1、第四章 質(zhì)量管理,什么事質(zhì)量？,質(zhì)量的內(nèi)涵是由一組固有特性組成，并且這些固有特性是以滿足顧客及其他相關(guān)方所要求的能力加以表征。 質(zhì)量具有經(jīng)濟(jì)性、廣義性、時(shí)效性和相對(duì)性。,第一節(jié) 質(zhì)量管理的發(fā)展歷程,一、質(zhì)量管理的發(fā)展 1、質(zhì)量檢驗(yàn)階段 20世紀(jì)初到20世紀(jì)40年代，人們對(duì)質(zhì)量開(kāi)始重視起來(lái)，但主要著眼“嚴(yán)格把關(guān)”、“百分之百檢驗(yàn)”。 該時(shí)期把檢驗(yàn)作為一道專門工藝，事后檢驗(yàn)，不能預(yù)防廢品。,2、統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制階段,事前控制，運(yùn)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)控制影響質(zhì)量的因素。 20世紀(jì)30年代，由于產(chǎn)品數(shù)量越來(lái)越多，有時(shí)根本無(wú)法進(jìn)行百分之百檢驗(yàn)，于是開(kāi)始強(qiáng)調(diào)統(tǒng)計(jì)管理技術(shù)的應(yīng)用。,3、全面質(zhì)量管理階段,20世紀(jì)50年代后

2、，人們發(fā)現(xiàn)僅僅憑質(zhì)量檢驗(yàn)和運(yùn)用統(tǒng)計(jì)方法難以保證和提高產(chǎn)品質(zhì)量，尤其是那些質(zhì)量要求必須是百分之百符合要求的產(chǎn)品。 1961年，美國(guó)首先提出全面質(zhì)量管理概念。,二、全面質(zhì)量管理,質(zhì)量含義全面：只有持續(xù)改進(jìn)才能滿足隨時(shí)變化發(fā)展的顧客的需求。 質(zhì)量管理過(guò)程全面：市場(chǎng)調(diào)研、設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、供應(yīng)、人事、銷售等環(huán)節(jié) 。 參加管理人員全面：決策者，職能人員，技術(shù)人員、操作人員等。 全面質(zhì)量管理基本觀點(diǎn)是：“一切為了顧客”、“一切以預(yù)防為主”、“一切憑數(shù)據(jù)說(shuō)話”。,思考：,實(shí)施GMP是藥品生產(chǎn)企業(yè)推行全面質(zhì)量管理的具體措施。,第二節(jié) 質(zhì)量管理體系,質(zhì)量管理體系是指在質(zhì)量方面指揮和控制組織的管理體系 。 通常包括制定

3、質(zhì)量方針、目標(biāo)以及質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)等活動(dòng)。,制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系,藥品生產(chǎn)企業(yè)提高產(chǎn)品質(zhì)量并長(zhǎng)期穩(wěn)定地生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品，最重要的一點(diǎn)就是企業(yè)必須建立健全的質(zhì)量管理體系。 制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系的核心是實(shí)施GMP。,質(zhì)量保證、質(zhì)量控制與GMP的關(guān)系,質(zhì)量保證（Quality assurance ）：質(zhì)量保證是一個(gè)廣義的質(zhì)量系統(tǒng)工程概念，包括影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有單個(gè)或綜合因素。 質(zhì)量保證是指為確保產(chǎn)品符合預(yù)定用途、所需質(zhì)量要求的有組織的、有計(jì)劃的全部活動(dòng)總和。 質(zhì)量保證包含GMP以及GMP之外的其他因素。,質(zhì)量控制,質(zhì)量控制（Quality control ）：是指為達(dá)到和保持質(zhì)

