1、第四十五章 抗寄生蟲藥,Antiparasite Drugs,1,內(nèi)容提要,2,教學基本要求,掌握氯喹、青蒿素、伯氨喹和乙胺嘧啶的藥理作用、適應(yīng)癥及不良反應(yīng)； 掌握抗阿米巴藥甲硝唑的作用、用途和不良反應(yīng)。 掌握吡喹酮、乙胺嗪的作用、適應(yīng)癥； 熟悉抗蠕蟲藥的作用與應(yīng)用。 熟悉抗瘧藥合理選藥原則 熟悉依米丁的作用與應(yīng)用 了解阿米巴病的致病過程 了解瘧原蟲的生活史、抗瘧藥作用環(huán)節(jié)及瘧疾的發(fā)病機制，熟悉常用抗瘧藥及其分類。,3,瘧疾,瘧疾在我國古代稱為瘴氣，國外稱malaria，為意大利文mala（不良）與aria（空氣）二字合成。 本病是由雌按蚊叮咬人體，將其體內(nèi)寄生的瘧原蟲傳入人體而引起的。 瘧疾

2、是以周期性冷熱發(fā)作為最主要特征，脾腫大、貧血以及腦、肝、腎、心、腸、胃等受損引起的各種綜合征。,4,瘧疾的起源,瘧疾是一很古老的疾病，遠在公元2000年前黃帝內(nèi)經(jīng)素問中即有瘧論篇和刺論篇等專篇論述瘧疾的病因、癥狀和療法，并從發(fā)作規(guī)律上分為“日作”、“間日作”與“三日作”。 然而，直到1880年法國人Laveran在瘧疾病人血清中發(fā)現(xiàn)瘧原蟲；1897年英國人Ross發(fā)現(xiàn)蚊蟲與傳播瘧疾的關(guān)系，它的真正病因才弄清楚。,5,瘧疾流行病學調(diào)查,瘧疾廣泛流行于世界各地，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前仍有92個國家和地區(qū)處于高度和中度流行，每年發(fā)病人數(shù)為1.5億，死于瘧疾者愈200萬人。 我國解放前瘧疾連年流行，

3、尤其南方，由于流行猖獗，病死率很高。 解放后，全國建立了瘧疾防治機構(gòu)，廣泛開展了瘧疾的防治和科研工作，瘧疾的發(fā)病率已顯著下降。歷代戰(zhàn)爭史實表明瘧疾對軍事行動影響頗巨，低瘧區(qū)部隊進入高瘧區(qū)，常發(fā)生大量非戰(zhàn)斗減員， 所以為保障部隊戰(zhàn)斗力，搞好瘧疾防治研究在當前仍具重要意義。,6,瘧原蟲,寄生于人體的瘧原蟲有4種，由4種不同的瘧原蟲引起， 即： 間日瘧(vivax malaria，benign tertian)，病原為間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)； 三日瘧(quartan malaria，malariae malaria)，病原為三日瘧原蟲(Pmalariae)； 卵形瘧(oval

4、e malaria)，病原為卵型瘧原蟲(Povale)； 惡性瘧(faleiparuma mlaria，malignant tertian)，病原為惡性瘧原蟲(Pfaleiparu-m)。,7,瘧疾病理生理,瘧疾的重要病理過程為： 瘧原蟲對紅細胞的入侵與破壞； 全身與局部的循環(huán)改變； 機體的免疫反應(yīng)。,8,傳染途徑,(1)通過有感染性的按蚊叮咬。 (2)輸血感染。在我國南方及國外瘧疾流行區(qū)，獻血者的血液可能含有瘧原蟲，輸入病人后產(chǎn)生瘧疾，其潛伏期比按蚊叮咬者明顯短促，輸血量越大，次數(shù)越多，潛伏期越短。 (3)通過注射器感染。鐘惠瀾等于1938年冬季無蚊蟲期間，在北平發(fā)現(xiàn)突然爆發(fā)流行惡性瘧疾，曾

