1、多基因遺傳病,Polygenic disease,由多對(duì)基因共同決定的性狀稱為數(shù)量性狀，又稱多基因性狀，環(huán)境因素有較大影響；所影響的疾病稱為多基因遺傳病。該類疾病群體患病率高。,多基因性狀中，每一對(duì)基因?qū)z傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的，稱為微效基因（minor gene）。 若干對(duì)作用累積，可形成明顯的表型效應(yīng)，稱為累加效應(yīng)。 微效基因發(fā)揮的作用并不等同，起主要作用的為主基因。,多基因遺傳受環(huán)境因子的影響,常見的多基因疾病 近視 高血壓 糖尿病 精神分裂癥 哮喘,第一節(jié) 多基因遺傳,一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,質(zhì)量性狀（qualitative trait）,第一節(jié) 多基因遺傳,一、質(zhì)量性狀與數(shù)

2、量性狀,質(zhì)量性狀（qualitative trait）,相對(duì)性狀之間差別顯著，常表現(xiàn)為有或無(wú)的變異，中間沒有過(guò)渡類型， 變異在一個(gè)群體中的分布是不連續(xù)的，這樣的性狀稱為質(zhì)量性狀（qualitative character）。 遺傳基礎(chǔ)是一對(duì)等位基因。,第一節(jié) 多基因遺傳,一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,質(zhì)量性狀（qualitative trait）,數(shù)量性狀（quantitative trait）,質(zhì)量性狀（qualitative trait）,第一節(jié) 多基因遺傳,一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,數(shù) 量 性 狀,某一性狀的不同變異個(gè)體之間只有量的差別，而無(wú)質(zhì)的不同，其變異在群體中的分布是連續(xù)的，這類性狀稱為數(shù)

3、量性狀（quantitative character）。如人的身高、體重、血壓、智力、膚色等。,第一節(jié) 多基因遺傳,一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,數(shù)量性狀（quantitative trait）,第一節(jié) 多基因遺傳,一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,二、多基因假說(shuō),二、多基因假說(shuō), 數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)也是基因，但不是一對(duì)基因，而是兩對(duì)以上的基因； 這些基因彼此之間沒有顯隱性之分，是共顯性的； 多個(gè)基因中的單個(gè)基因?qū)Ρ硇偷淖饔檬俏⑿〉模Q為微效基因（minor gene），但多個(gè)微效基因的作用累加起來(lái)，可形成明顯的表型效應(yīng)，這一現(xiàn)象稱為基因的加性效應(yīng)（additive effect），故微效基因也稱加性基因（a

4、dditive gene）； 這些微效基因遵循孟德爾遺傳定律； 表型效應(yīng)除受多對(duì)微效基因的作用影響外，環(huán)境因素也起作用。,第一節(jié) 多基因遺傳,一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,二、多基因假說(shuō),三、多基因遺傳的特點(diǎn),親代 極高個(gè)體 極矮個(gè)體 AABB AABB,子1代 中等身高 AABB,子2代,多基因遺傳的特點(diǎn),AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,多基因遺傳的特點(diǎn),P AABBCC AABBCC,F1 AABBCC,多基因遺傳的特點(diǎn),兩個(gè)極端變異(純種)的個(gè)體雜交,兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體之間雜交,子一代隨機(jī)雜交的群體,多基因遺傳的特點(diǎn),第二節(jié) 多基

5、因遺傳病,易感性(susceptibility) ：多基因遺傳病中由遺傳基礎(chǔ)決定的一個(gè)個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)稱為易感性。,易患性(liability) ：多基因遺傳病中一個(gè)個(gè)體在遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用下患某種多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)稱易患性。,第二節(jié) 多基因遺傳病,一、易患性和閾值,易患性與閾值假說(shuō),閾值（threshold）：使個(gè)體發(fā)病的易患性限度稱閾值。,第二節(jié) 多基因遺傳病,一、易患性和閾值,患者,正常人,第二節(jié) 多基因遺傳病,一、易患性和閾值,二、遺傳率,多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)，又稱為遺傳度。一般用

