1、特殊類型的糖尿病與處理,1,器官移植術(shù)后糖尿病posttransplantation diabetes mellitus，PTDM,中國器官移植術(shù)后糖尿病診療指南(2016版)解讀,2,血糖異常是實體器官移植后常見的并發(fā)癥。器官移植受者接受免疫抑制劑與移植后新發(fā)糖尿病(new onset diabetes after transplantation，NODAT 或PTDM)直接相關(guān)。 現(xiàn)已明確PTDM能增加移植物相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，如排斥反應(yīng)、移植物功能減退或喪失以及感染，最終影響受者的長期生存。此外，PTDM也是導(dǎo)致移植后心血管并發(fā)癥的主要原因,3,目 錄,1、PTDM 的基本概念 2、PTD

2、M的流行病學(xué) 3、PTDM的危害性 4、PTDM的危險因素 5、PTDM的診斷與治療,4,移植后糖尿病定義,移植后糖尿病包括各類器官移植受者，其特征是由于胰島素缺乏或分泌不足或其敏感性降低而引起的典型的癥狀和/或空腹血糖水平高于7.0mmol/L、隨機血糖水平高于11.1mmol/L、或糖耐量異常。,5,腎移植后糖尿病,腎移植后糖尿病是腎移植的主要并發(fā)癥，對移植者的生存率、移植物的長期生存率及患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響 腎移植術(shù)后2個月內(nèi)機體糖耐量異常率達62.5 腎移植后糖代謝紊亂主要歸因于免疫抑制劑應(yīng)用,6,目 錄,1、PTDM 的基本概念 2、PTDM的流行病學(xué) 3、PTDM的危害性 4

3、、PTDM的危險因素 5、PTDM的診斷與治療,7,移植后糖尿病糖尿病流行病學(xué),美國梅奧醫(yī)學(xué)中心報告的數(shù)據(jù)顯示，腎移植后床旁隨機血糖11.2 mmol/L的發(fā)生率為87%。并非所有術(shù)后高血糖的移植受者最終都會轉(zhuǎn)化為PTDM(移植后新發(fā)糖尿病 NODAT)。目前文獻報道的腎移植后NODAT發(fā)生率為2%50%。 歐美統(tǒng)計腎移植受者糖尿病的發(fā)病率是正常人群的3-4倍。,8,本圖引自Chakkera HA，Weil EJ，Pham PT，et al.Can new-onset diabetes after kidney transplant be preventedJ Diabetes Care，20

4、13，36 ( 5):1406-1412,圖1 NODAT 發(fā)病的時間特點 Figure 1 Time characteristics of the occurrence of NODAT408,9,美國移植后糖尿病在第1年和第3年的累計發(fā)生率分別為16%和24%,移植后新發(fā)糖尿病的發(fā)生率,10,PTDM 在腎移植后早期即可發(fā)生，通常發(fā)生于術(shù)后3 6 個月。有研究顯示，PTDM的平均診斷時間為4. 3 個月。 美國一項納入640 例腎移植受者的隊列研究顯示，PTDM 的1 年累積發(fā)生率為31. 4%，而大部分發(fā)生于6 個月內(nèi)( 總體發(fā)生率26. 4%) ， 隨訪5 年后累積發(fā)生率為46. 3%

5、.,11,移植后時間（月）,患者數(shù)量,移植后新發(fā)糖尿病的患病率,12,移植后新發(fā)糖尿病的植移物生存率,150,移植后糖尿病顯著降低移植物的功能和生存率,13,移植后新發(fā)糖尿病的患者生存率,移植后新發(fā)糖尿病患者的生存期顯著縮短,14,目 錄,1、PTDM 的基本概念 2、PTDM的流行病學(xué) 3、PTDM的危害性 4、PTDM的危險因素 5、PTDM的診斷與治療,15,PTDM的近期危害性,術(shù)后感染 膿毒血癥 移植物排斥反應(yīng) 移植物失功能,16,PTDM的遠期并發(fā)癥,微血管病變：視網(wǎng)膜損害 周圍神經(jīng)損害 腎小球損害 大血管病變：心血管疾病（CVD) 中風(fēng) 周圍血管疾病,17,Diabetes is

