1、.,1,乳腺癌的綜合治療,.,2,趨勢：發(fā)病率上升,很多國家乳腺癌發(fā)病率均逐年上升。 1950s后，亞洲低發(fā)國家和地區(qū)乳腺癌發(fā)病率幾乎翻番。 美國部分地區(qū)1930s起乳腺癌發(fā)病率持續(xù)上升，1940-1982升高65%。 美國全國1973-1995各年齡組非裔、白人乳腺癌發(fā)病率上升了10%-51%。,.,3,趨勢：死亡率開始下降,死亡率總體與發(fā)病率平行。 低發(fā)國家和地區(qū)死亡率持續(xù)上升。 美國1973-1990死亡率每年上升0.2%，但1990年起乳腺癌死亡率每年下降1.7%，現為1950年以來最低值。 英國、瑞典、荷蘭等高發(fā)國家乳腺癌發(fā)死亡率也開始下降。 下降原因：X線普查、全身性輔助治療的規(guī)范

2、和普及。 輔助化療和內分泌治療適應證趨于放寬、高效化療方案得到認可、三苯氧胺應用時間已經延長。,.,4,趨勢：生活質量提高,同一時期乳腺癌手術趨于保守。 標準術式：（擴大）根治術改良根治術保留乳房 腋窩淋巴結清掃、級 、級 根治性手術后放療趨于保守。 適應證：全部 期以上、中央和內側腫瘤等 4個或更多LN+的期及全部期 范圍：胸壁、腋窩、內乳、鎖骨上胸壁、鎖骨上 轉移性乳腺癌內分泌治療優(yōu)先原則及內分泌藥物的迅速發(fā)展。 止吐、升白、止痛藥物的進展。 對生存總體無負面影響，但提高了生活質量。,.,5,途徑：診斷、治療規(guī)范化,強調有依據：盡可能應用為規(guī)范臨床研究證實可提高生存率和/或生活質量的方法診

3、斷、治療（循證醫(yī)學原則） 嚴格按照原研究方案實施診治措施,.,6,非浸潤性（0期）乳腺癌,小葉原位癌(LCIS): TisN0M0; 導管原位癌(DCIS): TisN0M0.,.,7,小葉原位癌特點,鏡下病灶。 不可觸及，無直接X線征象。 X線檢查和普查是疑及本病的關鍵。 良性疾病活檢偶然檢出。 多中心(60%80%)、雙側發(fā)生(約1/4)。 本身沒有致命危險。 為乳腺癌發(fā)病高危因素： 68倍，1%/年，雙側相同， 1/3為小葉浸潤癌。,.,8,導管原位癌特點,可以形成腫塊。 可觸及，可有X線直接征象。 普查可以提高檢出率。 有多種亞型。 侵犯范圍、惡性度不一。 少數有微浸潤、腋窩淋巴結轉移

4、、甚至可能存在亞臨床的全身性轉移。 本身一般不會有致命危險。 很多患者將來會發(fā)生浸潤癌。 浸潤癌一般發(fā)生在導管原位癌附近。 也可以在其他部位出現新癌灶。,.,9,原位癌局部治療原則,重在防止發(fā)生浸潤癌。 小葉原位癌雙側全乳切除效果肯定。 導管原位癌患側全乳切除效果肯定。 目前小葉原位癌多主張觀察，多數導管原位癌可以考慮保留乳房。 小葉原位癌無須切緣干凈和放療。 導管原位癌要求切緣干凈； 病灶彌漫者宜行全乳切除； 放療?？山档蛷桶l(fā)率。 無須常規(guī)腋清掃。,.,10,非浸潤性乳腺癌局部治療常見“缺憾”,小葉原位癌 患側全乳切除； 患側改良根治術； 加用放療。 導管原位癌 患側保留乳房治療切緣不凈；

