1、藥物代謝動(dòng)力學(xué) Pharmacokinetics,顧景凱 藥物代謝研究中心,基本概念,藥效動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics, PD） 藥理學(xué)（pharmacology） 藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics, PK） 機(jī)體維持自身平衡 homeostasis ADME過(guò)程 吸收 Absorption 分布 藥效Distribution 代謝 Metabolism 排泄Excretion,ADME藥物的體內(nèi)過(guò)程,藥代動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics),一.藥物代謝與藥物動(dòng)力學(xué),藥物代謝（Drug Metabolism），即藥物的生物轉(zhuǎn)化，是指藥物在生物體內(nèi)發(fā)生的有機(jī)化學(xué)反

2、應(yīng)，生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物稱為代謝物。,藥物動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理研究藥物在機(jī)體中吸收、分布、代謝和排泄（ADME）的時(shí)間過(guò)程，它揭示了機(jī)體對(duì)藥物的處置規(guī)律及這些處置對(duì)藥物療效和毒性的影響。,一.藥物代謝與藥物動(dòng)力學(xué),一.藥物代謝與藥物動(dòng)力學(xué),作者：曾蘇主編 出 版 社：浙江大學(xué)出版社,參 考 資 料,第1章導(dǎo)言第2章 藥物的一相代謝及其分子酶學(xué)第3章 藥物的二相代謝及其分子酶學(xué)第4章小腸藥物代謝第5章 藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制第6章藥物代謝酶的調(diào)節(jié)第7章影響藥物代謝的因素第8章 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與藥物的第三相代謝第9章 藥物代謝酶類多態(tài)性及其基因組學(xué)第10章 代謝性藥物相互

3、作用第11章手性藥物代謝第12章 中藥代謝第13章 藥物代謝的藥理與毒理第14章 藥物代謝實(shí)驗(yàn)和技術(shù),作者：王廣基主編 出 版 社：化學(xué)工業(yè)出版社,內(nèi) 容 提 要,藥物代謝動(dòng)力學(xué) (Pharmacokinetics ),藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn) (Drugs ADME),藥物的一相代謝(phase I reaction),藥物的二相代謝(phase II reaction),藥物代謝部位及代謝酶(enzyme systems),Absorption: the movement of a drug from its site of administration into the blood stream.

4、 Distribution: the process by which a drug reaches the organs and tissues of the body. Metabolism: the biotransformation of the drug in the body. Excretion: the removement of a drug and its metabolites from the body.,-Pharmacokinetics,排泄(E),代謝(M),分布(D),吸收(A),藥物代謝動(dòng)力學(xué),第一節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué),內(nèi) 容 提 要,藥物代謝動(dòng)力學(xué) (Phar

5、macokinetics ),藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn) (Drugs ADME),藥物的一相代謝(phase I reaction),藥物的二相代謝(phase II reaction),藥物代謝部位及代謝酶(enzyme systems),藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),-Drugs ADME,吸收(A),分布(D),代謝(M),排泄(E),第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),副作用 藥物蓄積,有效性 毒性,A- 藥物的吸收,-Absorption,藥物吸收是指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。 除了動(dòng)脈和靜脈給藥物外，其它給藥途徑均存在吸收過(guò)程。,A- 藥物的吸收,-Absorption,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),影響藥物吸收的

6、因素： 藥物制劑因素主要包括藥物理化性質(zhì)（如粒徑大小、溶解度和藥物的晶型等）、處方中賦型劑的性質(zhì)與種類、制備工藝、藥物的劑型以及處方中相關(guān)藥物的性質(zhì)等。 生理病理因素主要包括病人的生理特點(diǎn)如胃腸pH、 胃腸活動(dòng)性、肝功能及肝腸血流灌注情況、胃腸結(jié)構(gòu)和腸道菌叢狀況、年齡、性別、遺傳因素及病人飲食特點(diǎn)等。,A- 藥物的吸收,-影響因素,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),A- 藥物的吸收,-吸收部位,藥物在胃腸道中吸收,小腸,大腸,十二指腸,空腸,回腸,糖、氨基酸和脂肪 及大部分藥物,膽鹽和維生素B12,水份和鹽類,藥物的主要吸收部位,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),其他藥物吸收部位及相關(guān)劑型： 1. 口腔(Bucc

