的連續(xù)性得到保持。 基因表達(dá)，通過轉(zhuǎn)錄或翻譯決定多肽鏈氨基酸

5、的順序，決定蛋白質(zhì)的性質(zhì)，表達(dá)某一性狀。 基因突變，DNA分子中的堿基序列發(fā)生變異， 導(dǎo)致組成蛋白質(zhì)的氨基酸發(fā)生改變，使遺傳性 狀改變，出現(xiàn)遺傳性疾病。,基因復(fù)制半保留復(fù)制,基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄,轉(zhuǎn) 錄,轉(zhuǎn) 錄,基因表達(dá)翻譯,翻 譯,基因突變 （gene mutation),基因突變:DNA分子中堿基序列改變，導(dǎo)致氨基 酸序列發(fā)生改變。 點(diǎn)突變：缺失/替換/插入 片斷突變：片斷缺失/重復(fù)/重排,染色體病,定義：由于染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)畸變所致的疾病。 發(fā)病率 ：占0.5-1%，現(xiàn)有 350 余種，早期自發(fā)流產(chǎn)兒中，50%與染色體異常有關(guān)。 臨床特點(diǎn)：生長發(fā)育遲緩，智能發(fā)育落后，多發(fā)畸形：內(nèi)臟畸形、骨骼畸形

6、、特殊面容、皮膚紋理改變等。,病因染色體畸變,三倍體/四倍體/多倍體,染色體數(shù)目異常,染色體結(jié)構(gòu)畸變：缺失/倒位/易位/重復(fù)/插入/環(huán)狀染 色體/等臂染色體,整倍體,非整倍體,單倍體 (未見報道),超二倍體 （2n+1）,亞二倍體 （2n-1）,嵌合體,染色體畸變原因,母親妊娠年齡 高齡孕婦 放射線 畸變率與放射劑量呈線性關(guān)系 病毒感染 TORCH、EB病毒、乙肝病毒、 腮腺炎病毒等 化學(xué)因素 苯/藥物（抗癲癇藥等）/農(nóng)藥 遺傳因素,染色體數(shù)目畸變：三體/單體,正常細(xì)胞減數(shù)分裂圖,單體：monosomy先天性卵巢發(fā)育不全 Turner syndrome,12歲 121cm,發(fā)生率為活產(chǎn)女嬰的1

7、/20001/2500 性染色體異常,核型：45，X0 身材矮小、特殊體征、性發(fā)育幼稚、原發(fā)性閉經(jīng)、多器官畸形。,單體：monosomy先天性卵巢發(fā)育不全 Turner syndrome,染色體核型：45，X,染色體結(jié)構(gòu)畸變,染色體結(jié)構(gòu)畸變,染色體結(jié)構(gòu)畸變,基因病,基因?。哼z傳物質(zhì)的改變僅涉及基因水平。 發(fā)病率：18-25%，現(xiàn)有1萬余種。 分類：根據(jù)遺傳物質(zhì)改變的量，分為單基因病、 多基因病。,單基因病,單基因?。阂粚χ骰蛲蛔儗?dǎo)致的疾病 發(fā)病率：3-5%，基因定位明確的疾病有11234種 （OMIM,2007.1) 臨床特征：與突變基因所控制的性狀有關(guān),單基因病,遺傳方式孟德爾遺傳定律 M

8、endelian patterns of inheritance 常染色體遺傳常染色體顯性遺傳（AD） 常染色體隱性遺傳（AR） 性染色體遺傳性染色體顯性遺傳（XD） 性染色體隱性遺傳（XR）,單基因病常染色體顯性遺傳 Autosomal dominant inheritance,（遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥） 親代 Aa aa 配子 A a a a 子代,（1/2正常人）,aa,Aa,Aa,aa,(1/2 患者）,概率,家系特點(diǎn) 患者為雜合子型，親代中有一人患病； 父母一方有病，子女有50%風(fēng)險率； 父母雙方有病，子女有75%風(fēng)險率； 男女發(fā)病機(jī)會均等； 父母的同胞或上代有病，父母無病，子女一般

9、無病。,單基因病常染色體隱性遺傳Autosomal recessive inheritance,（地中海貧血/肝豆?fàn)詈俗冃裕?親代 Aa Aa 配子 A a A a 子代,家系特點(diǎn) 父母均為健康攜帶者，患者為純合子； 同胞中25%發(fā)病，25%正常，50%為攜帶者； 近親婚配發(fā)病率增高。,單基因病X連鎖隱性遺傳 Xlinked recessive inheritance,（血友病、X連鎖脊柱骨骺發(fā)育不良） 親代 X X0 X Y （女性雜合子） （正常男性） 配子 X X0 X Y 子代,家系特征 男性患者與正常女性婚配，男性都正常，女性都是攜帶者； 女性攜帶者與正常男性婚配，男性50%是患者，