6、 the single largest individual cardiovascular risk factor within the male renal transplant population,移植后缺血性心臟病的危險因素(men),移植后1年 發(fā)生缺血性 心臟病的相 對危險度,18,Diabetes is the single largest individual cardiovascular risk factor within the female renal transplant population,移植后缺血性心臟病的危險因素(women),19,20,21,Diabet

7、es after transplantation is associated with a large andhighly significant increase in risk of graft loss or death,移植后新發(fā)糖尿病可導(dǎo)致: 移植物失功的危險性增加63% 患者死亡的危險性增加87%,移植后糖尿病的危害,22,發(fā)生PTDM的危險因素,血糖水平和糖尿病 家族史和HLA 種族因素 免疫抑制治療 高齡和肥胖,23,Older patient are at lower immunological risk but have an elevated risk of new-on

8、set diabetes after transplantation,PTDM的危險因素-受者年齡,24,PTDM危險因素年齡,移植后糖尿病的發(fā)生率在老年患者中更高,移植后新發(fā)糖尿病的發(fā)病率（%）,25,Significantly higher risk of new-onset diabetes after transplantation in African-American and Hispanic patients,PTDM的危險因素受者種族,26,PTDM危險因素肥胖,肥胖可增加4倍以上的移植后糖尿病的發(fā)病風(fēng)險,PTDM的發(fā)病率（%）,27,PTDM危險因素丙型肝炎病毒,糖尿病患病率

9、（%）,P=0.001,28,免疫抑制劑對PTDM的影響,現(xiàn)在使用的主要免疫抑制劑 皮質(zhì)激素和鈣神經(jīng)蛋白抑制劑都被認為是PTDM的危險因素，實驗研究和有限的臨床資料已經(jīng)初步明確糖尿病發(fā)生的可能機制。,29,皮質(zhì)激素,皮質(zhì)激素誘發(fā)PTDM的主要原因是增加胰島素抵抗。同健康志愿者相比，接受激素治療的腎移植患者胰島素降解葡萄糖的作用被抑制達25%-50%。 同時，可通過刺激胰高血糖素分泌，導(dǎo)致肝臟產(chǎn)糖增加，這一效應(yīng)具有劑量相關(guān)性。,30,鈣調(diào)素抑制劑-CNI,主要包括他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506 )和環(huán)孢素( cyclosporin A，CsA); 由于鈣調(diào)磷酸酶/活化T 細胞核因子(

10、NFAT) 通路能調(diào)節(jié)胰島細胞的生長和功能，因此使用CNI會不可避免地引起血糖升高. 鈣調(diào)素抑制劑的使用與PTDM發(fā)生有相關(guān)性，并可因大劑量激素的應(yīng)用而加重。主要機理減少胰島素分泌。停用后這些改變可以逆轉(zhuǎn)。,31,注: HCV 為丙型肝炎病毒; CMV 為巨細胞病毒; CNI 為鈣神經(jīng)蛋白抑制劑。 本圖引自Chakkera HA，Weil EJ，Pham PT，et al. Can new-onset diabetes after kidney transplant be prevented? J. Diabetes Care，2013，36 ( 5) : 1406-1412,圖2 NODAT

