1、關(guān)于一般藥理、急性毒性和長期毒性研究,非臨床研究評價 之,王慶利 國家藥品審評中心 2011.03.19,1,幾個概念 一般藥理學(xué)研究 急性毒性研究 長期毒性研究,內(nèi)容提要,2,主要藥效學(xué) Primary Pharmacodynamics 期望的與治療目的相關(guān)的效應(yīng)和作用機(jī)制 次要藥效學(xué) Secondary Pharmacodynamics 非期望的、與治療目的不相關(guān)的效應(yīng)和作用機(jī)制 安全藥理學(xué) Safety Pharmacology 治療范圍內(nèi)或以上，潛在的對生理功能的不良影響 一般藥理學(xué) General Pharmacology 主要藥效學(xué)作用以外進(jìn)行的廣泛的藥理學(xué)研究 包括次要藥效學(xué)和安

2、全藥理學(xué),幾個概念,3,一般毒理 General Toxicology 安全藥理學(xué) 單次給藥毒性 重復(fù)給藥毒性 等 特殊毒理 Special Toxicology “三致”致癌致畸致突變 遺傳毒性（致突變） 生殖毒性（致畸） 致癌性,幾個概念,4,臨床前研究 Preclinical Study Preclinical Efficacy Study Preclinical Safety Study 非臨床研究 Nonclinical Study Nonclinical Efficacy Study Nonclinical Safety Study 前臨床研究（）,幾個概念,5,一般藥理學(xué) 指對主

3、要藥效學(xué)作用以外進(jìn)行的廣泛的藥理學(xué)研究，包括安全藥理學(xué)和次要藥效學(xué)研究。 安全藥理學(xué) 主要是研究藥物在治療范圍內(nèi)或治療范圍以上的劑量時，潛在的不期望出現(xiàn)的對生理功能的不良影響，即觀察藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。 根據(jù)需要可能進(jìn)行追加和/或補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究。,一般藥理學(xué),6,安全藥理學(xué)概念最早出現(xiàn)于1997年ICH M3指導(dǎo)原則和S6指導(dǎo)原則，重點(diǎn)發(fā)現(xiàn)新藥的不良反應(yīng)，為新藥進(jìn)入臨床或上市提供參考 而一般藥理學(xué)出現(xiàn)較早，如1991日本厚生勞動省制定一般藥理學(xué)研究指南，側(cè)重于發(fā)現(xiàn)新藥對器官功能不能預(yù)測的作用和其他藥理學(xué)作用,一般藥理學(xué),7,2001年的ICH制訂安全藥理學(xué)指導(dǎo)

4、原則，即S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals，重視了對藥物的安全性評價與臨床的相關(guān)意義 當(dāng)前，在新藥研究領(lǐng)域，一般藥理學(xué)的概念逐漸淡出，被安全藥理學(xué)替代。當(dāng)前的內(nèi)容實質(zhì)基本一致,一般藥理學(xué),8,我國在制定指導(dǎo)原則時考慮了上述歷史和現(xiàn)狀 與注冊管理辦法等法規(guī)保持一致，并符合傳統(tǒng)習(xí)慣 與國際接軌 中外結(jié)合：一般藥理學(xué)（Safety Pharmacology) 屬于安全性研究范疇，需要遵循GLP規(guī)范,一般藥理學(xué),9,一般藥理學(xué)試驗 Safety Pharmacology Study 王慶利 胡曉敏 藥審中心藥理毒理學(xué)部,1

5、0,研究目的 通過一般藥理學(xué)的研究，確定藥物非期望藥效的性質(zhì)，它可能關(guān)系到人的安全性；評價藥物在毒理學(xué)或/和臨床研究中所觀察到的不良藥物作用和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的不良藥物作用機(jī)制。,一般藥理學(xué),11,意義 與藥效、毒理作用的關(guān)系-藥物臨床前研究是一個系統(tǒng)工程，為長毒試驗設(shè)計指標(biāo)提供參考 一般藥理學(xué)屬于廣泛的藥理作用和安全性試驗的范圍，與藥效、毒理研究密切相關(guān) 有助于了解新藥藥理作用的機(jī)制 有利于新的藥理作用的發(fā)現(xiàn),一般藥理學(xué),12,試驗材料 在體試驗 常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等 動物選擇應(yīng)與試驗方法相匹配 體外試驗 離體器官及組織、細(xì)胞、受體等,一般藥理學(xué),13,

