1、表觀遺傳學(xué)Epigenetics，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)教室李清，1，多莉： 1996年7月5日出生，2003年2月14日死亡，多莉：死亡，2，同卵雙胞胎復(fù)雜疾病發(fā)生僅從Beckwith-Wiedemann syndrome、BWS貝威綜合征、5、DNA序列中尋找許多疾病的病因是單方面的，往往更有效。 6，6，1857年，奧地利神父孟德爾在修道院后院開始了長(zhǎng)達(dá)8年的豌豆雜交實(shí)驗(yàn)。 1865年，孟德爾在豌豆雜交實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，發(fā)表了萩名論文植物雜交實(shí)驗(yàn)，闡述了他所發(fā)現(xiàn)的顯性、隱性遺傳現(xiàn)象和兩個(gè)重要遺傳學(xué)規(guī)律的分離規(guī)律和自由組合規(guī)律。 7、基因的基本功能單位2 .基因是DNA編碼3 .一個(gè)

2、基因編碼一個(gè)蛋白質(zhì)4 .基因序列的變化是功能及表型的變化基因型(Genotype) -表型(Phenotype )，基因：可遺傳，8， 可能引起基因結(jié)構(gòu)的a .未編碼的RNA :具有控制功能的b .重復(fù)片段：維持基因組結(jié)構(gòu)的c .轉(zhuǎn)座子、人基因組修訂版、10、人基因組： 22，000個(gè)基因vs.100， 000個(gè)蛋白質(zhì)可變剪切2 .表觀遺傳學(xué)、基因概念的擴(kuò)展：生物體的復(fù)雜性，11，1.DNA自身通過復(fù)制來傳遞遺傳信息2. DNA轉(zhuǎn)錄到RNA3. RNA自身可以復(fù)制(RNA病毒)4. RNA可以逆轉(zhuǎn)錄到DNA5. RNA 遺傳信息的傳遞：中心法則，12，基因組中包含的2種遺傳信息，1 .遺傳編碼

3、信息：提供生命所必需的蛋白質(zhì)模板2 .表觀遺傳信息：何時(shí)何地，如何應(yīng)用遺傳信息(1) DNA甲基化： CpG位點(diǎn)，5， 5 DNA序列無關(guān)的遺傳現(xiàn)象2 .特征： (1)可遺傳(2)可逆性(3) DNA不變3 .表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象： (1) DNA甲基化(2)組蛋白修飾(3)非編碼RNA調(diào)節(jié)(4) Genomic imprinting，表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)的研究這個(gè)迅速發(fā)展的科學(xué)領(lǐng)域從分子水平揭示了復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象，揭示了人類和其他生物生命的奧秘，給人類健康帶來了新的希望。 15、從目前的研究情況來看，表觀遺傳學(xué)的變化主要集中在三個(gè)方面： DNA甲基化修飾：基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)對(duì)未編碼RNA的調(diào)控作用

4、：基因轉(zhuǎn)錄后的控制組蛋白修飾：蛋白質(zhì)翻譯后修飾，16、 這三個(gè)方面分別影響并相互作用于特有的表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象，因此表觀遺傳學(xué)也可以理解為環(huán)境與遺傳相互作用的學(xué)科。 DNA甲基化、DNA甲基化是指通過甲基化酶向DNA分子的堿中添加甲基。 DNA甲基化修飾決定了基因表達(dá)的模式，即父子可遺傳的基因表達(dá)狀態(tài)。 DNA甲基化的部位通常在CpG島的胞嘧啶、胞嘧啶甲基化反應(yīng)、18、結(jié)構(gòu)基因的控制段中，CpG二核苷通常以簇串聯(lián)的形式進(jìn)行排列。 構(gòu)造基因5末端附近富含CpG二核苷的區(qū)域稱為CpG島(CpG islands )。 CpG島通常分布在基因的啟動(dòng)子區(qū)域。 19、CpG島甲基化穩(wěn)定了核小體間的緊密接觸，抑

