1、2020年7月24日,1,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) Pharmacodynamics,2020年7月24日,2,第一節(jié) 藥物的基本作用 Basic Effects of Drugs,2020年7月24日,3,血管收縮 心率加快 血壓升高,NE alike,-R,一、藥物作用和藥理效應(yīng) (Drug action & Pharmacological effect),藥物作用: 對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用-動(dòng)因,藥理效應(yīng)：引起的機(jī)體反應(yīng)結(jié)果 興奮 (Excitation)：功能增強(qiáng) 抑制 (Inhibition)：功能降低,特異性(化學(xué)結(jié)構(gòu)),2020年7月24日,4,阿托品 M,Glands Eye Smooth

2、 muscle Heart Blood vessel CNS,選 擇 性,(Selectivity),(Atropine),對(duì)臨床的指導(dǎo)作用： 應(yīng)盡可能選用選擇性高的藥物，有多種病因或病因未明時(shí)，可選用選擇性較低的藥物。如抗生素。,2020年7月24日,5,藥物作用,副反應(yīng) 毒性反應(yīng) 后遺效應(yīng) 停藥反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng),對(duì)因治療 對(duì)癥治療 補(bǔ)充(替代)治療,二、治療效果和不良反應(yīng),(Therapeutic Effects and Adverse Reactions),2020年7月24日,6,治療劑量出現(xiàn)的與治療無(wú)關(guān)的作用,1. 副反應(yīng)(Side reaction),阿托品,抑制腺體分泌

3、,松弛平滑肌,特點(diǎn)：較輕微，為可逆性的功能變化 難以避免，有時(shí)可設(shè)法糾正 應(yīng)向病人作以交待,2020年7月24日,7,2. 毒性反應(yīng) (Toxic reaction, Toxicity) 用量過(guò)大或過(guò)久對(duì)機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。 藥理作用延伸。,急性毒性 (Acute toxicity)，LD50 慢性毒性 (Chronic toxicity) 致畸胎 (Teratogenesis) 致癌 (Carcinogenesis) 致突變 (Mutagenesis),2020年7月24日,8,苯巴比妥催眠 次晨頭暈、困倦,長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月,3. 后遺效應(yīng)（After eff

4、ect） 停藥后殘留藥物引起的生物效應(yīng),2020年7月24日,9,4. 停藥反應(yīng) (Withdrawal reaction) 突然停藥后原有疾病加重 也稱反跳 (Rebound reaction),長(zhǎng)期服用可樂(lè)定停藥次日血壓即急劇升高,2020年7月24日,10,5. 變態(tài)反應(yīng)（Allergy）,僅見(jiàn)于少數(shù)特異質(zhì)病人， 很小量即可引起。 反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān),2020年7月24日,11,6. 特異質(zhì)反應(yīng) （idiosyncrasy） 特異質(zhì)病人對(duì)某種藥物反應(yīng)異常增高。,遺傳性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血。,2020年7月24日,12,藥物即毒物，利弊并存，

5、必須權(quán)衡，正確應(yīng)用,2020年7月24日,13,第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系,一、量-效關(guān)系 劑量-效應(yīng)關(guān)系 （dose-effect relationship 量效曲線（ dose-response curve） 量反應(yīng)(graded response) 質(zhì)反應(yīng)(quantal response),E(%),100,50,EC50,0,10,20,30,Emax,E(%),100,50,0,logC,0.1,1,10,30,pD2,2020年7月24日,14,第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系,二、量效曲線中的特定位點(diǎn)： 最小有效量（minimal effective dose） 最大效應(yīng)（maxim

6、al effect, Emax） 半最大效應(yīng)濃度（concentration for 50% of maximal effect, EC50） 效價(jià)強(qiáng)度（potency） 效能(efficacy),cmin,2020年7月24日,15,各種利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度和最大效應(yīng)比較,環(huán)戊噻嗪,氫氯噻嗪,呋噻米,氯噻嗪,哪種藥物效能最強(qiáng)？哪種藥物效價(jià)強(qiáng)度最大？,？,2020年7月24日,16,質(zhì)反應(yīng) quantal response, all-or-none response 藥理效應(yīng)為全或無(wú)反應(yīng),50 70 100 200,反應(yīng)數(shù)(%),100 80 60 40 20,劑量(對(duì)數(shù)尺度),2020年7月24

