1、.,1,難治性癌痛的藥物治療,.,2,全程管理的概念,全程管理是近幾年規(guī)范化治療中提出的一個新的理念。 定義：在慢性病治療中，實(shí)行全程管理理念，使患者獲得更大的生存獲益和生活質(zhì)量的提高。 從（診斷治療副作用處理隨訪生命終結(jié)）制定系統(tǒng)長期的規(guī)范方案，終生在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行治療隨訪。,.,3,癌痛的全程管理,癌痛：可發(fā)生在癌癥的每一個階段 慢性疼痛、爆發(fā)痛 2004年，提出慢性疼痛是一種疾病 癌痛全程管理的目標(biāo) 讓“癌癥患者全程充分無痛” 生活舒適有質(zhì)量 離世無痛苦、有尊嚴(yán),.,4,Cherny N. Pain assessment and cancer pain syndromes (2010).

2、 Oxford Textbook of Palliative Medicine, 4th Edition, 10.1.2, 599 Gordon-Williams RM, Dickenson AH. Pathophysiology of pain in cancer and other terminal illnesses (2010). Oxford Textbook of Palliative Medicine, 4th Edition, 10.1.1, 588,癌痛全程管理早期疼痛積極干預(yù),急性疼痛：如果在初始階段未得到完全控制，可能會發(fā)展為慢性疼痛，應(yīng)“及時(shí)鎮(zhèn)痛”，防止神經(jīng)敏化。 慢性

3、疼痛：“是一類疾病”，應(yīng)及早治療，防止神經(jīng)敏化，形成疼痛記憶，導(dǎo)致難治性疼痛。,疼痛是一個 延續(xù) 的過程,1月,損傷刺激,修復(fù),1月,3月,3月,急性疼痛,亞急性疼痛,慢性疼痛,.,5,難治性癌痛： 傳統(tǒng)阿片藥物為主的藥物治療不能有效緩解的癌痛（10-30%）。 減少劑量和良好鎮(zhèn)痛（疼痛緩解），同時(shí)最小的副反應(yīng)是治療癌痛的目標(biāo)。,難治性癌痛的定義及治療目標(biāo),.,6,癌痛控制不充分的主要原因之一,倫敦St.Christopher Hospice根據(jù)疼痛的緩解程度 將疼痛分為兩大類： 疼痛緩解好的（80-85%） 難以緩解的疼痛（10-20%） “難以緩解癌痛”又稱頑固性疼痛或難治性疼痛：一般是指

4、應(yīng)用常規(guī)的三階梯止痛治療，療效達(dá)不到中度緩解以上或因副作用較大無法繼續(xù)應(yīng)用的癌痛,.,7,難治性癌痛的原因,來自患者 軀體因素：疾病進(jìn)展、癌性神經(jīng)病理性疼痛、癌痛綜合征 心理因素：嚴(yán)重的心理障礙、嚴(yán)重的藥物（心理）依賴,來自治療 診斷評估不足 治療方案缺陷 -藥物副作用不能耐受 -藥物作用耐受,.,8,癌痛患者使用鎮(zhèn)痛藥物劑量個體差異較大,38.841.7mg/d （5mg499.3mg/d）,30.934.4mg/d,43.344.8mg/d,個體差異大,Ref： 2006年奧施康定上市后臨床研究,2006年1825例奧施康定治療中至重度癌痛大型臨床研究,.,9,不同轉(zhuǎn)移部位所需鎮(zhèn)痛藥物劑量