5、保留乳房不進行放療（非低危者）； 患側全乳切除加放療； 患側改良根治術； 患側改良根治術加放療。,.,11,原位癌全身性治療原則,特定高危人群的乳腺癌預防。 小葉原位癌5年三苯氧胺可以降低浸潤癌危險56%(NSABP P-1, 1998)。 導管原位癌5年三苯氧胺(NSABP B-24, 1998)： 浸潤癌復發(fā)危險降低44%， 同側、對側乳腺癌和遠隔轉移危險總計下降37%。 受體狀況不影響三苯氧胺應用。,.,12,非浸潤性乳腺癌全身性治療常見“缺憾”,應用化療。 依據受體狀況選用三苯氧胺。,.,13,早期（、）乳腺癌,期： T1N0M0 A期：T0N1M0、T1N1M0、 T2N0M0 B期

6、：T2N1M0、 T3N0M0 - 腫瘤5cm，未侵犯胸壁和皮膚 腋窩淋巴結未融合或粘連 沒有全身性轉移（包括鎖骨上）,.,14,浸潤性乳腺癌全身性疾病的概念,全身性轉移是乳腺癌致死的主要原因。 一旦出現浸潤，就有全身性轉移的可能。 全身性轉移有臨床轉移和亞臨床(微小)轉移之分。 有臨床轉移者即為期，基本不能治愈。 只存在亞臨床轉移的乳腺癌屬可治愈乳腺癌。 亞臨床轉移灶發(fā)展為臨床轉移灶便會對生命構成威脅。 不同患者存在亞臨床轉移灶及發(fā)生臨床轉移的危險不同。 并非所有病人都存在亞臨床轉移灶。,.,15,浸潤性乳腺癌全身性疾病與治療,非臨床轉移浸潤性乳腺癌治療重點：清除全身性亞臨床轉移灶，預防臨床

7、轉移的發(fā)生，進而避免死亡。 亞臨床轉移灶的清除需要全身性治療。 局部治療措施對已有全身性轉移灶無能為力。 局部治療目的：去除發(fā)生全身性轉移的局部危險，保證一定的局部控制效果。 達到這一目的后，過度應用局部治療對挽救患者生命并無價值。 局部治療措施的選擇主要取決于局部復發(fā)危險。 在可手術患者，全身性轉移危險不影響局部治療措施的選擇。,.,16,浸潤性乳腺癌治療原則,最大限度爭取長期生存機會，在保證生存機會的前提下避免不必要的生活質量損失。 強調診治過程的整體性，合理選用、有序應用、規(guī)范實施相應的治療手段。 局部治療措施強調適度。 全身性治療措施強調有選擇。,.,17,、期浸潤性乳腺癌局部治療保留

8、乳房為首選,生存率方面： 保留乳房治療與根治性手術的5、10、15年以上長期生存率相同。即保留乳房不增加全身性轉移機會，亦即再擴大切除范圍也不會提高生存率。 局部復發(fā)率： 既往研究表明局部復發(fā)率略高于根治性手術，一般低于1%/年。近期一些研究中某些患者保留乳房治療后的局部復發(fā)率已經控制在0.5%/年以內。 生活質量方面： 可以保持較為滿意的體態(tài)和性別角色，維持良好的生活質量、家庭、社會生活的穩(wěn)定性。,.,18,、期浸潤性乳腺癌局部治療保留乳房治療組成,保留乳房治療 保留乳房手術+放療(所有病人) 保留乳房手術 局部（腫瘤+周圍組織）切除+腋清掃 放療 全乳照射+瘤床加強照射 腋窩淋巴結轉移4鎖