5、收治23例，并在當時為日軍服務(wù)的朝鮮人開設(shè)的嗎啡、海洛因小店中的注射器內(nèi)找到了瘧原蟲，這是世界上首次記錄。,9,第一節(jié) 抗 瘧 藥,寒戰(zhàn) 高熱 出汗退熱,瘧疾的特點與分類,瘧疾,10,第一節(jié) 抗 瘧 藥,瘧原蟲的生活史及瘧疾的發(fā)病機制,11,第一節(jié) 抗 瘧 藥,抗瘧藥的分類,常見的抗瘧藥,12,13,主要作用于紅內(nèi)期裂殖體，控制癥狀，作用弱, 毒性大,主要用于耐藥惡性瘧,尤其腦型瘧.,青蒿素 （artemisinin）,主要作用于紅內(nèi)期滋養(yǎng)體，從中藥黃花蒿中提取 臨床用于治療間日瘧和惡性瘧,尤其對抗氯喹的惡性瘧及腦型惡性瘧均有顯著效果，但復發(fā)率高。,咯奈啶 （malaridine）,我國研制，

6、治療各型瘧疾包括腦型瘧。,奎寧 （quinine）,第一節(jié) 抗 瘧 藥,14,青蒿素研究歷史,青篙素是從中藥青篙中提取的倍半萜內(nèi)酯藥物。 中國于1969年開始抗瘧藥研究。歷經(jīng)380多次鼠瘧篩選，1971年10月取得中藥青蒿素篩選的成功。 1972年從中藥青蒿中分離得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素，對鼠瘧、猴瘧的原蟲抑制率達到100%。 1973年經(jīng)臨床研究取得與實驗室一致的結(jié)果、抗瘧新藥青蒿素由此誕生。,15,青蒿素研究歷史,1981年10月在北京召開的由世界衛(wèi)生組織主辦的“青蒿素”國際會議上，中國青蒿素的化學研究的發(fā)言，引起與會代表極大的興趣，并認為“這一新的發(fā)現(xiàn)更重要的意義是在于將為進一步設(shè)

7、計合成新藥指出方向”。 1986年，青蒿素獲得新一類新藥證書，雙氫青蒿素也獲一類新藥證書。這些成果分別獲得國家發(fā)明獎和全國十大科技成就獎。 2011年9月，中國女藥學家屠呦呦因創(chuàng)制新型抗瘧藥青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻，獲得被譽為諾貝爾獎“風向標”的拉斯克獎。這是中國生物醫(yī)學界迄今為止獲得的世界級最高級大獎。,16,青蒿素研究背景,瘧疾是種嚴重危害人類生命健康的世界性流行病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)報告，全世界約數(shù)10億人口生活在瘧疾流行區(qū)，每年2億余人患瘧疾，百余萬人死于瘧疾。因瘧原蟲對喹啉類藥物已產(chǎn)生抗藥性，所以，瘧疾的防治重新成為世界各國醫(yī)藥界的研究課題。 我國是從1964年重新開始了對抗瘧

8、新藥研究,1969年2月，屠呦呦接受了中草藥抗瘧研究的艱巨任務(wù)。,17,青蒿素研究背景,她首先從收集整理歷代醫(yī)籍、本草、地方藥志的單、驗方入手，還走訪當時中醫(yī)研究院內(nèi)老中醫(yī)專家，搜集建院以來的有關(guān)群眾來信，整理了一個從2000余方藥中選編的以640種藥物為主的抗瘧方藥集，并且在此基礎(chǔ)上，進行實驗研究，組織鼠瘧篩選。 在重新考慮對一些基礎(chǔ)比較好的藥物進行復篩時，她又系統(tǒng)查閱有關(guān)文獻，特別注意在歷代用藥經(jīng)驗中吸取藥物合理提取方法的線索，以尋找突破口，東晉名醫(yī)葛洪肘后備急方中稱，有“青蒿一握，水一升漬，絞取汁服”可治“久瘧”。她細細琢磨這段記載，覺得里面大有文章。,18,青蒿素研究背景,屠呦呦根據(jù)這

