1、湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院 腫瘤防治中心 駱志國,腫瘤靶向治療的不良反應(yīng)處理,WHO 2000年 全球新診斷癌癥 1000萬人 發(fā)展中國家 530萬人 發(fā)達國家 470萬人,預(yù)計2020年 全球癌癥生存者 3000萬人 全球年新發(fā)病率 1530萬人 發(fā)展中國家占 930萬人（61） 全球年死亡患者 980萬人 發(fā)展中國家占 670萬人（68）,惡性腫瘤流行病學(xué)現(xiàn)狀,惡性腫瘤治療現(xiàn)狀,2005年 45%的惡性腫瘤可以治愈： 對其的貢獻其中22%是外科手術(shù)，18%是放射治療，5%是化學(xué)治療 2011年 55%，其上升的貢獻全部來源于藥物,腫瘤治療現(xiàn)狀示意圖,惡性腫瘤治療的里程碑突破,格列衛(wèi) （甲磺酸

2、伊馬替尼Imatinib,mesylate) -世界上第一種靶向腫瘤藥物 是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病（CML），單藥有效率98%,2001年5月10日 FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢 性粒細(xì)胞白血?。–ML） 2002年2月 FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）,該藥是靶向治療最早也是最成功的范例,惡性腫瘤治療的里程碑突破,間質(zhì)瘤治療前后CT比較,2000年6月27日,2000年10月4日,伊馬替尼治療前,伊馬替

3、尼治療后,伊馬替尼治療進展期 GIST的臨床研究,*存活率指的是12個月時的情況,格列衛(wèi)的出現(xiàn)和 取得的令人鼓舞 的療效，證式拉 開了靶向治療的 序幕,格列衛(wèi)-靶向腫瘤里程碑,腫瘤靶向治療的基本概念,依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中設(shè)及的異常分子和基因，設(shè)計針對這些特定分子和基因靶點的藥物，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療（Molecular targeted therapy） 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài),細(xì)胞毒藥物: 依賴腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞生長、修復(fù)、死亡的動力學(xué)間的差異來殺傷腫瘤細(xì)胞，選擇性差 靶向治療：具有針對

4、致癌機制，直接攻擊致癌病因，選擇性強,protein,Cytoplasm,DNA,mRNA,Antisense DNA,靶向藥物與化療藥物的區(qū)別,腫瘤分子靶向治療策略,找到正常細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的生化與分子差異作為靶點,癌基因、抑癌基因 生長因子及其受體 腫瘤血管生成因子 蛋白激酶及信號傳導(dǎo)通路 法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶 端粒及端粒酶 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 泛素化途徑調(diào)控因子 DNA引物酶 組蛋白去乙?；傅?腫瘤分子靶向治療策略,設(shè)計理想的靶向抗腫瘤藥物*高特異結(jié)合 *高親合力 *分子量小 *穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu) *與治療對象有生物同源性 由于大部分分子靶向藥物僅是使腫瘤處于控制狀態(tài)，并不根治腫瘤，這就更

5、要求靶向藥物必須聯(lián)合各種不同療法，取長補短，用綜合治療提高療效與患者的生活質(zhì)量,理想的抗腫瘤靶點,是一種對惡性表型非常重要的大分子 在重要的器官和組織中無明顯表達 具有生物相關(guān)性 能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測 與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性,分子靶向藥物的共同特點,具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用 臨床治療不一定需要達到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD） 毒性作用和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒藥物有很大區(qū)別 直接針對引起癌變分子機制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性 與常規(guī)治療（化療、放療）合用，常有更好的療效,分子靶向藥物的范疇,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑 腫瘤血管生成抑制劑 單克隆抗體 基因治療 抗腫瘤疫苗,主要分子靶向藥物的分

6、類, 小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑： 吉非替尼、埃羅替尼等 抗EGFR的單抗：西妥昔單抗、帕尼單抗 抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑 伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼 抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單抗 貝伐單抗（Bevacizumab）、恩度,主要分子靶向藥物的分類, 抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab) IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541 mTOR激酶抑制劑 Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001) 泛素-蛋白酶體抑制劑 硼替佐米（Bortezomib）

7、 其他： Aurora激酶抑制劑 組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等 多靶點抑制劑：舒尼替尼（Sunitini） 索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼 （Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等,靶向治療存在的問題,一、應(yīng)確定合適的評價體系和評估手段 分子靶向藥物是細(xì)胞穩(wěn)定劑，多數(shù)患者并不能達到完全或部分緩解，而是病情穩(wěn)定和生活質(zhì)量改善 二、應(yīng)認(rèn)識到化療仍然是基礎(chǔ) 大多數(shù)分子靶向藥物客觀有效率僅有3%5%，多數(shù)靶向藥物都必須或最好與化療藥物聯(lián)合使用,以達到協(xié)同增效,靶向治療存在的問題,三、應(yīng)尋求分子靶向藥物的恰當(dāng)用法，都需要 繼續(xù)探討 四、應(yīng)積極尋找預(yù)測療效和毒性的分子