6、試驗材料 實驗動物排除了貓 建議用清醒動物 麻醉狀態(tài)下，心率、血壓、體溫等逐漸降低 麻醉藥物影響心血管系統(tǒng)，如戊巴比妥鈉，深度麻醉可見QT間期延長 計算QTC 舉例：XX脂質(zhì)體，顯著延長麻醉犬QT間期,一般藥理學(xué),14,受試物 口服制劑：一般用原料 外用藥物和注射劑：一般用制劑 受試物盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究的一致 受試物與臨床樣品相關(guān)性：工藝、處方等,一般藥理學(xué),15,樣本量 分組及每組動物數(shù)的設(shè)定，應(yīng)以能科學(xué)合理地解釋所獲得的試驗結(jié)果，恰當(dāng)?shù)胤从秤猩飳W(xué)意義的作用，并符合統(tǒng)計學(xué)要求為原則 小動物每組一般不少于10只，大動物每組一般不少于6只,一般藥理學(xué),16,劑量 在體試驗 觀察不良反應(yīng)的

7、劑量反應(yīng)關(guān)系，時效關(guān)系 劑量包括或超過主要藥效學(xué)的有效劑量或治療范圍 如果研究中缺乏不良反應(yīng)的結(jié)果，試驗的最高劑量為相似給藥途徑和給藥時間的其它毒理試驗中產(chǎn)生中等強(qiáng)度不良反應(yīng)的劑量 體外試驗 確定受試物的濃度效應(yīng)關(guān)系,一般藥理學(xué),17,對照 溶媒和/或輔料 吐溫（犬）、乳糖等 陽性對照藥 化藥 1.3類：光學(xué)異構(gòu)體，消旋體及另外對映體 2類：改變給藥途徑，原途徑 4類：改變酸根、堿基的藥物，原化合物,一般藥理學(xué),18,給藥途徑 與臨床擬用途徑一致。如果有多個臨床擬用給藥途徑時，分別采用相應(yīng)的給藥途徑評價其作用更合適 對于在動物試驗中難以實施的特殊的臨床給藥途徑，可根據(jù)受試物的特點(diǎn)選擇 噴霧劑、

8、吸入劑、舌下用藥,一般藥理學(xué),19,給藥次數(shù) 一般采用單次給藥 根據(jù)具體情況合理設(shè)計 與藥效、毒理相關(guān) 主要藥效學(xué)：多次給藥起效 毒理：重復(fù)給藥反應(yīng),一般藥理學(xué),20,觀察時間 制劑特點(diǎn)：緩釋制劑 藥效學(xué)特點(diǎn) 藥代動力學(xué)特性 擬臨床研究方案,一般藥理學(xué),21,主要研究內(nèi)容 核心組合試驗對重要生命功能系統(tǒng)的影響 精神神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng) 追加和/補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究 中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、 腎臟系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng) 其它研究 潛在的依賴性、免疫功能、內(nèi)分泌功能,一般藥理學(xué),22,核心組合試驗 心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng) 重視藥品潛在的心室復(fù)極化延遲作用（QT間

9、期延長)的評價 : 抗精神病、抗組胺類、抗心率失常類、消化系統(tǒng)藥物、氟喹諾酮類藥物 ICH：評價人用藥品潛在致心室復(fù)極化延遲作用（QT間期延長）的安全藥理學(xué)研究（S7B）,一般藥理學(xué),23,追加安全性藥理學(xué)研究 根據(jù)藥物的藥理性質(zhì)和化學(xué)類型，估計可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，可能需要進(jìn)一步追加安全藥理學(xué)研究項目 如果對已有的動物和臨床試驗產(chǎn)生懷疑，可能影響到人體安全，應(yīng)進(jìn)一步追加安全性藥理學(xué)研究 對心血管、中樞神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)的深入研究,一般藥理學(xué),24,追加安全性藥理學(xué)研究 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 行為、學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)生化、視覺、聽覺和/或電生理等 心血管系統(tǒng) 心輸出量、心肌收縮、血管阻力等 呼吸系統(tǒng) 氣道阻力、