10、女性50%為攜帶者。,單基因病X連鎖顯性遺傳 Xlinked dominant inheritance,（家族性抗D性佝僂?。?親代 X X0 X Y （女性患者） （正常男性） 配子 X X0 X Y 子代,XX0,XY,XX,家系特點(diǎn) 男性患者：后代女孩患病，男孩正常 女性患者：后代50患病，女孩輕,X0 Y,正常女性,正常男性,女性患者,男性患者,概率,多基因病,由二對以上基因共同作用產(chǎn)生的疾病。每對基 因彼此沒有顯性和隱性的關(guān)系（等效），單獨(dú)作用 對遺傳形狀的影響?。ㄎ⑿В?，協(xié)同作用能產(chǎn)生明 顯的表型效應(yīng)。 發(fā)病率： 15-20%，現(xiàn)有120余種。 常見疾?。合?.5-5%)、消化

11、性潰瘍（4%） 高血壓（6%）、冠心?。?.5%)等。,線粒體病,存在于線粒體中的遺傳物質(zhì)，線粒體DNA（mtDNA）； 按母系遺傳，含37個基因。編碼細(xì)胞色素C氧化酶、還原型輔酶I脫氫酶等10余種參與能量代謝的線粒體酶。 基因突變?yōu)橐唤M較為獨(dú)特的遺傳代謝性疾病，例如脂肪酸氧化障礙、呼吸鏈酶缺陷、特殊類型的糖尿病等。,基因組應(yīng)記 (親源印跡）,基因根據(jù)來源親代的不同而有不同的表達(dá)， 活性隨親源而改變。兩條染色體按非孟德爾遺傳 模式一條來自母源，另一條來自父源，而皆來自 父源或母源則有不同的表現(xiàn)形式，相應(yīng)臨床表現(xiàn) 完全不同。,Prader-Willi綜合征 Angelman綜合癥,15q11-1

12、3缺失,父源性缺失 母源性缺失,基因組應(yīng)記,Prader-Willi 綜合征 臨床特征：智力低下，肌張力低 身材矮小、肥胖、性發(fā)育不良及 特征性外貌等。 Angelman綜合征-快樂木偶綜合征 (happy puppet syndrome) 臨床特征：智力低下，癲癇發(fā)作 腦小畸形，共濟(jì)失調(diào)，陣發(fā)性無 原因大笑，語言表達(dá)障礙等。,遺傳性代謝病Inborn error of metabolism,是一類重要的遺傳性疾病，約80屬常染色體 隱性遺傳，其余為X連鎖遺傳、常染色體顯性 遺傳或線粒體遺傳。 單基因突變，引起蛋白質(zhì)分子在結(jié)構(gòu)上發(fā)生缺 陷，從而使蛋白質(zhì)的功能發(fā)生改變，導(dǎo)致代謝 通路阻斷，出現(xiàn)相

13、應(yīng)的病理改變和臨床癥狀。,遺傳性代謝病Inborn error of metabolism,單個疾病的發(fā)病率很低，但作為一類整體性疾 病，發(fā)病率甚高。目前已經(jīng)認(rèn)識的遺傳代謝性 疾病已超過5000種，常見的有400500種。 臨床表現(xiàn)為非特異性癥狀，似感染、中毒、腦 病及推行性變等，復(fù)雜多樣、輕重不等、體內(nèi) 任何器官和系統(tǒng)均可受累，無特異性。 早期的診斷和治療至關(guān)重要，是改善患兒預(yù)后 的前提。,遺傳性代謝病的種類,遺傳代謝病,糖代謝缺陷 糖原累積癥、半乳糖血癥 氨基酸代謝缺陷 苯丙酮尿癥、楓糖尿病 脂類代謝缺陷 戈雪氏病、尼曼匹克氏病 有機(jī)酸代謝障礙 甲基丙二酸血癥、丙酸血癥 金屬代謝缺陷 肝豆