4、量而進(jìn)行控制的技術(shù)措施和管理措施方面的活動(dòng)。 質(zhì)量控制是GMP的一部分，包括取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)以及組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行等。,三者關(guān)系,QA涵蓋了GMP和QC，QC是GMP的組成部分。,正確認(rèn)識(shí)質(zhì)量管理,質(zhì)量管理在國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)中一般分為兩個(gè)部分，即QA和QC。防止兩種錯(cuò)誤觀點(diǎn)： 一是把質(zhì)量管理片面理解為質(zhì)量檢驗(yàn)。 二是把質(zhì)量管理看作為生產(chǎn)的一個(gè)部分。,第三節(jié) 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素,一、藥品批評(píng)價(jià)和放行規(guī)程 成品的批評(píng)價(jià)是通過(guò)對(duì)該批產(chǎn)品的批檔案進(jìn)行審查以判斷是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是否準(zhǔn)予放行。,步驟一,每批產(chǎn)品生產(chǎn)完畢，生產(chǎn)部（或車間主任）對(duì)照該產(chǎn)品的工藝規(guī)程、主配方及批生產(chǎn)（

5、包裝）指令，對(duì)（各車間）各工序上繳的批生產(chǎn)（包裝）記錄進(jìn)行審核。審核后生產(chǎn)部負(fù)責(zé)人（或車間主任）簽字并及時(shí)轉(zhuǎn)交質(zhì)量管理部QA審核員。,步驟二,質(zhì)量管理部QC審核員依據(jù)相應(yīng)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)及取樣標(biāo)準(zhǔn)操作程序?qū)υ摦a(chǎn)品的取樣檢驗(yàn)記錄進(jìn)行審核，簽字后將有關(guān)記錄轉(zhuǎn)交QA審核員。,步驟三,質(zhì)量管理部QA審核員進(jìn)行全面的批審計(jì)，在成品放行審核單上簽署意見(jiàn)，交質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人。,步驟四,質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人根據(jù)批審計(jì)結(jié)果作出該批產(chǎn)品放行與否的判定。,二、偏差管理,偏差是指對(duì)批準(zhǔn)的程序、指令或建立的標(biāo)準(zhǔn)的偏離。 偏差管理是指對(duì)生產(chǎn)或檢驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的，或懷疑存在的可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。,1、偏差來(lái)源,物料平衡超

6、出收率的合格范圍 跑料 生產(chǎn)過(guò)程時(shí)間控制超出工藝規(guī)定范圍 生產(chǎn)過(guò)程工藝條件發(fā)生偏移、變化 生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)備突發(fā)異常 產(chǎn)品質(zhì)量（含量、外觀等）發(fā)生偏移 標(biāo)簽實(shí)用數(shù)、剩余數(shù)與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生差額,2、偏差分類,細(xì)小偏差：不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量，無(wú)需進(jìn)行深入的調(diào)查，但必須立即采取糾偏行動(dòng)，并記錄。 重大偏差：可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響，必須進(jìn)行深入調(diào)查，采取糾偏措施進(jìn)行整改。 嚴(yán)重偏差：可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)品產(chǎn)生嚴(yán)重后果，或可能導(dǎo)致產(chǎn)品報(bào)廢，必須進(jìn)行深入調(diào)查，必須建立糾偏措施外，還必須建立長(zhǎng)期的預(yù)防性措施。,偏差處理程序,（1）凡發(fā)生偏差時(shí)，必須由生產(chǎn)工序負(fù)責(zé)人填寫“偏差通知單”，寫明品

7、名、批號(hào)、規(guī)格、批量、工序、偏差的內(nèi)容、發(fā)生的過(guò)程及原因、地點(diǎn)、日期，填表人簽字。將“偏差處理單”（一式兩聯(lián)）交給車間主任，并通知質(zhì)量管理部QA檢查員和負(fù)責(zé)人。,偏差處理程序,（2）車間主任及車間管理人員會(huì)同質(zhì)量管理部QA檢查員等有關(guān)人員進(jìn)行調(diào)查，根據(jù)調(diào)查結(jié)果提出處理措施。 確認(rèn)不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量的情況下繼續(xù)加工。 確認(rèn)不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下進(jìn)行返工，或采取補(bǔ)救措施。 確認(rèn)不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下采取再回收、再利用措施。 確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)報(bào)廢或銷毀。,偏差處理程序,車間管理人員將調(diào)查結(jié)果（必要時(shí)應(yīng)檢驗(yàn)）及需采取的措施（詳細(xì)敘述，必要時(shí)應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證），寫出書面報(bào)告，一式兩份，經(jīng)車間主任簽字后