7、al )粘膜貼膜劑、貼片劑 2. 直腸( Rectal )粘膜栓劑 3. 透皮膚(Transdermal ) 軟膏、貼皮劑 4. 肺部氣霧劑 5. 眼部滴眼液 6. 鼻腔粘膜噴霧劑、滴鼻劑 7. 肌肉(Intramuscular)注射劑 8. 皮下部位(Subcutaneous)注射劑,A- 藥物的吸收,-吸收部位,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),下列給藥途徑中，一般說(shuō)來(lái)，吸收最快的是( )，吸收最慢的是( )： A. 吸入給藥 B. 肌肉注射 C. 皮下注射 D. 口服給藥 E. 皮膚給藥 F. 直腸給藥,想一想,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),A,E,靜脈注射 腹腔注射 吸入 舌下 直腸 肌肉注射 皮下注

8、射 口服皮膚,D- 藥物的分布,-Distribution,藥物,血液循環(huán),脂肪,骨骼,毛發(fā)等血流量少的組織,D- 藥物的分布,-Distribution,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),硫噴妥先在血流量大的腦中發(fā)揮麻醉效應(yīng)，然后向脂肪等組織轉(zhuǎn)移，效應(yīng)很快消失。,分布,1、分布（distribution）,2、影響藥物分布的因素,（4）與血漿蛋白的結(jié)合率,暫時(shí)失活 分子變大 可逆性,（5）體內(nèi)屏障,血腦屏障,胎盤屏障,（2）與組織的親和力,（1）體液的pH值及藥物的理化性質(zhì),（3）局部器官的血流量,D- 藥物的分布,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),藥物進(jìn)入血液后，通常與血漿中蛋白質(zhì)結(jié)合。 只有游離的藥物才能透

9、過(guò)生物膜進(jìn)入到相應(yīng)的組織或靶器官，產(chǎn)生效應(yīng)或進(jìn)行代謝與排泄，因此結(jié)合型藥物起著類似的藥庫(kù)作用。 藥物進(jìn)入到相應(yīng)組織后也會(huì)與組織中蛋白結(jié)合，也起到藥庫(kù)作用。,D- 藥物的分布,-Distribution,“儲(chǔ)藥庫(kù)”,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),藥物進(jìn)入血漿后一部分與血漿蛋白結(jié)合，稱之為結(jié)合型藥物，而未結(jié)合的藥物稱之為游離藥物。通常結(jié)合型與游離型處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。藥物與血漿蛋白結(jié)合符合質(zhì)量作用定律，即： 在實(shí)際工作中通常用血漿蛋白結(jié)合率來(lái)反映藥物與血漿蛋白親和力的大小， 即：,D- 藥物的分布,-血漿蛋白結(jié)合率,D:為游離藥物濃度 P:血漿蛋白濃度 PD:結(jié)合型藥物濃度 k1和k2:表示結(jié)合常數(shù)和解離

10、常數(shù) K:平衡時(shí)的親和力常數(shù),第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),腦屏障的生理基礎(chǔ)： -神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞-脂質(zhì)屏障 -無(wú)膜孔的毛細(xì)血管壁 腦屏障的種類： -血液-腦組織屏障 -血液-腦脊液屏障 -腦脊液-腦組織屏障 功能： 保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)環(huán)境穩(wěn)定,脂溶性藥物 水溶性及親水性藥物,D- 藥物的分布,-血腦屏障(BBB),第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),D- 藥物的分布,-胎盤屏障(PB),-胎盤屏障(placenta barrier)是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。 -由于母親與胎兒間交換營(yíng)養(yǎng)成分與代謝廢物的需要，其通透性與一般毛細(xì)管無(wú)顯著差別，只是到達(dá)胎盤的母體血流量少，進(jìn)入胎兒循環(huán)慢一些。,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)

