1、.,1,他汀類藥物,2,.,他汀類藥物概述,動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是人類，特別是中年以后 常見心血管病，血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的 發(fā)病因素，他汀類藥物是目前使用比較廣泛的一類 調(diào)脂藥物。 目前國內(nèi)現(xiàn)有他汀類藥物有洛伐他汀、辛伐他汀、 普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀 以及匹伐他汀。,3,.,他汀類藥物藥理作用,他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，此類藥物通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（ HMG-CoA ）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲酸代謝途徑，是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)量和活性增加，使血清

2、膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。,4,.,常見他汀類藥物的異同點(diǎn)比較,1.藥動(dòng)學(xué) 結(jié)構(gòu)特點(diǎn),5,.,常見他汀類藥物的異同點(diǎn)比較,1.藥動(dòng)學(xué) 結(jié)構(gòu)特點(diǎn),6,.,常見他汀類藥物的異同點(diǎn)比較,1.藥動(dòng)學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn),水溶性他汀,水溶性他汀有兩種藥物，普伐他汀和瑞舒伐他汀，與脂溶性他汀相比， 水溶性他汀對(duì)腎上腺、性腺、心臟、大腦等部位的膽固醇合成影響極低， 僅選擇性作用于肝臟抑制膽固醇的合成，因此，既有效的降低了血清膽 固醇的水平，又避免了對(duì)肝外組織的不利影響，防止相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。,脂溶性他汀,西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他

3、汀的環(huán)鏈上都是甲基，因此具有高度親 脂性。脂溶性他汀能夠穿過全身各組織細(xì)胞的脂質(zhì)層，對(duì)所有細(xì)胞發(fā)揮 抑制膽固醇合成的作用，因此引起肌酶升高的可能性明顯高于水溶性他汀。,普伐他汀與其它他汀類藥物不同，其開環(huán)的環(huán)狀部分含有一個(gè)羥基， 因而成為親水性HMG-CoA還原酶抑制劑。,7,.,常見他汀類藥物的異同點(diǎn)比較,1.藥動(dòng)學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn),脂水雙溶他汀,阿托伐他汀是由共價(jià)連接三個(gè)芳香結(jié)構(gòu)（苯環(huán)）的吡咯環(huán)組成。,西立伐他汀的撤市后，美國FDA對(duì)辛伐他汀的肌肉安全性提出警告， 使人們認(rèn)為，脂溶性他汀存在更多肌肉安全性問題。但脂溶性的阿 托伐他汀有較好的肌肉安全性，這與其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)有關(guān)。阿托 伐他汀的苯環(huán)結(jié)

4、構(gòu)在CYP450酶的作用下發(fā)生羥基化生成的鄰/對(duì)位 羥基活性代謝產(chǎn)物，增加了阿托伐他汀的水溶性。脂溶、水溶的平衡， 減少了脂溶性他汀細(xì)胞膜相關(guān)的肌肉安全性問題。,8,.,2. 降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）幅度特點(diǎn),根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，LDL-C 是調(diào)脂治療的首要目標(biāo)，多項(xiàng)隨機(jī) 雙盲一級(jí)和二級(jí)預(yù)防臨床試驗(yàn)表明，他汀類藥物能夠有效降低 LDL-C 水平，隨著 LDL-C 水平幅度降得越低，藥物療效越好， 心血管事件發(fā)生率越低。,對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者 LDL-C 的目標(biāo)值2.6 mmol/L（100 mg/dl）。 對(duì)于極高?；颊撸ù_診冠心病合并糖尿病或急性冠狀動(dòng)脈綜合征）， 治療目標(biāo) LD

5、L-C1.8 mmol/L（70 mg/dl）。,9,.,注：高強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低 LDL-C 50%； 中等強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低 LDL-C：30%50%； 低強(qiáng)度：他汀類每日劑量降低 LDL-C30%。,10,.,3. 他汀類與其它藥物的相互作用,他汀類與氯吡格雷的相互作用,氯吡格雷在肝臟經(jīng) CYP2C19 及 CYP3A4 代謝為活性產(chǎn)物后，才能 發(fā)揮抗血小板活性。但臨床上沒有觀察到這種作用對(duì)預(yù)后的影響。 因此兩藥可以聯(lián)用。另外，有研究表明，氯吡格雷和他汀類藥物 聯(lián)用對(duì)非 ST 段抬高心肌梗死者可產(chǎn)生有益的協(xié)同作用。,11,.,他汀類與華法林的相互作用,華法林主要由 CYP2C