7、日,17,質(zhì)反應(yīng),藥理效應(yīng)用陽(yáng)性/陰性,結(jié)果以反應(yīng)的陽(yáng)性率/陰性率作為統(tǒng)計(jì)量 半數(shù)效量 半數(shù)有效量ED50 引起50%效應(yīng)(最大反應(yīng)/陽(yáng)性率)的劑量 半數(shù)致死量LD50 引起50%動(dòng)物死亡的劑量 數(shù)值毒性,2020年7月24日,18,反應(yīng)數(shù)%,死亡數(shù)%,對(duì)數(shù)劑量,對(duì)數(shù)劑量,半數(shù)有效量（median effective dose , ED50 ),半數(shù)致死量（median lethal dose , LD50 ),治療指數(shù) TI=LD50/ED50,2020年7月24日,19,ED50,LD50,對(duì)數(shù)劑量,效應(yīng),A藥ED曲線,A藥LD曲線,B藥ED曲線,B藥LD曲線,A藥與B藥的TI相等,但是否

8、同樣安全呢？,？,2020年7月24日,20,可靠安全系數(shù)（certain safety factor,CSF) CSF = LD 1 / ED 99 1 安全范圍： ED 95 LD 5 之間的距離,結(jié)論：TI 評(píng)價(jià)藥物安全性不完全可靠,對(duì)數(shù)劑量,效應(yīng),A藥ED曲線,A藥LD曲線,B藥LD曲線,B藥ED曲線,2020年7月24日,21,藥物安全性評(píng)價(jià),治療指數(shù) TI=LD50/ED50 安全范圍 ED95LD5的距離 安全界限 (safety margin) =LD1/ED99 數(shù)值安全,2020年7月24日,22,藥物效應(yīng)和毒性的量效曲線,2020年7月24日,23,第三節(jié) 藥物與受體 I

9、nteraction of Drug and Receptor,2020年7月24日,24,一 受體基本概念 受體(receptor)：介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別周圍環(huán)境中的某些微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過(guò)中介的信息放大系統(tǒng)，如細(xì)胞內(nèi)第二信使的放大、分化及整合功能，觸發(fā)后續(xù)的生理效應(yīng)或藥理效應(yīng)。 配體：藥物、激素、遞質(zhì)、自身活性物質(zhì)等。,2020年7月24日,25,內(nèi)源性配體,藥物和特異性受體結(jié)合方式: (1) 離子鍵（ ionic bonds ） (2) 氫鍵（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦爾斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共

10、價(jià)鍵（ covalent bonds ）,Receptor,藥物,2020年7月24日,26,高敏感性（Sensitivity）：受體分子含量極微 (10fmol/1mg組織) 高特異性（Specificity） 可飽和性 (Saturable): 與受體數(shù)量有限有關(guān) 可逆性 (Reversible)：結(jié)合后可解離；可置換 多樣性（Multiple-variation）:同一受體可分布與不同的細(xì)胞,二、受體的特性,2020年7月24日,27,三、受體與藥物的相互作用 （親和力內(nèi)在活性） 受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系： D+R DR E,親和力,KD值越大，藥物與受體的親和力越小,2020年7月24日

11、,28,三、受體與藥物的相互作用,內(nèi)在活性(intrinsic activity)：,0 1,藥物與受體的親和力及其內(nèi)在活性對(duì)量效曲線的影響,效能,2020年7月24日,29,激動(dòng)藥（Agonist） 完全激動(dòng)劑 = 100 部分激動(dòng)藥 (Partial agonist) 0% 100% 拮抗藥 （Antagonist） = 0,四、作用于受體的藥物分類,2020年7月24日,30,降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性 增加激動(dòng)藥劑量后量效曲線平行右移,（二）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 (Competitive antagonist),與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，可逆性結(jié)合,2020年7月24日,31,Agonist

12、+ antagonist,Increased agonist + antagonist,2020年7月24日,32,激動(dòng)藥 遞增劑量的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥,激動(dòng)藥,劑量比,對(duì)數(shù)濃度（激動(dòng)藥 ）,最大效應(yīng)（%）,2020年7月24日,33,非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist) 在拮抗藥作用下，激動(dòng)藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到無(wú)拮抗藥時(shí)的Emax。,激動(dòng)藥,藥物的對(duì)數(shù)濃度,最大效應(yīng)（%）,2020年7月24日,35,作用于受體藥物的分類,2020年7月24日,36,作用于受體藥物的分類,2020年7月24日,37,五、受體類型 G-蛋白偶聯(lián)受體 配體門控離子通道受體 酪氨酸激酶受體 細(xì)胞內(nèi)受體 其他酶類受體,2020年7月24日,38,六、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 第一信使：激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子（細(xì)胞外 ） 第二信使 （細(xì)胞內(nèi)） 環(huán)磷腺苷( cA