8、附上“偏差通知單”之后，報(bào)質(zhì)量管理部。經(jīng)質(zhì)量管理部QA審核員審核、負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)、簽字，一份留質(zhì)量管理部，一份送回車間。,偏差處理程序,車間按批準(zhǔn)的措施組織實(shí)施。措施實(shí)施過(guò)程要在車間管理人員和質(zhì)量管理部QA檢查員的控制下進(jìn)行，并詳細(xì)記入批記錄，同時(shí)將“偏差通知單”及調(diào)查報(bào)告和處理措施報(bào)告附于批記錄之后。,三、質(zhì)量投訴的管理,投訴是指用戶或其他人員通過(guò)口頭或書面方式所報(bào)告的制藥企業(yè)所銷售藥品可能的或事實(shí)上的質(zhì)量缺陷或藥物不良反應(yīng)。,投訴的處理流程,（1）投訴登記：銷售部收到投訴時(shí)，填寫投訴登記表，交給質(zhì)量管理部。 （2）投訴預(yù)評(píng)價(jià)：質(zhì)量管理部QA負(fù)責(zé)人對(duì)收到的投訴進(jìn)行預(yù)評(píng)估。 （3）投訴調(diào)查：質(zhì)量管

9、理部會(huì)同相關(guān)部門負(fù)責(zé)人展開(kāi)調(diào)查，調(diào)查完成后出具調(diào)查報(bào)告。 （4）投訴答復(fù)：緊急投訴應(yīng)在3個(gè)工作日內(nèi)答復(fù)，重大投訴和輕微投訴應(yīng)在一周內(nèi)予以答復(fù)。,四、上市產(chǎn)品穩(wěn)定性考察,藥品的穩(wěn)定性是指藥品保持其物理、化學(xué)、生物穩(wěn)定性及其療效和安全性的能力。依據(jù)考察目的不同，上市產(chǎn)品穩(wěn)定性考察可分為： 常規(guī)穩(wěn)定性考察 剛上市新品的穩(wěn)定性考察 特殊穩(wěn)定性考察,穩(wěn)定性考察設(shè)計(jì),條件：溫度25 2 ，濕度60% 10%. 項(xiàng)目：參照中國(guó)藥典 取樣時(shí)間：前12個(gè)月，每三個(gè)月取樣一次，12個(gè)月后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取樣。,五、變更管理,變更指由于各種原因要求對(duì)項(xiàng)目計(jì)劃進(jìn)行修改，甚至重新規(guī)劃。 變更根

10、據(jù)緊急程度分為一般性變更和緊急變更，根據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響程度分為重要變更和一般變更。,變更管理程序,（1）提出變更申請(qǐng) （2）審核 （3）批準(zhǔn) （4）確認(rèn)試驗(yàn) （5）實(shí)施 （6）跟蹤,六、實(shí)驗(yàn)室管理,第二百一十七條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。 第二百一十八條質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有足夠的管理實(shí)驗(yàn)室的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，可以管理同一企業(yè)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)驗(yàn)室。,第二百一十九條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過(guò)與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過(guò)考核。 第二百二十條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書，以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)