9、骨上放療,.,19,、期浸潤性乳腺癌局部治療保留乳房降低局部復發(fā)率的方法,規(guī)范局部治療： 病理學切緣沒有癌殘留； 常規(guī)放療，瘤床加強照射。 全身性治療： 輔助化療； 內分泌治療。 分別可降低數倍。,.,20,浸潤性乳腺癌局部治療常見“缺憾”,術前檢查不全，難以評估全身性轉移、對側乳房癌灶、患側是否多灶，難以確定局部治療價值與方法。 片面強調局部治療價值，選擇過激的局部治療方法： 忽略保留乳房治療；過多應用放療。 手術操作不規(guī)范： 保留乳房局部手術鈍性操作過多，濫用電刀；保留乳房遺留病灶或不進行切緣癌殘留檢查；根治性手術遺留乳腺組織；腋窩淋巴結清掃不到位；常規(guī)進行級（鎖骨下靜脈胸廓入口處、鎖骨下

10、）淋巴結清掃。 放療方法不當： 保留乳房忽略放療或瘤床加強照射； 過多照射腋窩或內乳淋巴結。,.,21,乳腺癌術后輔助性全身治療,主要針對全身性微小轉移灶的治療。 臨床研究資料極為豐富。 有很多價值獨特的前瞻性隨機對比研究，還有一些對有共性的具體研究進行的匯總分析。 具體研究往往由于樣本量的限制只能判斷出輔助治療具有提高生存率或加重毒副作用的趨勢，達不到統計學意義而無法得出結論，或者得出不確切的結論。 匯總分析是將各相關具體研究的原始資料匯總為一個大規(guī)模資料庫，再進行統計學分析。它可以提高統計檢驗能力，發(fā)現一些細微差異，并克服某些偏倚。,.,22,CMF足量化療的價值（6年無復發(fā)生存率%）,.

11、,23,早期浸潤性乳腺癌化療常見“缺憾”,普通病人因擔心不良反應、抑制免疫拒絕化療； 因絕經或50、60歲以上拒絕化療； 忽略適應證，無選擇地化療； 術后休息時間過長或把化療拖延到放療后； “持久戰(zhàn)”、“間歇戰(zhàn)”； “味精式”小劑量化療； 固守CMF “黃金”方案； 自行擬訂化療方案，或應用非輔助治療方案； 擅自更換化療藥物或改變用法； 無原則地加用輔助藥物，包括免疫治療藥物。,.,24,TAM輔助治療服藥時間與EREBCTCG, 1998 overview,.,25,三苯氧胺輔助治療結論-1,三苯氧胺是目前唯一已經被大規(guī)模長期隨訪研究證實可以顯著改善15年以上無復發(fā)生存率和總生存率的內分泌輔

12、助治療藥物。 總體治療價值隨服藥時間延長而愈發(fā)顯著，50歲以下尤著。 “三苯氧胺對50歲以下婦女無效”只適用于服藥12年時，尤其是僅服藥1年時。 服藥5年各年齡組均有顯著療效，總體降低47%復發(fā)危險和26% 死亡危險。,.,26,三苯氧胺輔助治療結論-2,50歲以下用藥5年可降低45%復發(fā)危險和32% 死亡危險，療效不亞于其他年齡組，而最年輕的40歲以下組可降低54%復發(fā)危險和52% 死亡危險，療效最佳。 ER+年輕病人單純進行化療預后差而三苯氧胺療效突出，更應強調用三苯氧胺；用藥時間影響療效顯著，更應強調用足5年。 腋窩淋巴結有無轉移者療效相近。 ER+時PgR狀況對療效無影響。 ER-者無

13、效。 用藥5年可以降低對側乳腺癌發(fā)病率2.1/年（47%危險）。,.,27,三苯氧胺輔助治療結論-3,用藥5年可以增加子宮內膜癌發(fā)病率0.9/年，約為其降低對側乳腺癌發(fā)病率（ 2.1/年）的一半，為其降低乳腺癌術后復發(fā)率的約1/20。 乳腺癌預后不如子宮內膜癌，復發(fā)的乳腺癌基本不能治愈。 用藥5年子宮內膜癌致死增加0.2/年，相當于三苯氧胺降低乳腺癌死亡數量的1/3040，因此應用三苯氧胺利遠大于弊。 國人子宮內膜癌發(fā)病率遠低于西方國家，服用三苯氧胺可能更安全、利弊比值更大。,.,28,早期浸潤性乳腺癌三苯氧胺輔助治療常見“缺憾”,認為三苯氧胺治療力度小、毒副作用大而忽視三苯氧胺輔助治療。 認