11、 發(fā)病機制示意圖 Figure 2 The schematic diagram of pathogenesis of NDDAT,32,對葡萄糖反應(yīng)的敏感性受損 糖尿病,胰腺細胞,外周組織,胰島素抵抗,胰島素分泌,產(chǎn)生,影響,發(fā)生糖尿病的兩條途徑,33,鈣調(diào)素抑制劑和皮質(zhì)激素,34,PTDM的危險因素（系統(tǒng)性回顧）,35,12個月內(nèi)發(fā)生PTDM的趨勢,30 20 10 0,累計發(fā)生率(%),1970197519801985199019952000,開始入組時間,36,早期撤除糖皮質(zhì)激素可以使PTDM的發(fā)生 明顯減少并推遲發(fā)生時間,*均為中位數(shù),37,普樂可復(fù)劑量減低可以使PTDM 的發(fā)生和環(huán)孢

12、素的比較,* P 0.001, * P 0.05,38,最近的比較研究中PTDM的發(fā)生率,移植術(shù)前無糖尿病史的患者：* 需要連續(xù)使用胰島素 30天; 移植后24個月時使用胰島素; 需要胰島素治療或口服降糖藥1月,39,p=0.453,p=0.999,PTDM =既往無糖尿病史的患者需要用胰島素治療 高血糖= 新的需要口服降糖藥物治療的患者,腎移植后葡萄糖耐量異常的發(fā)生率,普樂可復(fù) n=14 (5.7%),環(huán)孢素 n=4 (3.3%),普樂可復(fù) n=15 (6.1%),環(huán)孢素 n=8 (6.6%),高血糖n=23 (6.2%),PTDMn=18 (4.9%),患者既往無糖尿病病史普樂可復(fù) (n=

13、245), 環(huán)孢素 (n=121),40,目 錄,1、PTDM 的基本概念 2、PTDM的流行病學(xué) 3、PTDM的危害性 4、PTDM的危險因素 5、PTDM的診斷與治療,41,PTDM的防治策略,在器官移植手術(shù)前后應(yīng)對潛在的致 PTDM的危險因素進行篩選，包括 快速血糖檢測 口服糖耐量試驗 必要時查抗自身胰島細胞抗體,42,降低發(fā)生PTDM的危險因素,PTDM的不可調(diào)節(jié)性危險因素 種族 家族史 術(shù)前糖尿病 高齡 肥胖,PTDM的可調(diào)節(jié)性危險因素 皮質(zhì)激素 Tacrolimus-他克莫司 環(huán)孢素,43,盡量降低可調(diào)節(jié)性危險因素,皮質(zhì)激素減量和撤除 有PTDM傾向者慎用Tacrolimus 合理

14、減少環(huán)孢素用量,44,普樂可復(fù)（他克莫司）目標血藥濃度的研究,Pirsch, et al. 1997 移植后3個月內(nèi)：1025 ng/mL，其后濃度為515 ng/mL Johnson, et al. 2000 移植后3個月內(nèi)：816 ng/mL, 以后濃度為515 ng/mL Cantarovich, et al. 2003 (不用激素) 移植后3周內(nèi)1020 ng/mL 移植后3-6周內(nèi)1015 ng/mL 移植后第6周以后510 ng/mL,45,PTDM的處理方案,1.運動 + 飲食控制 2.口服降糖藥 3.注射胰島素,46,NODAT的治療策略 NODAT出現(xiàn)后患者應(yīng)該常規(guī)接受FPG

15、和HbA1c復(fù)查。可將HbA1c7.0%7.5% 作為治療目標，每3個月復(fù)查1次。為避免低血糖反應(yīng)，HbA1c治療目標不宜6.0%。貧血或腎功能不全者，應(yīng)謹慎解讀HbA1c值。 接受非藥物治療、口服降糖或胰島素治療者應(yīng)鼓勵進行自我血糖監(jiān)測。 理想的FPG為5.07.2mmol/L，而睡前血糖為6.18.3mmol/L。,47,免疫抑制劑方案調(diào)整 以減少NODAT發(fā)生為目的的免疫抑制劑調(diào)整，必須在確保器官移植物安全、不增加排斥反應(yīng)的前提下進行。調(diào)整前首先要評估患者的免疫反應(yīng)風(fēng)險和NODAT風(fēng)險。 推薦： 調(diào)整免疫抑制劑治療方案的原則是不增加免疫反應(yīng)風(fēng)險，保證移植器官安全，如他克莫司減量或停用。