11、的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。,七、參數(shù)放行,根據(jù)有效的控制、監(jiān)測(cè)以及滅菌工藝驗(yàn)證的數(shù)據(jù)，對(duì)產(chǎn)品的無(wú)菌保證進(jìn)行評(píng)價(jià)，以替代根據(jù)成品無(wú)菌檢驗(yàn)結(jié)果的放行系統(tǒng)。 參數(shù)放行目前僅限于采用濕法滅菌生產(chǎn)的產(chǎn)品。,參數(shù)放行始于20世紀(jì)80年代，目前很多發(fā)達(dá)國(guó)家已應(yīng)用參數(shù)放行代替無(wú)菌檢驗(yàn)。 目前，全球有美國(guó)、德國(guó)、英國(guó)、澳大利亞、加拿大、巴西、智利、哥倫比亞、墨西哥、新加坡等10個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)實(shí)行參數(shù)放行。,我國(guó)參數(shù)放行情況,我國(guó)2010年版GMP尚無(wú)相關(guān)強(qiáng)制規(guī)定。 2006年，經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)，廣州百特醫(yī)療用品有限公司和無(wú)錫華瑞制藥有限公司使用濕熱滅菌法生產(chǎn)的大容量注射劑，進(jìn)行為期兩年的參數(shù)放行試點(diǎn)。,實(shí)施參數(shù)放行的意義

12、,實(shí)施參數(shù)放行時(shí)GMP發(fā)展與技術(shù)進(jìn)步的必然結(jié)果。 實(shí)施參數(shù)放行將全面提高無(wú)菌產(chǎn)品的質(zhì)量。 實(shí)施參數(shù)放行是向管理要效益的重要途徑。,第四節(jié) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系審核,質(zhì)量審核：確定質(zhì)量活動(dòng)和有關(guān)結(jié)果是否符合計(jì)劃的安排，以及這些安排是否有效實(shí)施并適合于對(duì)預(yù)定目標(biāo)進(jìn)行的有系統(tǒng)的獨(dú)立的檢查。 質(zhì)量審核的目的在于發(fā)現(xiàn)企業(yè)質(zhì)量管理體系是否符合質(zhì)量目標(biāo)，發(fā)現(xiàn)其不合理或問(wèn)題，對(duì)質(zhì)量改進(jìn)提供依據(jù)。,一、質(zhì)量管理體系審核,質(zhì)量審核包括質(zhì)量體系（要素）審核，產(chǎn)品（或服務(wù)）質(zhì)量審核，也包括過(guò)程（工序）質(zhì)量審核。 質(zhì)量體系審核是質(zhì)量審核的重要審核內(nèi)容之一，是對(duì)企業(yè)質(zhì)量管理活動(dòng)的綜合評(píng)價(jià)。,質(zhì)量體系審核分類,第一方審核：

13、即內(nèi)部審核，是一個(gè)企業(yè)或組織對(duì)自身的質(zhì)量管理體系所進(jìn)行的審核。我國(guó)GMP稱之為自檢。 第二方審核：需方對(duì)供方質(zhì)量體系進(jìn)行的審核。 第三方審核：第三方認(rèn)證機(jī)構(gòu)對(duì)企業(yè)的質(zhì)量體系進(jìn)行的審核或認(rèn)證。,二、自檢,第三百零六條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期組織對(duì)企業(yè)進(jìn)行自檢，監(jiān)控本規(guī)范的實(shí)施情況，評(píng)估企業(yè)是否符合本規(guī)范要求，并提出必要的糾正和預(yù)防措施。,1、自檢人員,第三百零八條應(yīng)當(dāng)由企業(yè)指定人員進(jìn)行獨(dú)立、系統(tǒng)、全面的自檢，也可由外部人員或?qū)＜疫M(jìn)行獨(dú)立的質(zhì)量審計(jì)。 自檢人員應(yīng)具備相應(yīng)學(xué)歷要求，經(jīng)過(guò)專門培訓(xùn)，熟悉GMP的實(shí)施過(guò)程和要求，熟悉企業(yè)基本情況，熟悉藥品生產(chǎn)工控制和質(zhì)量管理的基本要求。,2、自檢計(jì)劃,第三百零七條自檢應(yīng)當(dāng)有計(jì)劃，對(duì)機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回等項(xiàng)目定期進(jìn)行檢查。,3、自檢程序,啟動(dòng)：組建自檢小組，確定自檢目的。 準(zhǔn)備：確定自檢計(jì)劃。 實(shí)施：現(xiàn)場(chǎng)檢查與信息收集、匯總。 報(bào)告：對(duì)自檢記錄進(jìn)行分析、