1、胰島素的研發(fā),1,PPT學(xué)習(xí)交流,內(nèi) 容,胰島素的結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢(shì),2,3,1,胰島素的歷史,胰島素的藥物動(dòng)力學(xué),2,PPT學(xué)習(xí)交流,胰島素的發(fā)現(xiàn),3,PPT學(xué)習(xí)交流,James B Collip (化學(xué)家),Frederick G. Banting (醫(yī)生) 獲1923年 諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),Charies H Best (學(xué)生助理),J.J.R Macleod (生理學(xué)家) 獲1923年 諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng),1921年 從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床,胰島素的誕生,為紀(jì)念四位科學(xué)家為糖尿病治療做出的杰出貢獻(xiàn) 將班廷（Banting）醫(yī)生的生日（11月14日）定為世界糖尿病日,4,PPT學(xué)習(xí)交流,

2、促成了“諾德”和“諾和”兩家胰島素制造企業(yè)的誕生。在此后65年這兩家公司公司 一直運(yùn)用國(guó)際最前沿的生物研究方法，不斷推陳出新，雙雙成為這一領(lǐng)域的先驅(qū)。 1989年，“諾德”和“諾和”兩家公司決定合并重組，成立了諾和諾德公司,胰島素的誕生：促成諾和諾德公司成立,5,PPT學(xué)習(xí)交流,胰島素初次在臨床使用,胰島素治療后,胰島素治療前,1922年1月1日，Banting和Best給14歲的糖尿病病人注射了胰腺提取物，使患者血糖下降至正常水平 另一位糖尿病兒童則因之活至76歲,胰島素正式使用于臨床,6,PPT學(xué)習(xí)交流,胰島素發(fā)展歷程,7,PPT學(xué)習(xí)交流,胰島素的結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢(shì),2,3,1,胰島素的歷

3、史,胰島素的藥物動(dòng)力學(xué),內(nèi) 容,8,PPT學(xué)習(xí)交流,正常的胰島素分泌與血糖水平的 關(guān)系,9,PPT學(xué)習(xí)交流,正常人胰腺分泌的胰島素首先作用于肝臟,胰島素,葡萄糖攝取,肝糖產(chǎn)生,脂肪沉積,葡萄糖攝取,肝臟是胰島素作用的首要靶器官,10,PPT學(xué)習(xí)交流,靶細(xì)胞,組織儲(chǔ)庫(kù),降解,循環(huán)胰島素,溶解 解聚 擴(kuò)散,抗體 結(jié)合,自由胰島素,吸收,分布,作用,給藥,飲食,運(yùn)動(dòng),反調(diào)節(jié),降解,腎臟排泄（1%）,肌肉及脂肪10%-20% 腎臟10%-20% 肝臟60%-80%,清除,細(xì)胞,胰島素制劑,生物作用,外源性人胰島素的代謝情況,11,PPT學(xué)習(xí)交流,皮下注射短效人胰島素與進(jìn)餐之間的重要時(shí)間間隔,當(dāng)食物被攝

4、入時(shí)，胰島素達(dá)峰時(shí)間與血糖升高同步非常重要，因此注射時(shí)間尤為關(guān)鍵 在進(jìn)餐前30-60分鐘注射短效人胰島素，餐后血糖的漂移將會(huì)降低 進(jìn)餐即刻注射速效胰島素類似物與餐前30分鐘注射短效人胰島素制劑可以獲得相似甚至更好的血糖控制,12,PPT學(xué)習(xí)交流,吸收的變異性,13,PPT學(xué)習(xí)交流,胰島素抗體的作用,具有循環(huán)胰島素儲(chǔ)庫(kù)的作用 理論上，可能激發(fā)無(wú)法預(yù)料的低血糖的發(fā)生，但機(jī)率小,胰島素從血漿中的消失,健康人：血漿中胰島素壽命3-5分鐘 病理狀態(tài)會(huì)影響胰島素的清除率：如肝病、尿毒癥等,降解及排泄,介導(dǎo)胰島素降解的主要器官：肝臟（60%-80%）、腎臟（10-20%）、外周組織 胰島素清除：肝臟通過(guò)受體

5、介導(dǎo)、腎臟通過(guò)腎小球及受體介導(dǎo),循環(huán)中的胰島素動(dòng)力學(xué),14,PPT學(xué)習(xí)交流,內(nèi)源胰島素首要靶器官是肝臟,皮下注射后人胰島素的交聯(lián)狀態(tài)，即從胰島素六聚體充分稀釋、解聚成較小單位所需的時(shí)間，是影響胰島素吸收的主要因素,人胰島素注射劑量大則六聚體稀釋、解聚所需的時(shí)間延長(zhǎng)，使得胰島素作用時(shí)間延長(zhǎng),不同注射部位胰島素吸收速率不同,小結(jié),15,PPT學(xué)習(xí)交流,胰島素的結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢(shì),2,3,1,胰島素的歷史,胰島素的藥物動(dòng)力學(xué),內(nèi) 容,16,PPT學(xué)習(xí)交流,胰島素的三維結(jié)構(gòu),用X線衍射法測(cè)出豬胰島素晶體的立體結(jié)構(gòu)為(中國(guó)，1971)：六個(gè)胰島素分子和兩個(gè)鋅離子的胰島素六聚體,兩個(gè)胰島素分子形成二聚體，

6、三個(gè)二聚體圍繞著三重軸形成對(duì)稱排列的六聚體,作為胰島素的儲(chǔ)存形式，在胰島素 制劑注射到人體內(nèi)也需要經(jīng)過(guò)由六 聚體解離為二聚體，再分解為單體 釋放入血液被利用的過(guò)程,17,PPT學(xué)習(xí)交流,基因重組胰島素,人胰島素,動(dòng)物胰島素,胰島素發(fā)展史上的第一次革命,解決免疫原性問(wèn)題,18,PPT學(xué)習(xí)交流,人胰島素的產(chǎn)生，降低了免疫源性,胰島素的兩個(gè)肽鏈分別為21個(gè)氨基酸組成的A鏈和 30個(gè)氨基酸組成的B鏈，氨基酸排列有種屬差異,人胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu),19,PPT學(xué)習(xí)交流,人胰島素,胰島素類似物,類似物,解決模擬生理的問(wèn)題,胰島素發(fā)展史上的第二次革命,20,PPT學(xué)習(xí)交流,不同的胰島素類似物,基礎(chǔ)胰島素類似物,速效胰島素類似物,預(yù)混胰島素類似物,速效胰島素類似物,21,PPT學(xué)習(xí)交流,人胰島素,胰島素類似物,胰島素發(fā)展史上的第三次革命？,口服胰島素或者還有,22,PPT學(xué)習(xí)交流,非注射給藥: 口服胰島素?,23,PPT學(xué)習(xí)交流,口服蛋白質(zhì)和多肽類藥物的挑戰(zhàn),被酸水解,粘液/ 粘膜/ 通透性/ 屏障,被酶降解,被粘液酶降解,被胰酶降解,pH 變化,食物影響,通行時(shí)間,變異,吸收,24,PPT學(xué)習(xí)交流,總結(jié),人胰島素解決了動(dòng)物胰島素的免疫原性問(wèn)題： 使