11、轉(zhuǎn)運(yùn),藥物與血漿蛋白結(jié)合： A. 是疏松和可逆的 B. 蛋白結(jié)合率高的藥物在體內(nèi)消除較快 C. 有飽和和置換現(xiàn)象 D. 結(jié)合后不能通過(guò)毛細(xì)血管壁 E. 結(jié)合型的藥物及游離型的藥物均具有藥理活性,想一想,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),M- 藥物的代謝,-Metabolism,藥物進(jìn)入機(jī)體后主要以兩種方式消除： 藥物不經(jīng)任何代謝而直接以原形隨糞便和尿液排出體外； 部分藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝后，再以原形和代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。 藥物代謝反應(yīng)的兩個(gè)階段： 相反應(yīng)引入官能團(tuán)，大多脂溶性藥物經(jīng)氧化，還原，水解生成極性基團(tuán)。 相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)，化合物的極性基團(tuán)或由一相反應(yīng)生成極性基團(tuán)與內(nèi)源物質(zhì)結(jié)合。,M- 藥

12、物的代謝,-Metabolism,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),M- 藥物的代謝,-Metabolism,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),E- 藥物的排泄,-Excretion,E- 藥物的排泄,- Excretion,一、腎排泄（renal excretion） 1腎小球?yàn)V過(guò) 2腎小管的主動(dòng)分泌 3腎小管的重吸收 二、 膽汁排泄（biliary excretion） 三、 糞排泄(fecal excretion) 四、其它途徑 乳汁、唾液和淚液、皮膚和毛發(fā),第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),-腎小球?yàn)V過(guò) -腎小管分沘 -腎小管主動(dòng)再吸收 -腎小管被動(dòng)再吸收 -尿中排瀉,腎小管 上皮細(xì)胞,腎小管上皮細(xì)胞,腎小管管腔,

13、血 液,血 液,E- 藥物的排泄,-腎排泄（renal excretion）,腎排泄率濾過(guò)率分泌率重吸收率,Feces excretion,Liver,Gut,Portal vein,Bile duct,E- 藥物的排泄,-膽汁排泄(biliary excretion),肝腸循環(huán)(hepato-enteral circulation ),第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),弱酸性藥物阿司匹林過(guò)量中毒，為了加速其排泄，應(yīng)采取的措施是： A. 堿化尿液，使解離度增大，增加腎小管再吸收 B. 堿化尿液，使解離度減小，增加腎小管再吸收 C. 堿化尿液，使解離度增加，減少腎小管再吸收 D. 酸化尿液，使解離度減小，

14、增加腎小管再吸收,想一想,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),思考,是否所有藥物均具有A、D、M、E四大過(guò)程？,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),內(nèi) 容 提 要,藥物代謝動(dòng)力學(xué) (Pharmacokinetics ),藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn) (Drugs ADME),藥物的一相代謝(phase I reaction),藥物的二相代謝(phase II reaction),藥物代謝部位及代謝酶(enzyme systems),藥物的I相代謝,- phase I reaction,第三節(jié) 藥物的I相代謝,生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的類型有多種，其中氧化、還原、水解反應(yīng)，稱為I相反應(yīng)。結(jié)合反應(yīng)稱為II相反應(yīng)。 一般來(lái)說(shuō)，藥物先進(jìn)行I相反應(yīng)進(jìn)行

15、轉(zhuǎn)化，如果極性依然較弱，則啟動(dòng)II相反應(yīng)，但有些藥物可直接進(jìn)行第II相反應(yīng)。 肝細(xì)胞微粒體、線粒體和胞液中含有參與生物轉(zhuǎn)化作用的不同氧化酶系，如單加氧酶系、胺氧化酶系和脫氫酶系。 微粒體并不是活細(xì)胞中的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)（細(xì)胞器），而是組織細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室破碎分離得到的一種囊狀膜結(jié)構(gòu)，它是由細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的碎片形成的，因此，微粒體相當(dāng)于細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)部分。,藥物的I相代謝,- phase I reaction,第三節(jié) 藥物的I相代謝,1) 單加氧酶系: 存在于微粒體中，能催化烷烴、烯烴、芳烴和類固醇等多種物質(zhì)進(jìn)行氧化。 該酶系催化反應(yīng)的一個(gè)特點(diǎn)是能直接激活氧分子，使其中的一個(gè)氧原子加到作用物上，而另一個(gè)氧原子