6、百分率(%)來(lái)表示。,第二節(jié) 多基因遺傳病,一、易患性和閾值,二、遺傳率,三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn),發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。 發(fā)病率與患者親屬級(jí)別（親緣系數(shù)）有關(guān)。,表72某些多基因遺傳病（畸形）患者不同級(jí)別親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),第二節(jié) 多基因遺傳病,一、易患性和閾值,二、遺傳率,三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn),發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。 發(fā)病率與患者親屬級(jí)別（親緣系數(shù)）有關(guān)。 群體發(fā)病率存在種族（民族）差異。,表73某些多基因遺傳?。ɑ危┑姆N族差異,第二節(jié) 多基因遺傳病,一、易患性和閾值,二、遺傳率,三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn),發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。 發(fā)病率與患者親屬級(jí)別（親緣系數(shù)）有關(guān)。 群體發(fā)病率存在種族

7、（民族）差異。 近親婚配對(duì)發(fā)病率的影響不如單基因病大。,第二節(jié) 多基因遺傳病,一、易患性和閾值,二、遺傳率,三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn),四、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),（一）遺傳率和群體發(fā)病率,多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),（一）遺傳率和群體發(fā)病率,若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計(jì)算。 斜線為遺傳率。,多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),（二）家庭中已患病人數(shù),（一）遺傳率和群體發(fā)病率,一般來(lái)說(shuō)，一個(gè)家庭中已患病人數(shù)越多，該病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)就越大。,表7-4根據(jù)家庭中患病人數(shù)估計(jì)多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(%),多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),（二）家庭中已患病人數(shù),（一）遺傳率

8、和群體發(fā)病率,（三）病情嚴(yán)重程度,多基因遺傳病的基因累加效應(yīng)還表現(xiàn)在病情嚴(yán)重程度上。所生患兒的病情越重，其同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就越高。,病情嚴(yán)重程度,病情嚴(yán)重程度,多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),（二）家庭中已患病人數(shù),（一）遺傳率和群體發(fā)病率,（三）病情嚴(yán)重程度,（四）群體發(fā)病率的性別差異,Carter效應(yīng),當(dāng)某種多基因遺傳病的群體發(fā)病率存在性別差異時(shí)，說(shuō)明不同性別的閾值是不同的。群體發(fā)病率低的性別閾值高，該性別患者子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也高；與此相反，群體發(fā)病率高的性別閾值低，該性別患者子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也就低，這稱為Carter效應(yīng) 。,Carter 效應(yīng),閾值,先天性幽門狹窄,先天性幽門狹窄,先天性髖關(guān)節(jié)脫位,

9、先天性髖關(guān)節(jié)脫位,閾值,先天性髖關(guān)節(jié)脫位,Carter 效應(yīng),一方面是收集家系資料，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分類分析、優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法連鎖分析、患病同胞對(duì)分析、群體關(guān)聯(lián)分析等來(lái)證實(shí)主基因的存在 另一方面，用候選基因檢測(cè)法或用遺傳標(biāo)記來(lái)定位易感主基因并用定位克隆法來(lái)鑒定這些易感主基因。,第三節(jié) 多基因遺傳病的研究 方法和策略,易感主基因,（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法） Lod法是根據(jù)遺傳標(biāo)記與致病基因的連鎖，分析其可能發(fā)生在家系中的重組體，計(jì)算二者距離。一般說(shuō)來(lái)，Lod分值1，支持連鎖；Lod分值3，肯定連鎖；Lod分值2，否定連鎖。 優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法在多基因病易感主基因定位研究中的作用非常有限。,第三節(jié)