9、條線索，改進了提取方法，采用乙醇冷浸法將溫度控制在60，所得青蒿提取物對鼠瘧效價有了顯著提高；接著，用低沸點溶劑提取，使鼠瘧效價更高，而且趨于穩(wěn)定。 青蒿提取物對鼠瘧原蟲抑制率達100%，她又把青蒿提取物分為中性和酸性兩大部分，并發(fā)現(xiàn)中性部分抗瘧效價高而毒副作用低，酸性部分無效而毒性大。在確證中性部分為青蒿抗瘧有效部分后，又進行猴瘧實驗，取得同樣滿意的效果。 1973年，首次試用青蒿素單體，肯定其抗瘧療效勝于優(yōu)選抗瘧藥氯喹。,19,屠呦呦在2011年度“拉斯克獎”頒獎現(xiàn)場,20,藥理作用與臨床應(yīng)用,對間日瘧和卵形瘧肝臟中的休眠子有較強的殺滅作用，是防治瘧疾遠期復發(fā)的主要藥物；能殺滅各種瘧原蟲的

10、配子體，阻止瘧疾傳播。 與紅細胞內(nèi)期抗瘧藥合用，能根治良性瘧，減少耐藥性的產(chǎn)生。,第一節(jié) 抗 瘧 藥,主要用于控制復發(fā)和傳播的抗瘧藥,伯氨喹(primaquine),作用機制,可能是其損傷線粒體以及代謝產(chǎn)物6-羥衍生物促進氧自由基生成或阻礙瘧原蟲電子傳遞而發(fā)揮作用。,不良反應(yīng),毒性大，少數(shù)人特異質(zhì)反應(yīng) （急性溶血性貧血和高鐵蛋白血癥）。,21,抑制二氫葉酸還原酶，阻礙瘧原蟲核酸的合成,少, 多為葉酸缺乏。孕婦禁用,第一節(jié) 抗 瘧 藥,主要用于病因性預防的抗瘧藥,乙胺嘧啶(pyrimethamine),藥理作用,對原發(fā)性紅外期的瘧原蟲(良、惡)有殺滅作用,常用于病因預防. 對紅內(nèi)期,僅對未成熟的

11、裂殖體有作用,控制癥狀起效慢 對配子體:對配子體無作用,但可阻止配子體在蚊體內(nèi)發(fā)育,阻斷傳播.,作用機制,不良反應(yīng),22,抗瘧藥合理應(yīng)用,第一節(jié) 抗 瘧 藥,聯(lián)合用藥,控制癥狀 氯喹敏感者首選 腦型瘧：氯喹，奎寧，青蒿素類注射給藥 耐氯喹惡性瘧：奎寧，甲氟喹，青蒿素類 休止期：乙胺嘧啶和伯胺喹合用 病因性預防：乙胺嘧啶 癥狀性預防：氯喹,藥物選擇,發(fā)作期：氯喹+伯胺喹 休止期：乙胺嘧啶+伯胺喹,23,第二節(jié) 抗阿米巴病藥與抗滴蟲病藥,阿米巴病特點與阿米巴生活史,抗阿米巴病藥,腸阿米巴病,阿米巴肝膿腫,24,第二節(jié) 抗阿米巴病藥與抗滴蟲病藥,抗阿米巴病藥物分類,抗阿米巴病藥,治療腸內(nèi)、腸外阿米巴

12、病 甲硝唑 替硝唑 治療急性阿米巴痢疾 鹵化喹啉類 某些抗生素 治療腸外阿米巴病 依米丁 氯喹 治療包囊攜帶者 二氯尼特,25,第二節(jié) 抗阿米巴病藥與抗滴蟲病藥,常用抗阿米巴病藥,抗阿米巴病藥,1.抗阿米巴 腸內(nèi)、腸外阿米巴病首選藥 2.抗滴蟲病 陰道毛滴蟲感染的首選藥 3.抗厭氧菌 敏感菌有G-桿菌、G+厭氧 芽孢桿菌、G+厭氧球菌；用于防治腹腔、盆腔術(shù)后混合感染 4.抗賈第鞭毛蟲作用 有效藥物,少 粒細胞減少、抑制酒精代謝、致畸,甲硝唑 （metronidazole滅滴靈）,藥理作用 與 臨床應(yīng)用,不良反應(yīng),26,第三節(jié) 抗血吸蟲病藥與抗絲蟲病藥,血吸蟲生活史,抗血吸蟲病藥,27,第三節(jié)