16、被NADPH還原成水分子。 RH + O2+ NADPH + H+R-OH + NADP+ H2O 由于一個(gè)氧分子發(fā)揮了兩種功能，故將單加氧酶系又叫做混合功能氧化酶。又因底物的氧化產(chǎn)物是羥化物，所以該酶又稱為羥化酶。,藥物的I相代謝,- phase I reaction,第三節(jié) 藥物的I相代謝,2) 胺氧化酶系: 此酶系存在于肝細(xì)胞線粒體中，可催化胺類藥物的氧化脫胺，生成相應(yīng)醛類。反應(yīng)通式如下： R-CH2-NH2+ O2+ H2OR-CHO + NH3+ H2O2 2H2O22H2O + O2,藥物的I相代謝,- phase I reaction,第三節(jié) 藥物的I相代謝,3)醇脫氫酶系和醛脫

17、氫酶系： 分布于肝細(xì)胞微粒體和胞液中的醇脫氫酶（ADH）和醛脫氫酶（ALDH），均以NAD+為輔酶，可催化醇類氧化成醛，醛類氧化成酸。,相反應(yīng)類型：,藥物的I相代謝,- phase I reaction,（一）氧化反應(yīng) a. 微粒體酶系催化的反應(yīng)：C原子氧化 , 雜原子氧化 b. 非微粒體酶系催化的反應(yīng)：醇或醛的脫氫、單胺類的脫胺氧化等是非微粒體酶系的氧化。 （二）還原反應(yīng) （三）水解反應(yīng) （四）水合反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,利多卡因,藥物的I相代謝,- 氧化反應(yīng),I相代謝反應(yīng)類型： 1. 脂肪族化合物的羥化反應(yīng) 2. 硫代磷酸酯氧化反應(yīng) 3. 氧化脫氨基反應(yīng) 4. S-氧化反應(yīng) 5. N

18、-氧化反應(yīng) 6. 脫烷基反應(yīng) 7. 脫鹵素反應(yīng) 8. 芳香化合物的羥化反應(yīng) 9. 環(huán)氧化反應(yīng),a. 微粒體酶系催化的反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,戊巴比妥,I相代謝反應(yīng)類型： 1. 脂肪族化合物的羥化反應(yīng) 2. 硫代磷酸酯氧化反應(yīng) 3. 氧化脫氨基反應(yīng) 4. S-氧化反應(yīng) 5. N-氧化反應(yīng) 6. 脫烷基反應(yīng) 7. 脫鹵素反應(yīng) 8. 芳香化合物的羥化反應(yīng) 9. 環(huán)氧化反應(yīng),藥物的I相代謝,- 氧化反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,苯并芘,4,5-環(huán)氧化合物,I相代謝反應(yīng)類型： 1. 脂肪族化合物的羥化反應(yīng) 2. 硫代磷酸酯氧化反應(yīng) 3. 氧化脫氨基反應(yīng) 4. S-氧化反應(yīng) 5. N-氧化反應(yīng) 6.

19、 脫烷基反應(yīng) 7. 脫鹵素反應(yīng) 8. 芳香化合物的羥化反應(yīng) 9. 環(huán)氧化反應(yīng),藥物的I相代謝,- 氧化反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,地西泮,藥物的I相代謝,- 氧化反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,I相代謝反應(yīng)類型： 1. 脂肪族化合物的羥化反應(yīng) 2. 硫代磷酸酯氧化反應(yīng) 3. 氧化脫氨基反應(yīng) 4. S-氧化反應(yīng) 5. N-氧化反應(yīng) 6. 脫烷基反應(yīng) 7. 脫鹵素反應(yīng) 8. 芳香化合物的羥化反應(yīng) 9. 環(huán)氧化反應(yīng),苯丙胺,I相代謝反應(yīng)類型： 1. 脂肪族化合物的羥化反應(yīng) 2. 硫代磷酸酯氧化反應(yīng) 3. 氧化脫氨基反應(yīng) 4. S-氧化反應(yīng) 5. N-氧化反應(yīng) 6. 脫烷基反應(yīng) 7. 脫鹵素反應(yīng) 8.