10、 多基因遺傳病的研究 方法和策略,一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法,（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法） （二）受累同胞對(duì)分析法 受累同胞對(duì)分析法是通過(guò)受累同胞標(biāo)記座位的基因分布來(lái)檢驗(yàn)標(biāo)記等位基因與疾病易感基因的分離是否獨(dú)立，從而推斷兩者是否存在連鎖的一種統(tǒng)計(jì)方法。 特點(diǎn)：無(wú)需知道遺傳病的遺傳方式，即可對(duì)同胞對(duì)中某一遺傳標(biāo)記易感基因做出連鎖關(guān)系的判斷。這一特點(diǎn)使其尤其適用于多基因遺傳病的連鎖分析，是目前多基因病的理想分析法。,一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法,表75受累同胞對(duì)分析提示的型糖尿病易感基因,（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法） （二）受累同胞對(duì)分析法 （三）關(guān)聯(lián)

11、分析 關(guān)聯(lián)：是指伴隨著某種疾病或某種性狀的出現(xiàn)，某一特定等位基因或某一性狀出現(xiàn)的頻率較高，同時(shí)排除連鎖。 疾病和遺傳標(biāo)記的關(guān)聯(lián)是通過(guò)比較特定的標(biāo)記等位基因頻率在一系列患者和無(wú)病對(duì)照者之間的差異而發(fā)現(xiàn)的。關(guān)聯(lián)分析在多基因病的研究中應(yīng)用很廣泛。,一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法,（一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法） （二）受累同胞對(duì)分析法 （三）關(guān)聯(lián)分析 （四）動(dòng)物模型 通過(guò)動(dòng)物模型的分析，可找出與人類相近的病理生理變化的遺傳基礎(chǔ)。 目前常用的動(dòng)物模型主要有小鼠。,一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法,（一）候選基因策略 （二）全基因組掃描策略,第三節(jié) 多基因遺傳病的研究 方法

12、和策略,一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法,二、多基因遺傳病易感基因定位策略,候選基因策略,1、確定待研究的候選基因。 候選基因的選擇可以采用關(guān)聯(lián)分析、動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)的有關(guān)基因等。 2、將候選基因座位的DNA遺傳標(biāo)記與疾病進(jìn)行連鎖分析，確定該候選基因座位是否與疾病連鎖。 3、篩查該候選基因的各種突變體。 4、基因多態(tài)性與疾病的關(guān)聯(lián)研究。 比較突變體基因型在患病人群與正常人群之間的頻率分布。若頻率分布差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，那么該基因突變體就可能是疾病相關(guān)基因。,候選基因策略,優(yōu)點(diǎn)：候選基因法針對(duì)性強(qiáng)、方法較簡(jiǎn)單。 缺點(diǎn)： 假若某一相關(guān)基因的功能尚未被認(rèn)識(shí)，它就不可能被選為候選基因；

13、 即使某一候選基因與疾病間有連鎖關(guān)系，由于這是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的結(jié)果，不能排除其他相關(guān)基因在該候選基因座位附近的可能性； 候選基因法帶有盲目性。,全基因組掃描策略,全基因組掃描策略認(rèn)為：有表型就可以肯定在基因組中有它的基因；有基因則在基因組中必有其位置(位點(diǎn))；該位點(diǎn)與基因組中的另一位點(diǎn)(如多態(tài)性的遺傳標(biāo)志)之間必有某種聯(lián)系，相距遠(yuǎn)則重組率高，近則重組率低或不重組，進(jìn)而可用遺傳連鎖分析的方法得到二者之間的遺傳距離并將其定位。 方法：在全基因組范圍內(nèi)利用已分離到的遺傳標(biāo)志進(jìn)行連鎖分析、基因定位。 全基因組掃描利于多基因病的基因定位；但具有工作量大、費(fèi)用昂貴等問(wèn)題。,第三節(jié) 多基因遺傳病的研究 方法和策略