14、為絕經前婦女療效差而拒絕應用三苯氧胺。 因擔心子宮內膜癌拒絕應用三苯氧胺。 因子宮內膜增厚停用三苯氧胺。 服藥時間不足5年，尤其年輕婦女。 雌激素受體狀況不明者拒絕應用三苯氧胺。 因為腫瘤HER-2（P185、erbB-2）陽性而拒絕應用三苯氧胺。 與化療同時應用三苯氧胺。 用其他藥物替代三苯氧胺進行內分泌輔助治療。 認為服用三苯氧胺必然絕經。 化療、三苯氧胺治療后月經異常進行調經治療。,.,29,術后輔助化療的不足,療效有待提高； 化療開始晚； 術后轉移灶的突長； 對具體病人療效難以評價： 癌細胞殺傷力度可大、小、無； 毒副作用每人均有； 對病人生存可有利、無影響、有害。,.,30,新輔助化

15、療的主要優(yōu)點,病灶變化作為評價全身性療效最可靠依據； 可隨時調整治療策略，實現更高的個體化 有效的方案 堅持應用：最大限度獲得化療益處 無效的方案 停用、手術、換方案：最大限度避免無效化療的不利影響。,.,31,新輔助化療的潛在優(yōu)點,早期開始全身性治療； 抑制術后轉移灶的突長； 在腫瘤血供完好時進行化療； 原發(fā)灶和淋巴結轉移灶降級； 減小根治性局部措施的需求； 提高保留乳房治療的比例；,.,32,新輔助化療的主要缺點推遲手術,化療有效可以為手術創(chuàng)造更好的時機 降低局部復發(fā)率、縮小手術范圍； 全身性病灶得到控制； 局部、全身均得益。 化療無效者延誤局部治療時機 1周期可評價、停用無效方案； 避免

16、了無效方案術后多周期應用； 避免了更大的損失。,.,33,新輔助化療公認結論,隨機對比研究沒能證實新輔助化療的生存率優(yōu)勢； 新輔助化療后病人的預后至少不遜于單純術后化療； 新輔助化療效果好者預后好，尤其pCR者。,.,34,局部晚期（期）乳腺癌,A：T0N2M0、T1N2M0、 T2N2M0、T3N1M0、 T3N2M0； B：T4任何NM0、 任何TN3M0,.,35,局部晚期乳腺癌疾病特點,局部侵犯嚴重 很多不能立即手術。 局部復發(fā)率高，放療一般為常規(guī)。 全身性轉移危險極大 生存率低； 全身性治療極為關鍵； 都可以考慮新輔助化療。 病情相差懸殊 研究結果間差別大。 治療方法千差萬別，難以統

17、一。,.,36,局部晚期乳腺癌新輔助化療的潛在優(yōu)點,早期開始全身性治療； 抑制術后轉移灶的突長； 在腫瘤血供完好時進行化療； 體內藥效評價； 原發(fā)灶和淋巴結轉移灶降級； 減小根治性局部措施的需求； 提高保留乳房治療的比例； 評價化療效果。,.,37,局部晚期乳腺癌新輔助化療的潛在缺點,全身性治療無效者延誤局部治療時機； 誘導耐藥； 腫瘤負荷大； 影響準確分期； 可能增加手術和放療并發(fā)癥的危險。,.,38,局部晚期乳腺癌新輔助化療的共識,共識： 新輔助化療生存率不遜于輔助化療； 可提高保留乳房手術機會； 化療反應好(尤其pCR)者，預后佳。 傾向于應用新輔助化療。 方向： 提高化療反應率，尤其是