5、不同,脊柱轉(zhuǎn)移的患者所用嗎啡劑量最大（420-3600mg/日） 肺轉(zhuǎn)移患者所用嗎啡日劑量最低,Cancer 1999;86:871-7. 1999 American Cancer Society,.,10,疼痛性質(zhì)對嗎啡劑量的影響,需要大劑量嗎啡治療的患者中 52.7% 骨痛 43.6% 內(nèi)臟痛 23.6% 神經(jīng)病理性疼痛 21.8% 患者同時(shí)有兩種疼痛,.,11,難治性癌痛的特征,難治性癌痛是病理機(jī)制最為復(fù)雜的一種疾病 難治性癌痛多表現(xiàn)對傳統(tǒng)阿片類藥物耐受-超過3次增量，仍然不能有效鎮(zhèn)痛 傳統(tǒng)阿片類藥物對神經(jīng)病理性疼痛效能低、副作用高 聯(lián)合用藥是改善難治性癌痛的基本方向,.,12,難治性癌

6、痛綜合治療理念,包括多模式相結(jié)合： 個體化分析診斷癌痛病情 個體化綜合止痛治療 抗腫瘤治療與鎮(zhèn)痛聯(lián)合 多種類鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合 鎮(zhèn)痛治療與心理治療聯(lián)合,.,13,1. 動態(tài)評估疼痛程度及全面分析病情： 患者自我評估和動態(tài)評估記錄疼痛程度。 了解并記錄癌痛的原因、部位、加重或減輕相關(guān)因素、對生活質(zhì)量的影響。 癌痛治療病史及不良反應(yīng)。 心理及情感因素與疼痛的相互影響。 腫瘤病情及通過抗癌治療手段緩解疼痛的獲益機(jī)會。,個體化分析診斷癌痛病情,個體化綜合止痛治療,.,14,2. 認(rèn)識神經(jīng)病理性疼痛： 癌性神經(jīng)病理性疼痛占癌性疼痛40% 神經(jīng)病理性疼痛的特征性臨床: (1)疼痛與損傷分離現(xiàn)象; (2)痛覺過敏

7、; (3)異常疼痛; (4)神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查不一定有陽性體征。,個體化分析診斷癌痛病情,個體化綜合止痛治療,.,15,個體化分析診斷癌痛病情,個體化綜合止痛治療,3. 認(rèn)識復(fù)雜的區(qū)域疼痛綜合征: 腫瘤侵犯外周神經(jīng)綜合征; 根治性頸部手術(shù)或放療后綜合征; 乳房根治及改良根治術(shù)后綜合征; 胸廓切開術(shù)后綜合征; 腎切除術(shù)后綜合征; 截肢術(shù)后綜合征; 化療所致周圍神經(jīng)病變綜合征： 1）淺部或深部神經(jīng)受累,可能誘發(fā); 2）神經(jīng)纖維肉瘤放療區(qū)腫塊疼痛,神經(jīng)纖維瘤病的病人較敏感; 3）顱神經(jīng)病變綜合征; 4）急性神經(jīng)病變及皰疹后神經(jīng)炎綜合征。,.,16,個體化綜合止痛治療,抗癌治療; 止痛治療; 防治不良反

8、應(yīng); 心理支持治療; 特殊及難治性癌痛的個體化綜合處理。,.,17,個體化綜合止痛治療-抗癌治療,1. 綜合性抗癌治療及支持治療 癌痛患者是否需要通過抗癌治療控制疼痛,需要綜合考慮: (1)評估腫瘤病情可能根治或緩解的機(jī)會。 (2)評估抗癌治療的時(shí)機(jī)及合理性。 (3)預(yù)期對抗癌治療的耐受性評估。 (4)抗癌治療顯效需要的時(shí)間和過程,在此期間,有必要給予有效的藥物止痛治療。,.,18,個體化綜合止痛治療- 止痛治療,2.關(guān)注神經(jīng)病理性疼痛的治療： 治療神經(jīng)病理性疼痛幾類藥物： 非阿片類 阿片類 NMDA受體拮抗劑 輔助止痛藥,.,19,一）非阿片類： 如對乙酰氨基酚 對神經(jīng)病理性疼痛作用十分有限