8、標(biāo)志物 借助分子標(biāo)志物來預(yù)測療效、篩選患者及 監(jiān)測毒性等，達到量體裁衣式的個體化靶 向治療 五、應(yīng)高度重視分子靶向藥物的毒性，以及毒 副作用存在的個體差異，積極采取對策進 行預(yù)防和治療,1.皮膚不良反應(yīng) 不同靶向藥物所致皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率和臨床表現(xiàn)迥異 1.1 皮膚毒性是EGFR抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一， 發(fā)生率約為79%88%,多表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、 皮膚干燥瘙癢或甲溝炎,靶向治療常見不良反應(yīng)及處理,1.2 皮膚毒性同樣發(fā)生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼，多表現(xiàn)為皮膚脫屑、斑丘疹或水皰疹，還會導(dǎo)致皮膚或頭發(fā)出現(xiàn)不同程度的脫色素改變。 主要分布于軀干或四肢，發(fā)生率為19%-40%,EGFR

9、 TKIs相關(guān)皮膚毒性反應(yīng),I級（輕度）：范圍較局限（如丘疹膿瘡疹病變范圍主要局限于頭面部和上軀干部），幾無主觀癥狀，對日常生活不產(chǎn)生影響，不伴有繼發(fā)性感染 II級（中度）：范圍比較廣泛，主觀癥狀輕微；對日常生活產(chǎn)生輕微影響，無繼發(fā)感染征象 III級（重度）：范圍廣泛，主觀癥狀嚴(yán)重，對日常生活影響較大，有繼發(fā)感染的可能,皮膚毒性分級：,預(yù)防性治療EGFR抑制劑引起的皮膚毒性的主要隨機雙肓研究的總結(jié),EGFR TKIs治療相關(guān)性皮疹的臨床意義,EGFR TKIs性皮疹除影響患者外觀和少部分患者生活質(zhì)量外，皮疹嚴(yán)重程度與藥物療效明顯相關(guān) 多組臨床研究已經(jīng)證實皮疹的出現(xiàn)及其嚴(yán)重程度可能是EGFR T

10、KIs臨床獲益的標(biāo)志,尤其在厄洛替尼治療中此種相關(guān)性得到證實,處理 針對皮膚不良反應(yīng)的推薦治療包括皮質(zhì)激素、四環(huán)素、甲硝唑和皮膚保濕劑,2.血栓 血栓較為少見但十分嚴(yán)重的不良反應(yīng)，脈血栓、肺栓塞和門靜脈血栓 包括深靜）。貝伐單抗相關(guān)的血栓性事件多發(fā)生在胃癌 （達28 %），結(jié)直腸癌等其他 腫瘤則相對較少 處理：預(yù)防性使用華法林或其他抗凝藥物可能能減少貝伐單抗相關(guān)的血栓事件， 但是也增加了出血的風(fēng)險,靶向治療常見不良反應(yīng)及處理,3.高血壓 高血壓是血管內(nèi)皮生長 因子 （VEGF） 抑制劑 常見的不良反應(yīng)。各項 臨床試驗中觀察到的高 血壓發(fā)生率約為30%,靶向治療常見不良反應(yīng)及處理,1.治療開始前

11、以及治療中定期監(jiān)測血壓情況。既往有高血壓病史且血壓控制不穩(wěn)定的病人不應(yīng)開始抗血管生成藥物的治療 2.應(yīng)用抗血管生成藥物后新發(fā)的高血壓病人可以使用鈣離子拮抗劑控制血壓 3.血壓控制穩(wěn)定的病人如果在接受抗血管生成藥物治療后出現(xiàn)血壓升高，應(yīng)考慮原有降壓藥加量或加用另一種降壓藥物 4.口服降壓藥無法控制高血壓，則應(yīng)終止抗血管生成藥物的使用,高血壓的處理,4.心臟毒性 靶向藥物導(dǎo)致的心臟毒性主要包括QT間期延長、 心肌缺血/心肌梗死、 左心室功能障礙/左室射血 分?jǐn)?shù) （LVEF）下降、慢性心力衰竭等 1.心臟毒性是曲妥珠單抗最主要的不良反應(yīng)。且與化療聯(lián)合時， 心臟毒性的發(fā)生率明顯升高 。高齡病人、 既往