18、pCR率； 根據化療反應性及時調整治療方法；,.,39,局部晚期乳腺癌如何根據新輔助化療反應調整治療1,非炎性乳腺癌 CR或PR者： 全乳切除，可能時可考慮保留乳房。 繼續(xù)化療放療 三苯氧胺 無反應者： 可手術者：全乳切除放療三苯氧胺 不可手術者換方案化療 有效者全乳切除放療三苯氧胺 無效者放療全乳切除三苯氧胺 Jay R.Harris et al.Diseases of the Breast.1999;656.,.,40,局部晚期乳腺癌如何根據新輔助化療反應調整治療2,炎性乳腺癌 CR或PR者： 全乳切除或放療繼續(xù)化療4含紫杉類藥物化療4放療 三苯氧胺 無反應者含紫杉類藥物化療4 ： 可手術

19、者全乳切除放療三苯氧胺 不可行者放療三苯氧胺 Jay R.Harris et al.Diseases of the Breast.1999;657.,.,41,以化療為先導的整體性綜合治療乳腺中心特色治療,治療主線，臨床醫(yī)生掌握 合理、有序、適時 高效低毒術前化療為初始治療 盡早同時控制局部及全身性病灶 化療時間取決于療效 最大限度利用化療益處、避免不利影響 手術方式取決于化療效果 更好的手術時機,.,42,以化療為先導的整體性綜合治療乳腺中心特色治療,術后化療方案及時間取決于術前化療效果 或錦上添花、或取長補短 放療取決于術式與病理學結果 更加個體化的選擇 非ER-者化療全部結束后三苯氧胺5

20、年 進一步鞏固長期療效,.,43,晚期（期）乳腺癌,任何T任何NM1,.,44,轉移性乳腺癌疾病特點,自然生存期數月至10余年以上，個體間差異極大。 中位生存時間18-24月，近20年總體上沒有明顯改進。 耐藥遲早會發(fā)生。 基本不能“治愈”。 很難大幅度延長生存期。一些治療措施可能在部分患者平均延長數月生存期。 緩解癥狀相對較為可行。,.,45,轉移性乳腺癌治療原則,首要目的：應主要致力于生活質量方面，注重緩解轉移引起的相關癥狀，盡可能減少治療本身帶來的痛苦。 次要目的：在保證一定生活質量的前提下爭取延長生存期。 不必過于追求病灶縮小，維持病灶穩(wěn)定也很有價值。 以顯著毒副作用換取病灶縮小未必可

21、取。 強調治療的整體性，眼前利益與長遠利益、局部療效與全身性療效盡可能兼顧。 依療效和毒副作用特點有序地進行治療，盡可能明確具體療法的實際療效和不良反映，以利后續(xù)治療選擇。,.,46,轉移性乳腺癌治療原則常見“缺憾”,過于追求病灶縮小，或“眼不見為凈”，盲目加大治療力度，犧牲生活質量。 只著眼局部可見病灶，過度應用局部治療措施。 盲目混用多種治療措施，包括將化療和內分泌治療盲目合用，無法估計具體方法的療效和毒副作用，使后續(xù)治療更加盲目。同時增加毒副作用，降低生活質量；誘導耐藥，限制后續(xù)治療的選擇余地。,.,47,轉移性乳腺癌治療 “內分泌優(yōu)先” ：原因,毒副反應輕，治療本身對生活質量不利影響小

22、。 反應維持時間長，有利于長期維持較高水平的生活質量。 病灶穩(wěn)定可以獲得與病灶縮小相同的生存結局。 內分泌治療新手段開發(fā)迅速，選擇余地很大。 很多內分泌治療手段之間（甚至包括同一大類藥物之間）沒有交叉耐受性。如最近發(fā)現不同的SAI之間沒有完全的交叉耐藥。 一些新的內分泌治療藥物有望延長生存期。 應用十分方便，很多情況下也相對經濟。 Jay R.Harris et al.Diseases of the Breast.1999.,.,48,轉移性乳腺癌治療 “內分泌優(yōu)先” ：原則1,早期應用內分泌治療：相對于反復化療無效、患者體質極差時再應用內分泌治療，在化療之前先用內分泌治療更有利于維持生活質量