13、抗血吸蟲病藥與抗絲蟲病藥,血吸蟲病特點 致病血吸蟲主要有日本、曼氏、湄公血吸蟲 病程分急性期、慢性期和晚期,抗血吸蟲病藥,28,血吸蟲病,血吸蟲病是一種人和動物都能受傳染的寄生蟲病。血吸蟲的生活史比較復雜。成蟲寄生在人、牛、豬或其它哺乳動物的腸系膜靜脈和門靜脈的血液中，因此人和這類動物被稱為成蟲宿主或終宿主。 血吸蟲發(fā)育的不同階段，尾蚴、童蟲、成蟲和蟲卵均可對宿主引起不同的損害和復雜的免疫病理反應(yīng)。由于各期致病因子的不同，宿主受累的組織、器官和機體反應(yīng)性也有所不同，引起的病變和臨床表現(xiàn)亦具有相應(yīng)的特點和階段性。,29,血吸蟲病發(fā)病機理,尾蚴穿過皮膚可引起皮炎，局部出現(xiàn)丘疹和瘙癢，是一種速發(fā)型和

14、遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。 童蟲在宿主體內(nèi)移行時，所經(jīng)過的器官（特別是肺）出現(xiàn)血管炎，毛細血管栓塞、破裂，產(chǎn)生局部細胞浸潤和點狀出血。當大量童蟲在人體移行時，患者可出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、痰中帶血、嗜酸性粒細胞增多，這是局部炎癥及蟲體代謝產(chǎn)物引起的變態(tài)反應(yīng)。 成蟲一般無明顯致病作用，少數(shù)可引起輕微的機械性損害，如靜脈內(nèi)膜炎等?？墒?，它的代謝產(chǎn)物、蟲體分泌物、排泄物、蟲體外皮層更新脫落的表質(zhì)膜等，在機體內(nèi)可形成免疫復合物，對宿主產(chǎn)生損害。 血吸蟲病的病變主要由蟲卵引起。蟲卵主要是沉著在宿主的肝及結(jié)腸腸壁等組織，所引起的肉芽腫和纖維化是血吸蟲病的主要病變。,30,第三節(jié) 抗血吸蟲病藥與抗絲蟲病藥,抗血吸蟲病藥的發(fā)展

15、史 酒石酸銻鉀 呋喃丙胺、硝硫氰銨 吡喹酮,常用抗血吸蟲病藥,抗血吸蟲病藥,31,第三節(jié) 抗血吸蟲病藥與抗絲蟲病藥,吡喹酮 （praziquantel）,藥理作用 與 臨床應(yīng)用,不良反應(yīng),少、短暫，少數(shù)心電圖可逆性改變。,廣譜抗血吸蟲和抗絳蟲藥 抗血吸蟲病 各類血吸蟲有效，對各期有效 機制：增加蟲體內(nèi)鈣，致攣縮、肝移、死亡損傷蟲體皮層，造成空泡破裂、吞噬死亡 特點：療程短，不良反應(yīng)輕，遠期療效好，無蓄積 抗其他吸蟲 華支睪吸蟲、肺吸蟲、姜片蟲 抗絳蟲病 各類絳蟲,32,第三節(jié) 抗血吸蟲病藥與抗絲蟲病藥,絲蟲生活史 在我國主要為班氏絲蟲和馬來絲蟲,抗絲蟲病藥,33,第三節(jié) 抗血吸蟲病藥與抗絲蟲病藥,絲蟲病的特點 淋巴管及淋巴結(jié)炎、結(jié)締組織慢性增生,抗絲蟲病藥,下肢象皮腫,陰囊象皮腫,34,第三節(jié) 抗血吸蟲病藥與抗絲蟲病藥,常用藥物 乙胺嗪、依維菌素等,抗絲蟲病藥,乙胺嗪對班氏絲蟲和馬來絲蟲均有殺滅作用，且對馬來絲蟲作用