6、9、CYP3A4 和 CYP1A2 代謝，可能與他 汀類藥物發(fā)生相互作用。因此他汀類藥物與華法林聯(lián)用時(shí)，應(yīng)適 時(shí)監(jiān)測(cè)患者的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），相應(yīng)調(diào)整藥物。相對(duì)來 說，氟伐他汀與華法林相互作用最大，應(yīng)避免聯(lián)用。,12,.,他汀類與鈣拮抗劑的相互作用,非二氫吡啶類鈣拮抗藥地爾硫卓和維拉帕米是 CYP3A4 抑制劑，但目前研究認(rèn)為兩者合用較為 安全。但建議服用氨氯地平的患者，一天服用辛 伐他汀的量不得超過 20 mg。,13,.,他汀類與抗抑郁藥的相互作用,氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林抑制 CYP3A4 酶。 如必須應(yīng)用抗抑郁藥，可選擇不抑制 CYP3A4 通路的帕 羅西汀或文拉法辛。

7、或者選用不經(jīng) CYP3A4 代謝的他汀 類（氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他?。?。,14,.,他汀類與胺碘酮的相互作用,胺碘酮是 CYP3A4 的強(qiáng)抑制劑。服用胺碘酮時(shí)， 如果必須應(yīng)用他汀類藥物，可選擇普伐他汀或 瑞舒伐他汀。,15,.,他汀類與貝特類藥物的相互作用,他汀類藥物可有效降低低密度脂蛋白水平， 而貝特類藥物 可降低甘油三酯水平， 提高高密度脂蛋白水平。但兩類藥物 均可致肌病發(fā)生，聯(lián)用可能導(dǎo)致該不良反應(yīng)疊加，故需謹(jǐn)慎聯(lián)用。,不建議吉非貝齊與他汀類聯(lián)用，因?yàn)槁?lián)用可導(dǎo)致肌病風(fēng)險(xiǎn)大 大增加。非諾貝特可與他汀類聯(lián)用，若需聯(lián)用，他汀類優(yōu)選 普伐他汀。,另外，若聯(lián)用，貝特類藥物應(yīng)在早晨給予

8、，他汀類藥物應(yīng)在晚上 給予，以減少峰劑量時(shí)的相互作用。2 種藥物均應(yīng)從小劑量開始， 逐漸加量，并定期復(fù)查肝功能及血清肌酸激酶（K）。,16,.,他汀類與地高辛的相互作用,地高辛是 P-糖蛋白抑制劑，可能使他汀類血藥濃度升高。且他 汀類藥物也可能影響地高辛的代謝。兩藥聯(lián)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)地高辛血 漿濃度。,17,.,他汀類與環(huán)孢素的相互作用,環(huán)孢素使所有他汀類藥物血漿濃度升高，在聯(lián)用時(shí)選擇氟伐他汀 和小劑量辛伐他汀相對(duì)較安全。,普伐他汀和氟伐他汀內(nèi)源性肌肉毒性小。因此，對(duì)于在使用普伐 他汀或氟伐他汀以外的他汀類藥物時(shí)發(fā)生他汀類藥物相關(guān)性肌病 （除了橫紋肌溶解）的患者，停藥后一旦癥狀得到消退，可改用 普伐

9、他汀或氟伐他汀中繼續(xù)治療 。,18,.,4. 他汀類的安全性,他汀相關(guān)肌肉 癥狀（SAMS）,19,.,表 2 他汀相關(guān)毒性表型,20,.,橫紋肌溶解,CK 比正常值上限高 10 倍，且沒有其它原因?qū)е碌募∪鈸p傷。 更為權(quán)威的診斷標(biāo)準(zhǔn)為類似的CK升高以及腎功能損傷。然而， 他汀治療期間，并不是所有的情況下CK顯著升高都提示橫紋 肌溶解，如一些沒有接受他汀治療的 CK 水平長期升高患者或 特發(fā)性高CK 血癥患者。因此，他汀治療前是否需要測(cè)定基線 CK 水平存在爭(zhēng)議。,運(yùn)動(dòng)也能夠顯著增加CK水平。而他汀治療能夠放大運(yùn)動(dòng)引起 的CK升高。因此，他汀治療患者表現(xiàn)有CK升高時(shí)，應(yīng)當(dāng)考 慮是否是運(yùn)動(dòng)引起的

10、。,21,.,他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年,22,.,臨床處理,他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年,23,.,他汀與肝臟安全性,他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年,24,.,他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年,25,.,他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年,26,.,他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年,27,.,他汀與新發(fā)糖尿病,他汀類對(duì)心血管疾病的總體益處與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之比是9:1， 他汀類藥物對(duì)心血管疾病的保護(hù)作用遠(yuǎn)大于新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。 如有患者在他汀類藥物治療過程中確診糖尿病，強(qiáng)調(diào)減肥和降 糖藥。,他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年,28,.,他汀對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響,機(jī)制： 可能與直接抑制 CNS 膽固醇合成或間接抑制參與認(rèn)知功能的 物質(zhì)有關(guān)，如抑制類異戊二烯生成、減少類異戊二烯發(fā)尼基焦 磷酸。同時(shí)，他汀類藥物也能減輕神經(jīng)炎癥和淀粉樣蛋白含 量。,他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年,29,.,他汀類與腎臟損害,他汀類安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)2014年,30,.,他汀類藥物安全性比較,普伐他汀辛伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀,Huseyin Naci