14、狀核變性 ,遺傳代謝病,酶的代謝缺陷使酶的功能異常，導(dǎo)致蛋白酶催化的代謝途徑受阻是代謝病病理改變的核心 正常代謝終末產(chǎn)物缺乏 阻斷前及中間代謝底物堆積 旁路形成，異常代謝產(chǎn)物增加,代謝紊亂的特征,苯丙酮尿癥,單基因病，常染色體隱性遺傳； 發(fā)病率：1/6000-25000，我國1/11000; 編碼苯丙氨酸羥化酶（PAH)的基因突變，或輔酶四氫生物蝶呤(BH4)合成和再生途徑中催化酶（GTP-CH、6-PTPS、DHPR)基因突變； 苯丙氨酸代謝障礙，苯丙氨酸及其旁路代謝物苯丙酮酸、乙酸堆積，從尿中排除； 終產(chǎn)物酪氨酸減少或缺乏，導(dǎo)致甲狀腺素、腎上腺素及黑色素缺乏。,苯丙酮尿癥代謝異常,苯丙氨酸

15、4羥化酶缺乏 苯丙氨酸酪氨酸 旁路代謝產(chǎn)物 黑色素毛發(fā)變淺 苯丙酮酸 苯乙酸 尿液改變鼠尿臭味 腦細(xì)胞損害 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,臨床表現(xiàn),發(fā)病年齡：從新生兒青春期； 可呈急性發(fā)病，快速進(jìn)展；也可緩進(jìn)型發(fā)??； 臨床表現(xiàn)為急性代謝性腦病、代謝性酸中毒、 低血糖、高氨血癥、高乳酸血癥等； 多臟器受累，以神經(jīng)、消化系統(tǒng)多見； 部分有特殊面容； 可有毛發(fā)、皮膚色素及尿味改變,糖原 ,糖原合成,糖原分離,1-磷酸葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,糖異生,甘油 氨基酸 乳糖,糖酵解,5-磷酸核糖,葡萄糖 低血糖癥,G-6-P酶,6-磷酸果糖,NADPH,丙酮酸,乙酰輔酶A,脂肪、膽固醇,嘌呤,尿酸,乳酸,磷酸戊糖途徑,糖原

16、合成與分解代謝途徑異常,糖原貯積-肝臟腫大,乳酸 血脂 尿酸,糖原累積癥,新生兒期代謝病的臨床表現(xiàn),喂養(yǎng)困難、食欲差、反復(fù)嘔吐、體重不增； 肌張力異常、嗜睡、驚厥、甚至昏迷； 呼吸困難、酸中毒、過度換氣； 黃疸、肝臟腫大； 皮膚顏色改變、毛發(fā)異常、特殊汗味尿味； 脫水、嚴(yán)重的低血糖、電解質(zhì)異常。,想到代謝性疾病,機(jī)體對“常見疾病”的異常反應(yīng)，常規(guī)治療療效不好。 疑似中毒病例但無接觸史。 反復(fù)發(fā)作的急性腦病。 反復(fù)發(fā)作瑞氏綜合征：低酮性低血糖。 新生兒期的嚴(yán)重疾病。 長期喂養(yǎng)困難，嘔吐、消化不良，生長發(fā)育落后。 發(fā)育倒退。 貯積綜合征：畸形、肝脾腫大、骨骼異常等。 有流產(chǎn)、不明原因死亡病史。,遺

17、傳病的診斷,產(chǎn)前診斷（家族史、生過畸形兒、經(jīng)常不明原因流產(chǎn)等） 羊水檢查 B超/胎兒鏡檢查 15-18周 新生兒篩查 臨床診斷（臨床癥狀、體征、病史） 家系分析 實(shí)驗(yàn)室檢查 染色體核型分析 生化檢查、酶學(xué)檢查,遺傳性代謝病的診斷,初步篩查 血、尿常規(guī)分析； 生化檢測：血糖、血?dú)夥治?、肝功能、膽紅素、 血氨、酮體、丙酮酸、血乳酸、肌酐、 尿素、電解質(zhì)、鈣、磷測定。 高危篩查 串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)：多種氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸代 謝異常； 氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀：多種有機(jī)酸尿癥。,診 斷 基因診斷,基因診斷 標(biāo)本來源 絨毛膜穿刺：8-10周， 5-10 g 羊膜腔穿刺：16-20周，15-20ml 細(xì)胞：血細(xì)胞、組織細(xì)胞 方法 寡核苷酸探針雜交 聚合酶鏈反應(yīng)（PCR） 限制性片段長度多態(tài)性分析(RFLP) DNA序列分析,遺傳病的治療,遺傳病的常規(guī)治療 手術(shù)療法：糾正畸形、組織和器官移植 藥物療法：補(bǔ)缺、去余、酶療法 飲食療法 原則：禁其所忌 苯丙酮尿癥，低苯丙氨酸奶粉