20、 芳香化合物的羥化反應(yīng) 9. 環(huán)氧化反應(yīng),藥物的I相代謝,- 氧化反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,3-甲基吡啶,I相代謝反應(yīng)類型： 1. 脂肪族化合物的羥化反應(yīng) 2. 硫代磷酸酯氧化反應(yīng) 3. 氧化脫氨基反應(yīng) 4. S-氧化反應(yīng) 5. N-氧化反應(yīng) 6. 脫烷基反應(yīng) 7. 脫鹵素反應(yīng) 8. 芳香化合物的羥化反應(yīng) 9. 環(huán)氧化反應(yīng),藥物的I相代謝,- 氧化反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,氯丙嗪,I相代謝反應(yīng)類型： 1. 脂肪族化合物的羥化反應(yīng) 2. 硫代磷酸酯氧化反應(yīng) 3. 氧化脫氨基反應(yīng) 4. S-氧化反應(yīng) 5. N-氧化反應(yīng) 6. 脫烷基反應(yīng) 7. 脫鹵素反應(yīng) 8. 芳香化合物的羥化反應(yīng) 9.

21、環(huán)氧化反應(yīng),藥物的I相代謝,- 氧化反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,對(duì)硫磷,I相代謝反應(yīng)類型： 1. 脂肪族化合物的羥化反應(yīng) 2. 硫代磷酸酯氧化反應(yīng) 3. 氧化脫氨基反應(yīng) 4. S-氧化反應(yīng) 5. N-氧化反應(yīng) 6. 脫烷基反應(yīng) 7. 脫鹵素反應(yīng) 8. 芳香化合物的羥化反應(yīng) 9. 環(huán)氧化反應(yīng),藥物的I相代謝,- 氧化反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,氟烷,I相代謝反應(yīng)類型： 1. 脂肪族化合物的羥化反應(yīng) 2. 硫代磷酸酯氧化反應(yīng) 3. 氧化脫氨基反應(yīng) 4. S-氧化反應(yīng) 5. N-氧化反應(yīng) 6. 脫烷基反應(yīng) 7. 脫鹵素反應(yīng) 8. 芳香化合物的羥化反應(yīng) 9. 環(huán)氧化反應(yīng),藥物的I相代謝,- 氧化反

22、應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,相反應(yīng)類型：,藥物的I相代謝,- phase I reaction,（一）氧化反應(yīng) a. 微粒體酶系催化的反應(yīng)：C原子氧化 , 雜原子氧化 b. 非微粒體酶系催化的反應(yīng)：醇或醛的脫氫、單胺類的脫胺氧化等是非微粒體酶系的氧化。 （二）還原反應(yīng) （三）水解反應(yīng) （四）水合反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,藥物的I相代謝,- 還原反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,肝細(xì)胞微粒體內(nèi)存在的還原酶，主要有硝基還原酶和偶氮還原酶，能使硝基化合物和偶氮化合物還原生成胺類。 還原反應(yīng)所需的氫由NADH或NADPH提供。,氯霉素,可被微粒體酶 還原的化合物： 含 氮 化 合 物 硝 基 化 合

23、物 環(huán) 氧 化 物 雜 環(huán) 化 合 物 鹵 化 物,微粒體酶催化的還原反應(yīng)：,水合氯醛,非微粒體酶催化的還原反應(yīng)：,藥物的I相代謝,- 還原反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,相反應(yīng)類型：,藥物的I相代謝,- phase I reaction,（一）氧化反應(yīng) a. 微粒體酶系催化的反應(yīng)：C原子氧化 , 雜原子氧化 b. 非微粒體酶系催化的反應(yīng)：醇或醛的脫氫、單胺類的脫胺氧化等是非微粒體酶系的氧化。 （二）還原反應(yīng) （三）水解反應(yīng) （四）水合反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,藥物的I相代謝,- 水解反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,肝細(xì)胞微粒體和胞液中含有多種水解酶，如酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，可分別催化酯類、