10、肺動脈壓力、血?dú)夥治龅?一般藥理學(xué),25,補(bǔ)充的安全性藥理學(xué)研究 泌尿、腎臟系統(tǒng) 自主神經(jīng)系統(tǒng) 胃腸系統(tǒng),一般藥理學(xué),26,試驗方法 根據(jù)藥物的特點(diǎn)和臨床使用的目的，合理地進(jìn)行試驗設(shè)計 選用國內(nèi)外公認(rèn)的方法，包括科學(xué)而有效的新技術(shù)和新方法 某些安全藥理學(xué)研究可根據(jù)藥效模型、藥代動力學(xué)的特征、試驗動物的種類等來選擇實驗方法,一般藥理學(xué),27,新藥臨床前：完成對主要器官（精神神經(jīng)、心血管、呼吸系統(tǒng)，核心組合試驗）功能影響的研究 臨床期間、上市之前：補(bǔ)充安全性藥理學(xué)研究 貫穿在新藥研究全過程中,一般藥理學(xué),28,執(zhí)行GLP規(guī)范 藥品注冊管理辦法第十六條 藥物的安全性評價研究必須執(zhí)行藥物非臨床研究質(zhì)量

11、管理規(guī)范（GLP） 為什么？規(guī)范，統(tǒng)一，真實、完全、可靠 屬于安全性評價的范疇，原則上須執(zhí)行GLP 核心組合實驗應(yīng)執(zhí)行GLP 追加的或/和補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究應(yīng)盡可能的遵循GLP QT間期試驗,一般藥理學(xué),29,2005年發(fā)布： 中藥、天然藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 計劃修訂、合并、補(bǔ)充： 藥物安全藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,一般藥理學(xué),30,概念 急性毒性試驗研究動物一次或24小時內(nèi)多次給予受試物后，觀察一定時間內(nèi)所產(chǎn)生的毒性反應(yīng) Acute toxicity test 急性毒性試驗 Single dose toxicity test 單次給藥毒性試驗 單

12、劑量毒性試驗（）,急性毒性試驗,31,急性毒性試驗 Single Dose Toxicity Test 王慶利 藥品審評中心藥理毒理學(xué)部,32,急性毒性試驗意義的歷史演變 OECD 1987 多個劑量組、適當(dāng)?shù)膭┝块g距，產(chǎn)生一系毒性和死亡率，得到劑量-效應(yīng)關(guān)系和精確的LD50 標(biāo)化藥物強(qiáng)度 計算藥物的治療指數(shù) 是后續(xù)重復(fù)給藥毒理試驗劑量選擇的參考 獲得一些生物利用度的信息 試驗結(jié)果可用來推測人類的致死劑量以及中毒后的癥狀，為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測提供參考,急性毒性試驗,33,隨著科學(xué)的進(jìn)步，越來越多的新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)和管理當(dāng)局意識到了經(jīng)典的急性毒性試驗存在的局限性 提供的信息不足以支持長毒試驗的劑量選擇

13、 從生物學(xué)的角度看，LD50沒有恒定的數(shù)值 通常所用的劑量與臨床人用劑量差別很大 人和動物對藥物的敏感性差別很大 不必要的動物和資源的浪費(fèi),急性毒性試驗,34,對于新藥開發(fā)來說，急性毒性試驗通常沒有必要求出精確的LD50值，所要關(guān)注的是動物出現(xiàn)的毒性及與劑量間的量效關(guān)系，在嚙齒類動物中不再需要給以致死水平的劑量 但特殊的情況下，從科學(xué)的角度需要測定LD50值，如細(xì)胞毒類抗癌藥物，通常用LD50的1/10來估計I期臨床試驗的安全起始劑量,急性毒性試驗,35,1991第一屆ICH會議 經(jīng)典的LD50 測定已不再是正式要求了 建議進(jìn)行逐漸增加劑量的耐受性研究以監(jiān)測不同劑量下的毒性反應(yīng) 建議采用兩種哺