5、制了基因的表達(dá)。 20、一個(gè)基因啟動(dòng)子序列中的CpG島被甲基化后，基因序列不改變，但基因不能開始轉(zhuǎn)錄，不起作用，引起生物表型的改變。DNA甲基化抑制基因表達(dá)，21，DNA甲基化模型在DNA復(fù)制后也被保持，22，基因組印記與DNA甲基化密切相關(guān)，是1956年P(guān)rader-Willi綜合征(Prader-Willi Syndrome，PWS )的染色體、23、1968年Angelman綜合征(Angelman Syndrome，AS )、共濟(jì)失調(diào)、智力低下和失語。 母源染色體15q11-13區(qū)缺損，24， PWS和AS綜合征表明父母基因組對(duì)個(gè)體發(fā)育有不同的影響，這種現(xiàn)象稱為基因印記。 由于某些親本

6、來源的等位基因或其染色體發(fā)生表觀遺傳修飾，不同親本來源的2個(gè)等位基因在子細(xì)胞中表達(dá)不同。 基因組中的這種現(xiàn)象是基因組的標(biāo)記。 25、26、基因印記、1 .來自父系印記基因：父系的等位基因的表達(dá)被抑制，來自母系的等位基因的表達(dá)被抑制3 .也被稱為打印控制區(qū)域(icR )或打印中心(IC )的3 .大部分具有CpG孤島，并且用于DNA甲基化的打印基因的特征是28、專業(yè)的鋅指蛋白(CTCF )和增強(qiáng)子(e )對(duì)Igf2和H19的交互交換型印記調(diào)節(jié)模式圖(非甲基化CpG島、甲基化CpG島)，印記控制區(qū)，29，與來自不同親本的印記基因有關(guān)的DNA甲基化型是生殖細(xì)胞印記基因的DNA甲基化型是在生殖細(xì)胞成熟

7、過程中建立的，原始性細(xì)胞(2n )、合子(2n )、配子(n )、30，基因組印記是性細(xì)胞系的表觀遺傳修飾，這種修飾在分布于染色體不同部位的整個(gè)印記中心協(xié)調(diào)。 印影中心直接介導(dǎo)印影標(biāo)記的建立和發(fā)育全過程中的維持和傳遞，并以親本來源特異性方式優(yōu)先表達(dá)2個(gè)親本等位基因中的一個(gè)，使另一個(gè)沉默。 在31、哺乳動(dòng)物中，相當(dāng)數(shù)量的印跡基因與胎兒生長(zhǎng)發(fā)育和胎盤功能密切相關(guān)。 迄今發(fā)現(xiàn)的印跡基因已有150個(gè)，多為簇序列，其中多為疾病基因。 許多印記基因的作用機(jī)制尚不清楚，但大部分與DNA甲基化型異常有關(guān)。 32，組蛋白修飾，33，DNA Packing，如何將10，000公里長(zhǎng)的蠶絲(半徑10-5米)放入籃球

8、中？ 2、蠶絲體積：3.14*10-3m3 3 .折疊、卷繞、34、染色體上的不同區(qū)域、Euchromatin:常染色質(zhì)Heterochromatin:異染色質(zhì)E-H或H-稱為染色質(zhì)重建35、常染色質(zhì)和異染色質(zhì)染色體結(jié)構(gòu)稀疏的2 .異染色質(zhì)：基因表達(dá)沉默的區(qū)域，染色體結(jié)構(gòu)致密，36，構(gòu)成核小體的組蛋白被磷酸化、乙?；图谆榷喾N化合物修飾，37，組蛋白中不同氨基酸殘基的乙?；话銥榛罨旧|(zhì)配置的常染色質(zhì)與具有表達(dá)活性的基因相關(guān)聯(lián)的組蛋白的甲基化與濃縮的雜色素和表達(dá)被抑制的基因相關(guān)聯(lián)。38、組蛋白乙?；?、中和賴氨酸正電荷、C=O具有一定的負(fù)電荷，增加與DNA的斥力，疏散DNA結(jié)構(gòu)，基因轉(zhuǎn)錄活