24、酰胺類、肼類或氨基甲酸類化合物的水解。,酯的水解：,普魯卡因胺,酰胺的水解：,單乙氨乙酰二甲苯胺,藥物的I相代謝,- 水解反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,肼類和氨基甲酸類的水解：,異煙肼,藥物的I相代謝,- 水解反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,相反應(yīng)類型：,藥物的I相代謝,- phase I reaction,（一）氧化反應(yīng) a. 微粒體酶系催化的反應(yīng)：C原子氧化 , 雜原子氧化 b. 非微粒體酶系催化的反應(yīng)：醇或醛的脫氫、單胺類的脫胺氧化等是非微粒體酶系的氧化。 （二）還原反應(yīng) （三）水解反應(yīng) （四）水合反應(yīng),第三節(jié) 藥物的I相代謝,苯并芘4,5-環(huán)氧化合物,藥物的I相代謝,- 水合反應(yīng),第三節(jié)

25、 藥物的I相代謝,-特殊的水解反應(yīng) -環(huán)氧化合物容易發(fā)生 -形成反式臨二醇結(jié)構(gòu),內(nèi) 容 提 要,藥物代謝動(dòng)力學(xué) (Pharmacokinetics ),藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn) (Drugs ADME),藥物的一相代謝(phase I reaction),藥物的二相代謝(phase II reaction),藥物代謝部位及代謝酶(enzyme systems),II相反應(yīng)生理意義： 經(jīng)過(guò)相反應(yīng),毒物可能帶有一些極性基團(tuán),如羥基、羧基等； II相反應(yīng)是在此基礎(chǔ)上再引入一個(gè)強(qiáng)酸基團(tuán),如葡萄糖醛酸、硫酸等。 使有毒化學(xué)物某些功能基團(tuán)失活; 使化合物水溶性增加,很快由腎臟排出,結(jié)合反應(yīng)是一種解毒反應(yīng)。,藥物的I

26、I相代謝,- phase II reaction,第四節(jié) 藥物的II相代謝,藥物的II相代謝,- phase II reaction,在人及大多數(shù)哺乳動(dòng)物中常見的結(jié)合反應(yīng)類型:,第四節(jié) 藥物的II相代謝,其中以葡萄糖醛酸、硫酸和?；慕Y(jié)合反應(yīng)最為重要， 尤以葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)最為普遍 ！,葡萄糖醛酸基的供體是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA），是尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）在UDPG脫氫酶的催化下經(jīng)兩次脫氫生成。 在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中有葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，能催化UDPGA分子中的葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移到多種含極性基團(tuán)的化合物分子上（如醇、酚、胺、羧基化合物等），生成葡萄糖醛酸苷，使原有活性喪失和使水溶

27、性增加，易從尿和膽汁中排出 。,藥物的II相代謝,-葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng),藥物的II相代謝,-葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng),O-葡醛酸苷化（O-glucuronadition）：,N-葡醛酸苷化（N-glucuronadition）：,S-葡醛酸苷化（S-glucuronadition）：,水楊酸,磺胺,雙硫侖,第四節(jié) 藥物的II相代謝,藥物的II相代謝,-乙?；磻?yīng),第四節(jié) 藥物的II相代謝,肝細(xì)胞液中含有乙?；D(zhuǎn)移酶，可催化芳香胺類物質(zhì)（苯胺、磺胺、異煙肼等）與乙?；Y(jié)合，形成乙?；?。 乙?；鶃?lái)自乙酰輔酶A。,藥物的II相代謝,-硫酸結(jié)合反應(yīng),第四節(jié) 藥物的II相代謝,硫酸的供體是3-磷酸腺苷5-磷

28、酰硫酸（又稱活性硫酸，PAPS），是由含硫氨基酸經(jīng)氧化分解產(chǎn)生無(wú)機(jī)硫酸，然后硫酸和ATP反應(yīng)生成PAPS。 在硫酸轉(zhuǎn)移酶的催化下，PAPS分子中的硫酸基轉(zhuǎn)移到醇、酚、芳香胺類和固醇類物物質(zhì)上，生成硫酸酯化合物，使其生物活性降低或滅活。例如雌酮就是與PAPS反應(yīng)生成雌酮硫酸酯而滅活。,藥物的II相代謝,-甲基化反應(yīng),第四節(jié) 藥物的II相代謝,少數(shù)含有氨基、羥基及巰基的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可經(jīng)甲基化而被代謝。甲基結(jié)合反應(yīng)由甲基轉(zhuǎn)移酶催化，這些酶存在于肝細(xì)胞微粒體及胞液。 S-腺苷蛋氨酸（SAM）是甲基的供體。 例如去甲腎上腺素經(jīng)甲基化生成腎上腺素的反應(yīng)：,（SAM）,藥物的II相代謝,-氨基酸結(jié)合反應(yīng),羧酸