14、乳動物 可以用兩種嚙齒類動物或一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物的嚴(yán)格設(shè)計的、單次給藥的、逐漸增加劑量的耐受性研究，取代嚙齒類動物或非嚙齒類動物L(fēng)D50測定的要求,急性毒性試驗,36,基于上述科學(xué)認(rèn)識和國內(nèi)的研發(fā)實際，2005年起草發(fā)布了當(dāng)前的技術(shù)指導(dǎo)原則 化藥藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則,急性毒性試驗,37,觀察時間及指標(biāo) 急性毒性觀察為全程觀察 時間為14天。以便能觀察到毒性指征出現(xiàn)的時間及其恢復(fù)時間，死亡時間等 指標(biāo)包括一般指標(biāo)、死亡、體重變化等,急性毒性試驗,38,觀察時間及指標(biāo) 記錄所有死亡、臨床癥狀，臨床癥狀開始的時間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、是否

15、可逆 對于所有的動物均應(yīng)進(jìn)行大體解剖 任何器官出現(xiàn)體積、顏色、紋理改變時，均應(yīng)記錄并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查,急性毒性試驗,39,數(shù)據(jù)分析及評價 判斷每種反應(yīng)的量效關(guān)系及隨時間的變化 判斷各種反應(yīng)可能涉及的器官、組織或系統(tǒng)等，根據(jù)病理結(jié)果，初步判斷毒性靶器官 判斷動物對受試物的耐受性、最大無反應(yīng)劑量、最小毒性反應(yīng)劑量、近似致死劑量等，初步判斷藥物安全范圍 對于需要測定LD50值的藥物，采用合理的統(tǒng)計學(xué)方法求算LD50值,急性毒性試驗,40,動物種屬 “一般應(yīng)選用一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物進(jìn)行急性毒性試驗。若未采用非嚙齒類動物進(jìn)行急性毒性試驗，應(yīng)闡明其合理性”,急性毒性試驗,41,動物種屬 嚙齒

16、類與非嚙齒類對藥物的敏感性明顯不同 研究證實非嚙齒類與人體的相關(guān)性一般更好 從代謝的角度考慮，非嚙齒類可能為更敏感動物，且從反映藥品安全性特點(diǎn)角度考慮非嚙齒類可能更敏感 國外在急性毒性試驗前往往已完成了非嚙齒類動物數(shù)日（3-5日）重復(fù)給藥的劑量探索試驗。即已反映了非嚙齒類的急性毒性。而從我國實際情況來看，還有些差距,急性毒性試驗,42,試驗方法 近似致死劑量法 最大給藥量法 固定劑量法（Fixed-dose procedure） 上下法（階梯法，序貫法，Up and down method） 累積劑量設(shè)計法（金字塔法，Pyramiding dosage design） 半數(shù)致死量法,急性毒性試

17、驗,43,進(jìn)展 LD50值的不確定性 試驗結(jié)果數(shù)學(xué)處理后計算產(chǎn)生的一個數(shù)值 不同試驗對于同一藥物所得出的結(jié)果差別較大，可達(dá)2.44 8.38倍 從依達(dá)拉奉和阿德福韋酯的研究結(jié)果可以得出類似結(jié)論,急性毒性試驗,44,昆明種小鼠中依達(dá)拉奉與阿德福韋酯不同給藥途徑的LD50值,急性毒性試驗,數(shù)據(jù)來源于2000 2002年申報資料，有些僅進(jìn)行了其中1種或2種給藥途徑的SDT。從當(dāng)時國內(nèi)GLP與研發(fā)狀況分析，上述試驗基本是在非GLP條件下完成的，其中一些試驗可能是在同一試驗單位進(jìn)行。n為試驗次數(shù)。,45,急性毒性試驗,46,LD50值的不確定性 導(dǎo)致這種不確定的原因可能包括但不僅限于 生物學(xué)不確定性的存