14、,一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法,二、多基因遺傳病易感基因定位策略,三、幾種多基因病的研究現(xiàn)狀,上海瑞金醫(yī)院、上海市高血壓研究所,中國(guó)人高血壓遺傳資源庫(kù),原發(fā)性高血壓,首次在中國(guó)漢族人中將原發(fā)性高血壓易感基因定位在2p14-2p23區(qū)域內(nèi),1、血管緊張素原（AGT）基因 2、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）基因 3、2-腎上腺能受體基因 5、-內(nèi)收蛋白基因（ADD1） 6、G-蛋白3-亞單位（GN3）,原發(fā)性高血壓相關(guān)基因,支氣管哮喘，簡(jiǎn)稱哮喘。是一種以氣道阻塞、氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的慢性炎癥性疾病，具有明顯的遺傳傾向，呈家族聚集性。,支氣管哮喘,1、細(xì)胞因子基因簇 2、人類

15、白細(xì)胞抗原基因多態(tài)性 3、膜受體基因多態(tài)性,哮喘發(fā)生的易感主基因：,精神疾病,現(xiàn)有研究提示，6號(hào)、8號(hào)和22號(hào)染色體區(qū)域可能蘊(yùn)藏精神分裂癥的易感基因位點(diǎn)，而5HT2a、DRD3、NOTCH4、COMT、DISCI、DISCII等基因被認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因； 6號(hào)、16號(hào)、18號(hào)、21號(hào)、22號(hào)和 X染色體可能蘊(yùn)藏雙向情感障礙的易感基因位點(diǎn)，而 SERT基因被認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因； 1號(hào)、10號(hào)和19號(hào)染色體可能蘊(yùn)藏遲發(fā)性阿爾茲海默病易感基因位點(diǎn)，而A2M、ACE和APOE基因被認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因。,精神分裂癥（schizophrenia，SP）,1、臨床特征 聯(lián)想障礙 情感淡漠、情感不協(xié)調(diào) 意志活

16、動(dòng)減退、缺乏 幻覺、妄想和緊張 缺乏自知力,2、遺傳因素,SP與遺傳有關(guān)的依據(jù)： 患者子女患病機(jī)率為35%一68%，正常人群僅為0.86一1。 遺傳度：70%-80%。 同卵雙生發(fā)病一致率比異卵雙生發(fā)病一致率高4-6倍。,主要易感基因： DRD基因(多巴胺D2受體基因) 5-HTRA2（5-羥色胺受體基因） HLA KCNN3（鉀離子通道蛋白）,3、環(huán)境因素,MEF2A基因的一種突變導(dǎo)致了冠心病和心肌梗塞的發(fā)生。,MEF2A 基因編碼的調(diào)控蛋白，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中成百上千基因的表達(dá)起到控制作用。,冠心病,糖尿病（diabetes mellitus）,1、臨床表現(xiàn) 胰島素依賴型糖尿?。↖DIM） 常在青少年期就發(fā)病，起病急、癥狀重且易發(fā)生酮癥酸中毒，患者消瘦，必需使用胰島素控制病情。 非胰島素依賴型糖尿?。∟IDIM） 常發(fā)生于中年以后，稱為II型糖尿病，患者一般都較肥胖，起病緩慢、癥狀較輕。,2、遺傳因素,與遺傳有關(guān)的依據(jù)： 家族史：25-50% 近親結(jié)婚 遺傳度：75% 同卵雙生：45-96% ，異卵雙生：3%,糖尿病的候選基因,核基因 胰島素基因：定位于11p15，3個(gè)外顯子、2個(gè)內(nèi)含子組成，目前發(fā)現(xiàn)5個(gè)位點(diǎn)的突變與糖尿病發(fā)生有關(guān)。 胰島素受體基因：定位于19p13，22個(gè)外顯子和21個(gè)內(nèi)含子，突變后受體蛋白改變，影響與胰島素的特異性結(jié)合。 葡萄糖激酶（GCK）基因