29、類的氨基酸結(jié)合反應(yīng)：,第四節(jié) 藥物的II相代謝,有些外源性毒物、藥物或內(nèi)源性代謝物的羧基被激活成?；o酶A后，可與氨基酸的氨基結(jié)合。 例如苯甲酰甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)：,谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶能催化還原型谷胱甘肽（GSH）與一些鹵化有機(jī)物、環(huán)氧化物等結(jié)合，降低此類化合物的毒性，對(duì)機(jī)體起保護(hù)作用。 與GSH結(jié)合形成的產(chǎn)物，通常在肝內(nèi)進(jìn)一步代謝，最后生成硫醚尿酸，從膽汁和尿液排泄。,藥物的II相代謝,-谷胱甘肽(GSH)結(jié)合反應(yīng),硫醚尿酸的形成,藥物的II相代謝,-谷胱甘肽(GSH)結(jié)合反應(yīng),R=環(huán)氧化物 鹵代芳香烴 不飽和的脂肪烴,第四節(jié) 藥物的II相代謝,是否所有的II相代謝反應(yīng)均使代謝物的極性增加？

30、促進(jìn)藥物排除體外？,想一想,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),內(nèi) 容 提 要,藥物代謝動(dòng)力學(xué) (Pharmacokinetics ),藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn) (Drugs ADME),藥物的一相代謝(phase I reaction),藥物的二相代謝(phase II reaction),藥物代謝部位及代謝酶(enzyme systems),人體藥物代謝部位示意圖,肝臟微粒體酶（氧化、結(jié)合）,肝外微粒體酶（氧化、結(jié)合）,肝臟非微粒體酶（乙?；?、硫酸化、GSH、水解、氧化/還原、醇/醛脫氫酶）,藥物代謝部位及代謝酶,第五節(jié) 藥物代謝部位及代謝酶,一藥物在肝臟的代謝及其代謝酶 肝臟是藥物的主要代謝器官，它富含藥物相

31、代謝和相代謝所需的各種酶； 肝臟中參與藥物代謝的幾種重要的相和相代謝酶:,藥物代謝部位及代謝酶,-藥物的肝臟代謝,第五節(jié) 藥物代謝部位及代謝酶,催化藥物代謝的酶大部分存在于肝細(xì)胞的微粒體部分，部分存在于線粒體和可溶性部分。 亞細(xì)胞器示意圖:,藥物代謝部位及代謝酶,-藥物的肝臟代謝,第五節(jié) 藥物代謝部位及代謝酶,藥物代謝部位及代謝酶,-肝臟中的代謝酶,在肝臟中參與藥物代謝的相和相代謝酶中以P450酶最為重要，它是一種以鐵卟啉為輔基的蛋白質(zhì)； 細(xì)胞色素P450是最大的藥物代謝酶蛋白超家族之一，P450,意即一種在450nm處有最大吸收峰的細(xì)胞色素（P是Pigment的縮寫），主要催化藥物的氧化反應(yīng)； 這種氧化酶從還原型輔酶及細(xì)胞色素 b5 獲得兩個(gè)H+，另外接受兩個(gè)氧分子，其中一個(gè)氧原子使藥物羥化，另一個(gè)氧原子與兩個(gè)H+結(jié)合成水：RH+NADPH+O2+2H+ROH+NADP+ +H2O 反應(yīng)既需要氧化劑（分子氧）也需要還原劑（NADPH），因此被命名為“混合功能氧化酶”（mixed-function oxidases, MFO）； 由于反應(yīng)沒有相應(yīng)的