18、在 動物品質(zhì)差異 試驗條件差異 受試物制備的差異，如濃度、溶劑等 給藥體積和給藥速度差異，特別是注射途徑時，給藥速度是影響毒性表現(xiàn)重要因素,急性毒性試驗,47,LD50值的不確定性 意義 如果以LD50值為參考進(jìn)行后續(xù)非臨床或臨床劑量設(shè)計的精確計算，可能存在風(fēng)險 上述結(jié)果提示在同一動物種屬中多次試驗獲得相同LD50值的幾率很小，文獻(xiàn)比較的意義很小 試圖通過測定LD50來確定不同來源、不同批次、不同生產(chǎn)工藝、不同雜質(zhì)含量的同一化合物的毒性，科學(xué)性值得商榷,急性毒性試驗,48,總結(jié) 兩種給藥途徑 兩種動物（嚙齒+非嚙齒） 以適當(dāng)?shù)拈g隔至少觀察14天 全程觀察 大體剖檢及組織病理學(xué)檢查 選擇合適的試

19、驗方法及統(tǒng)計學(xué)方法,急性毒性試驗,49,2005年發(fā)布 中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化藥藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 計劃修訂、合并、補(bǔ)充： 藥物單次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則,急性毒性試驗,50,概念 通過動物重復(fù)給藥試驗表征受試物的毒性作用 Chronic Toxicity Study 時間概念，相對性 Repeated Dose Toxicity Study 給藥次數(shù) 重復(fù)給藥毒性試驗 重復(fù)劑量毒性試驗（）,長期毒性試驗,51,長期毒性試驗 Repeated Dose Toxicity Study 王慶利 張若明 藥品審評中心藥理毒理學(xué)部,52,是物非臨床安全性評價的核心內(nèi)容

20、與急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理學(xué)研究有著密切的聯(lián)系，是藥物從藥學(xué)研究進(jìn)入臨床試驗的重要環(huán)節(jié) 通過重復(fù)給藥動物試驗表征受試物的毒性作用 預(yù)測其可能對人體產(chǎn)生的不良反應(yīng)，降低臨床試驗受試者和藥品上市后使用人群的用藥風(fēng)險,長期毒性試驗,53,預(yù)測受試物可能引起的臨床不良反應(yīng) 性質(zhì)、程度、劑量反應(yīng)和時間反應(yīng)、可逆性 判斷受試物反復(fù)給藥的毒性靶器官或靶組織 推測臨床試驗的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍 提示臨床試驗中需重點(diǎn)監(jiān)測的指標(biāo) 還可以為臨床試驗中的解毒或解救措施提供參考 最終為臨床試驗和臨床用藥服務(wù),長期毒性試驗,54,受試物 制備工藝穩(wěn)定、符合臨床試驗用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 受試物應(yīng)注明名稱、來

21、源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并附有研制單位的自檢報告。 所用輔料、溶媒等應(yīng)注明批號、規(guī)格和生產(chǎn)廠家，并符合試驗要求。 在藥物開發(fā)的過程中，若受試物的制備工藝發(fā)生可能影響其安全性的變化，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究,長期毒性試驗,55,實驗動物 一般情況下，創(chuàng)新藥的長期毒性試驗采用兩種實驗動物 一種嚙齒類一種非嚙齒類,長期毒性試驗,56,實驗動物 理想的實驗動物 對受試物的生物轉(zhuǎn)化與人體相近-相關(guān)性 對受試物敏感 已有大量歷史對照數(shù)據(jù),長期毒性試驗,57,實驗動物 國內(nèi)現(xiàn)狀，大多數(shù)試驗開始時，無法判斷不同種系實驗動物和人體對受試物的生物轉(zhuǎn)化的一致性 通常采用大鼠和Beagle犬或猴

22、 某些特殊結(jié)構(gòu)的受試物應(yīng)選用特殊種屬或品系的動物進(jìn)行長期毒性試驗 必要時可選用疾病模型動物進(jìn)行試驗 在長期毒性試驗前可采用體外試驗體系對實驗動物的種屬或品系進(jìn)行篩選,長期毒性試驗,58,長期毒性試驗,59,試驗動物 健康、未孕，動物體重差異應(yīng)在平均體重的20之內(nèi) 應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定的等級要求 來源、品系、遺傳背景清楚，并具有實驗動物質(zhì)量合格證 應(yīng)根據(jù)研究期限的長短和受試物臨床應(yīng)用的患者群確定動物的年齡 成年、幼年 一般大鼠為69周齡，Beagle犬為612月齡,長期毒性試驗,60,試驗動物 一般情況下，雌雄各半 每組動物數(shù)量應(yīng)能夠滿足試驗結(jié)果的分析和評價的需要 一般大鼠為雌、雄各1030只 B