23、。故可能的情況下可以考慮首先應用內分泌治療。 優(yōu)先試用內分泌治療：在化療和內分泌治療同樣可能有效的情況下，可以優(yōu)先考慮試用內分泌治療。 Jay R.Harris et al.Diseases of the Breast.1999.,.,49,轉移性乳腺癌治療 “內分泌優(yōu)先” ：原則2,多種治療情形下都可以試用內分泌治療： 14線內分泌治療 可以作為化療后的鞏固或補救治療。 大多數患者在治療過程中都有試用內分泌治療的機會： 病情進展緩慢、內臟沒有受累、癥狀不明顯者，即使腫瘤ER是低表達的，也可以考慮先試用內分泌治療。 進展慢者內分泌相對敏感，化療相對不敏感； 一旦內分泌治療有效，生活質量就有了一

24、定保證； 內分泌治療失敗仍有機會試用化療。,.,50,轉移性乳腺癌內分泌治療反應預見因素,既往內分泌治療曾經有效者。 ER/PgR同時或有一者為陽性者反應率較高： ER+/PgR+：50%75%； ER-/PgR+：30%50%； ER+/PgR-：20%30%； ER-/PgR-：10%。 無瘤生存期較長者。 病情進展較慢者。 骨或軟組織轉移者。 絕經后婦女。,.,51,轉移性乳腺癌內分泌治療次序選擇依據,各種內分泌治療手段總療效相差多不懸殊。 內分泌治療手段之間毒副反應差別甚大。 內分泌治療手段臨床資料的豐富程度相差甚遠，有些方法在耐受后進行后續(xù)治療的經驗較多。,.,52,轉移性乳腺癌內分

25、泌治療一線抗雌激素治療,一般均以三苯氧胺作為一線治療： 絕經前、絕經后；初治、復治；1年內未用過三苯氧胺者，尤其曾對三苯氧胺有效者。 三苯氧胺是耐受性最好的藥物之一。 優(yōu)于卵巢切除、大劑量雌激素、孕激素等。 三苯氧胺為研究、應用資料最為完善的藥物。 三苯氧胺治療失敗以后后續(xù)治療的研究、應用資料也最為完善。,.,53,轉移性乳腺癌內分泌治療二線雌激素去除（絕經前）,絕經前患者可以用人為絕經法： 卵巢切除、放療去勢、應用LHRH-A。 卵巢切除術為最早、最經典的內分泌治療方法，療效確切，見效快。放療去勢見效慢。LHRH-A與卵巢切除術療效相同，心理打擊小。 去勢本身可以產生一定療效。卵巢切除ER+

26、 ：55%，ER+/PgR+：78%，ER-：10%。 絕經后很多內分泌治療措施療效更好 。 不宜以三苯氧胺作為一線治療者(如有明顯的血栓疾病史)，可以將人為絕經作為一線治療。,.,54,轉移性乳腺癌內分泌治療二線雌激素去除（絕經后）,絕經后患者首選選擇性芳香化酶抑制劑(SAI)： 蘭他隆、氟隆、瑞寧得等。 阻斷腎上腺、肝臟、腦、肌肉、脂肪、乳腺上皮和間質、甚至癌細胞內的芳香化過程，從而阻斷了絕經后雌激素的產生。 不僅耐受性優(yōu)于孕激素，療效也優(yōu)于孕激素。 不宜以三苯氧胺作為一線治療者(如有明顯的血栓疾病史)，可以將SAI作為一線治療。,.,55,轉移性乳腺癌治療 化療的獨特價值,見效快，可在短時間內緩解腫瘤相關癥狀。也可以在很段時間內判斷出方案是否有效，以便及時調整治療。 病情進展迅速者，內分泌治療往往不敏感，即使敏感也難以在短期緩解癥狀。而這些腫瘤卻往往對化療較為