16、早期糖皮質(zhì)激素減量或停藥可能會降低NODAT 的發(fā)生率。,48,胰島素治療,胰島素治療的啟動時機、治療強度和持續(xù)時間 胰島素作為預(yù)防性治療策略時， 以FPG、4pm 毛細血管血糖11.1 mmol/L為啟動閾值、術(shù)后第1周控制平均血糖10 mmol/L 且HbA1c8%是安全的。 NODAT確診后的長期治療策略中，胰島素既可用于急性高血糖( 血糖13.9 mmol /L)的快速降糖治療，也可以作為日常單藥或聯(lián)合治療手段。 推薦：移植后早期積極啟動基礎(chǔ)胰島素預(yù)防性治療策略可能降低NODAT的發(fā)生率。以FPG、4 pm 毛細血管血糖 11.1mmol/L為啟動閾值、術(shù)后第1周控制平均血糖10 mm

17、ol/L 且HbA1c8%可能是安全的控制目標。,49,50,口服降糖藥的注意事項,腎功能不全時需要調(diào)整劑量的藥物，包括磺脲類、雙胍類、格列奈類、胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動劑或二肽基肽酶( dipeptidyl peptidase，DDP)-4抑制劑。 需監(jiān)測肝功能者包括磺脲類和噻唑烷二酮(TZD)類。應(yīng)用TZD類藥物時還需關(guān)注心血管疾病特別是心力衰竭的風(fēng)險。 -糖苷酶抑制劑相關(guān)的頻繁腹瀉和腹脹可嚴重影響患者的依從性。 二甲雙胍是理想的口服降糖藥，但其對腎功能的影響應(yīng)予以關(guān)注，一般認為估算腎小球濾過率60 ml/min時可安全使用。,51,推薦: 口服降糖藥應(yīng)根據(jù)安全性和耐受性進行個

18、體化選擇。二甲雙胍和DDP-4抑制劑可能是理想的首選藥物。 避免磺脲類促泌劑的應(yīng)用可能對保護胰腺分泌功能有益。 保護胰腺分泌功能是NODAT治療的重要策略。移植后早期治療可以胰島素為主，穩(wěn)定后逐步采用聯(lián)合胰島素、口服降糖藥和生活方式改變的綜合治療,52,控制高血糖目標,英國糖尿病前瞻性研究小組UKPDS的研究結(jié)果，HbA1C每降低1%， 心肌梗死發(fā)生率降低14%， 微血管并發(fā)癥發(fā)生率降低37%， 糖尿病相關(guān)性死亡率降低21%。 歐洲推薦血糖控制目標為 FPG6.0mmol/L ， HbA1C6.5% 美國糖尿病協(xié)會推薦血糖控制目標為 FPG 6.7mmol/L ，HbA1C7%,53,控制高血壓,UKPDS的研究證明平穩(wěn)控制血壓對于降低導(dǎo)致 PTDM并發(fā)癥的重要性與控制血糖同等重要。研究表明患者收縮壓每降低10mmHg， 心肌梗死發(fā)生率降低11%。 微血管并發(fā)癥發(fā)生率降低13%， 糖尿病相關(guān)性死亡率降低15%,54,控制高血壓,推薦血壓控制水平在PTDM患者比非PTDM患者要低，在PTDM患者出現(xiàn)終末器官損害時應(yīng)該進行更穩(wěn)定的血壓控制 例如在英國： 非糖尿病患者血壓應(yīng)控制低于140/85mmHg， 糖尿病患者血壓應(yīng)控制低于130/80mmHg， 出現(xiàn)蛋白尿的糖尿病患者血壓應(yīng)控制低于125/75mmHg。,55,控制高血脂,PTDM導(dǎo)