23、eagle犬或猴為雌、雄各36只,長期毒性試驗,61,給藥方案 給藥劑量 高、中、低三個劑量給藥組 高劑量原則上應(yīng)使動物產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)，甚至出現(xiàn)個別動物死亡 低劑量原則上應(yīng)高于動物藥效的等效劑量，并不使動物出現(xiàn)毒性反應(yīng) 為考察毒性反應(yīng)劑量-反應(yīng)關(guān)系，應(yīng)在高劑量和低劑量之間設(shè)立中劑量 一個溶媒（或輔料）對照組 必要時空白對照組或陽性對照組,長期毒性試驗,62,給藥方案 給藥途徑 原則上應(yīng)與臨床用藥途徑一致，否則應(yīng)說明原因。 給藥頻率 原則上動物應(yīng)每天給藥 給藥期限長（3個月或以上）的，每周至少藥6天 特殊類型的受試物由于其毒性特點(diǎn)和臨床給藥方案等原因，應(yīng)根據(jù)具體藥物的特點(diǎn)設(shè)計給藥頻率,長期毒

24、性試驗,63,給藥方案 給藥期限 根據(jù)與擬定臨床研究方案、臨床適應(yīng)證和用藥人群等確定 給藥結(jié)束后應(yīng)有一定時間的恢復(fù)期,長期毒性試驗,64,給藥方案 給藥期限 較短的毒性研究獲得的信息可為較長的毒性研究設(shè)計提供給藥劑量、給藥頻率等方面的參考 臨床試驗中獲得的信息有助于給藥期限較長的動物毒性研究方案的設(shè)計，降低藥物開發(fā)的風(fēng)險 支持不同的臨床研究或上市申請的不同給藥期限的長期毒性試驗的內(nèi)容應(yīng)完整、規(guī)范，對結(jié)果的分析評價應(yīng)科學(xué)、合理,長期毒性試驗,65,長期毒性試驗的給藥期限（不含恢復(fù)期）,長期毒性試驗,66,檢測指標(biāo) 除必需的檢測指標(biāo)外，應(yīng)根據(jù)受試物的特點(diǎn)，有針對性地增加相應(yīng)的檢測 血液學(xué)指標(biāo)10項

25、 血液學(xué)生化學(xué)指標(biāo)16項 尿液分析6項 組織病理學(xué)檢查：嚙齒類動物30項 非嚙齒類動物33項,長期毒性試驗,67,毒物代謝動力學(xué)（簡稱毒代動力學(xué)） 系指結(jié)合毒性試驗進(jìn)行的考察藥物系統(tǒng)暴露的代謝動力學(xué)研究 描述實驗動物的系統(tǒng)暴露與暴露劑量、暴露時間和毒理學(xué)結(jié)果之間的關(guān)系 小動物試驗設(shè)立衛(wèi)星組專門進(jìn)行毒代動力學(xué)試驗 毒理學(xué)試驗應(yīng)進(jìn)行毒代動力學(xué)檢測,長期毒性試驗,68,結(jié)果分析評價 動物是否發(fā)生毒性反應(yīng) 描述毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度 毒性起始時間、程度、持續(xù)時間以及可逆性等 靶器官 確定安全范圍 NOAEL 探討可能的毒性作用機(jī)制,長期毒性試驗,69,結(jié)果分析評價 均值數(shù)據(jù)和單個數(shù)據(jù) 嚙齒類動物 組均值的意義通常大于單個動物數(shù)據(jù)的意義 實驗室歷史背景數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可以為結(jié)果的分析提供參考 非嚙齒類動物 單個動物的試驗數(shù)據(jù)往往具有重要的毒理學(xué)意義 須與給藥前數(shù)據(jù)、對照組數(shù)據(jù)和實驗室歷史背景數(shù)據(jù)進(jìn)行多重比較,長期毒性試驗,70,結(jié)果分析評價 統(tǒng)計學(xué)意義與生物學(xué)意義 正確利用統(tǒng)計學(xué)假設(shè)檢驗有助