9、化、39、組蛋白甲基化、組蛋白甲基化與基因抑制有關(guān)，與基因活化有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄沉默基因的轉(zhuǎn)錄激活，40，精氨酸與賴氨酸的甲基化過程，41，組蛋白修飾主要是氨基末端的甲基化和乙?；揎棧囟ńM蛋白的氨基酸殘基通過甲基化和乙?；せ罨虻谋磉_(dá)，抑制基因的表達(dá)。 特定組蛋白羧基末端的泛素化也影響蛋白質(zhì)的分解過程，還能調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。 現(xiàn)還發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾與CpG島甲基化密切相關(guān)。 42、Histone Code、染色質(zhì)蛋白不僅僅是包裝蛋白，在DNA與細(xì)胞其他成分之間構(gòu)建了動(dòng)態(tài)功能平臺(tái)。 43、無編碼RNA的調(diào)節(jié)無論是DNA修飾還是組蛋白修飾，都是基因活性調(diào)節(jié)的中間參與者，真正誘導(dǎo)基因活性變化的最有力的是功

10、能性無編碼RNA。 未編碼的RNA:通常指的是不能翻譯蛋白質(zhì)的RNA。 (ncRNA:miRNA和siRNA )，44，非編碼RNA不僅可以調(diào)節(jié)整個(gè)染色體的活性，而且可以調(diào)節(jié)單一的基因活性，它們?cè)诨蚪M的穩(wěn)定性、細(xì)胞分裂、個(gè)體發(fā)育中起著重要作用。 RNA干擾是研究人類疾病的重要手段，通過其他物質(zhì)調(diào)節(jié)RNA干擾效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)RNA干擾在特異組織中發(fā)揮作用是未來RNA干擾的研究重點(diǎn)。 45、x染色體失活、x染色體失活是介導(dǎo)非編碼RNA的重要表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象，可以說表觀遺傳學(xué)中RNA誘導(dǎo)的DNA甲基化和組蛋白修飾均相關(guān)的復(fù)雜過程。 哺乳動(dòng)物的雌個(gè)體中只有隨機(jī)的x染色體具有活性，失活的x染色體由自身的失活中

11、心(X inactivation center )控制。 46、失活的x染色體為Barr body，x染色質(zhì)，47，x染色體失活： Lyon假說，1.1961年，稱為The Lyon Hypothesis，由英國遺傳學(xué)家Mary Lyon提出。 2 .體細(xì)胞中的x染色體失活發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期。 3 .失活是隨機(jī)的：從各細(xì)胞中隨機(jī)選擇親/母系的x染色體失活。 4.x染色體整體不活躍(有例外)。 5.X染色體的失活是永久性的，克隆過程中仍然失活。 6 .所有哺乳動(dòng)物都存在x染色體滅活現(xiàn)象。 48、TSIX的不對(duì)稱表達(dá)決定x染色體失活的選擇性1、在失活的x染色體上，TSIX沉默保證XIST的表達(dá)2、在激活的x染色體上，TSIX激活保證XIST的沉默49、XIC失活基因編碼對(duì)應(yīng)的RNA，這些RNA合成基因表達(dá)重編程，完全分化的細(xì)胞，其基因組在特定條件下經(jīng)過表觀遺傳修飾重建，賦予胚胎發(fā)育中基因表達(dá)重編程(reprogramming )和發(fā)育完整性，對(duì)胚胎發(fā)育和分化發(fā)出正確指令。 胚胎發(fā)育中的表觀遺傳學(xué)重編程差異錯(cuò)誤，可引起多種表觀遺傳學(xué)缺陷性疾病。 51、DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA都參與了基因表達(dá)的重新編程。 真核細(xì)胞中存在由RNA干擾、組蛋白結(jié)構(gòu)修飾和DNA甲基化系統(tǒng)組成的表觀遺傳修飾網(wǎng)絡(luò)，主動(dòng)調(diào)控具有組織和細(xì)胞特異性的基因表達(dá)模