9、。 二）NMDA受體拮抗劑： 如氯胺酮和右美沙芬，對神經(jīng)病理性疼痛有一定療效但副作用很大。 三）輔助用藥： 包括三環(huán)類抗抑郁劑、抗驚厥劑、局部麻醉劑、糖皮質(zhì)激素等：卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林。,神經(jīng)病理性疼痛的藥物選擇,.,20,神經(jīng)病理性疼痛的藥物選擇,四）阿片類：治療神經(jīng)病理性疼痛的基礎(chǔ)用藥 1）弱阿片類：如曲馬多有一定效果 2）傳統(tǒng)強(qiáng)阿片類:如長效硫酸嗎啡（long-acting morphine sulphate，MST）對神經(jīng)性癌痛效果欠佳。增加劑量可增加不良反應(yīng)發(fā)生率，卻未能顯著緩解神經(jīng)性病理性癌痛。,.,21,神經(jīng)病理性疼痛的藥物選擇,埃及Cairo大學(xué)Iskander等在WI

10、P 2009上指出： 美沙酮 是一種具有抗NMDA受體作用的長效阿片類藥 可以有效治療神經(jīng)病理性癌痛。,.,22,美沙酮可以用于阿片耐受及神經(jīng)病理性疼痛,Methadone has been studied in opioid resistance（tolerance1）and neuro-pathic pain. 2 It has been shown to be a good option to use as a replacement opioid in patients who are poorly controlled or experience dose-limiting adve

11、rse effects while on other opioids. In 80% of cancer patients with uncontrolled pain or significant side effects, methadone has demonstrated a reduction of pain and adverse effects after a switch from morphine to methadone. Methadone has also demonstrated effectiveness in patients with refractory ne

12、uropathic pain（NP）. Cancer NP direct result of cancer on peripheral nerves chemotherapy-induced peripheral neuropathy Chronic NP Central neuropathic pain: spinal cord injury, multiple sclerosis, and post-stroke Peripheral neuropathic pain：PHN,CRPS（type and type ）,Phantom pain、 postsurgery NP，Posttra

13、uma NP,Fredheim, O., Moksnes, K., Borchgrevink, P., et al. Clinicalpharmacology of methadone for pain. Acta Anaestheiologica Scandinavia.2008,52:879889. Dana Jamero, Amne Borghol, Nina Vo,et，al.The Emerging Role of NMDA Antagonists in Pain Managemen. US Pharm. 2011;36(5):HS4-HS8.,.,23,美沙酮有效治療神經(jīng)病理性疼痛

14、,首次隨機(jī)雙盲試驗(yàn)： 18例慢性神經(jīng)病理性疼痛綜合癥，經(jīng)傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛治療失敗的患者 鹽酸美沙酮片組每日口服20mg，10mg服兩次，與安慰劑組對照。結(jié)果：分別對比最大疼痛強(qiáng)度和平均疼痛強(qiáng)度VAS評分： P=0.012-0.020 結(jié)論：美沙酮對于神經(jīng)病理性疼痛有鎮(zhèn)痛效果。,（Low-dose methadone has an analgesic effect in neuropathic pain: a double-blind randomized controlled crossover trial）,John S Morley, John Bridson, Tim P Nash, John

15、B Miles, Sarah White, and Matthew K Makin Palliative Medicine, Oct 2003; 17: 576 - 587.,.,24,耐心分析患者病情，制定個體化綜合止痛治療方案： 抗癌治療+個體化止痛方案+不良反應(yīng)處理+心理支持治療 WHO三階梯原則-癌痛治療基本原則 關(guān)注并處理神經(jīng)病理性疼痛： -唯一具有NMDA受體拮抗作用的強(qiáng)阿片鎮(zhèn)痛藥：美沙酮,難治性癌痛治療思路-小結(jié),.,25,難治性疼痛 骨轉(zhuǎn)移痛神經(jīng)病理性疼痛,阿片類藥物+輔助治療藥物,Sinatra RS et al. J Am Acad Orthop urg.2002;10(2):117-29. Gammaitoni et al. J Clin Pharmacol. 2003;43(3):296-304.,