12、心臟病史、 胸部放療史、 蒽環(huán)類等有心臟毒性的藥物使用史都會增加曲妥珠單抗的心臟毒性 2.TKIs/MTKIs亦會導(dǎo)致QT間期延長，其具體機制目前尚不清楚 處理：在接受上述藥物治療時， 必須監(jiān)測心電圖、 LVEF及心肌損傷標(biāo)志物，必要時給予營心肌藥物,靶向治療常見不良反應(yīng)及處理,5.出血 單抗類藥物 （如貝伐單抗） 以及MTKI （如索拉非尼、 舒尼替尼） 對VEGF/VEGFR活性的抑制作用會導(dǎo)致出血 1.許多接受索拉非尼或舒尼替尼治療的病人都出現(xiàn)甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血癥狀多數(shù)是輕微的， 經(jīng)過保守治療后即可緩解 2.非小細(xì)胞肺癌病人中出現(xiàn)的肺出血 （約為2%） 則可能是致命的 ，

13、 所有肺出血事件都發(fā)生在中央型鱗癌病人， 研究者認(rèn)為出血可能與治療后腫瘤空洞形成有關(guān) 因此美國FDA批準(zhǔn)的貝伐單抗的適應(yīng)證是不可切除的、 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗癌非小細(xì)胞肺癌,靶向治療常見不良反應(yīng)及處理,處理： 所有接受VEGF抑制劑的病人都應(yīng)監(jiān)測凝血功能以盡早 發(fā)現(xiàn)出血傾向，監(jiān)測周期取決于藥物的半衰期，單抗類藥物應(yīng)在治療后2-3周， 而TKIs至少應(yīng)在治療后1周即 開始監(jiān)測,傷口新生血管的測定結(jié)果表明，抗VEGF藥物會導(dǎo)致傷口愈合的延遲 Scappaticci等研究了貝伐單抗對晚期結(jié)直腸癌病人傷口愈合的影響。所有病人分為兩組： 治療組為化療聯(lián)合貝伐單抗， 對照組為單獨化療。在治療期間進行手術(shù)的病人

14、中，治療組和對照組的傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率分別為13.0%和3.4%,靶向治療常見不良反應(yīng)及處理,6.傷口愈合延遲,處理： 抗VEGF治療中的病人如需進行手術(shù)治 療，應(yīng)在手術(shù)前、后、中止抗VEGF 治療。 任何擇期手術(shù)與末次貝伐單抗的使用必須間隔至少 28d 對于既往曾接受過靶向治療或正在接受靶向治療的病人，如果需要進行急診手術(shù)，應(yīng)在多科 協(xié)作下進行,7.胃腸道穿孔 在貝伐單抗治療結(jié)直腸癌的臨床試驗 中曾有胃腸道穿孔的報告，穿孔部位 包括胃、小腸或結(jié)腸，發(fā)生率為1.5% MTKIs治療過程中出現(xiàn)胃腸穿孔的資 料非常有限 處理： 胃腸穿孔雖然少見，卻可能危及生命 因此一旦出現(xiàn)穿孔跡象、應(yīng)立即終止

15、抗血管生成藥物的治療,靶向治療常見不良反應(yīng)及處理,8.手足綜合征 MTKIs會導(dǎo)致手足綜合征，即肢端特別是手掌或足底的紅斑、紅腫疼痛等癥狀。常出現(xiàn)在治療開始后的前6周 前驅(qū)癥狀包括手掌或足底的麻木或感覺異常， 逐漸加重并伴隨雙側(cè)對稱的腫痛、邊界清晰的紅斑，進一步加重則會出現(xiàn)水泡或脫皮，嚴(yán)重的還可能出現(xiàn)潰瘍或繼發(fā)性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治療的病人中， 手足綜合征的發(fā)生率分別為10%-28%和10%-62% 手足綜合征只局限于肢端， 往往給病人帶來痛苦， 導(dǎo)致生活質(zhì)量的降低， 甚至是治療的中斷或終止,靶向治療常見不良反應(yīng)及處理,手足綜合征分度,根據(jù)加拿大國立癌研究所常用毒性分級標(biāo)準(zhǔn)將手足綜合

16、征分為： I度：麻木、感覺遲鈍、無痛性腫脹和或紅斑，不 影響日常生活 II度：疼痛性腫脹和或紅斑，影響日常生活 III度：濕性脫屑、潰瘍、水皰和或疼痛，影響日 常生活,3級HFS癥狀表現(xiàn),如出現(xiàn)下列癥狀之一可評定為3級手足綜合癥：出現(xiàn)皮膚脫落、潰瘍、水泡或手和/或足出現(xiàn)嚴(yán)重的疼痛和/或嚴(yán)重不適導(dǎo)致患者無法工作或無法進行日?；顒?1.在MTKIs的治療過程中，尤其是治療早期，應(yīng)常規(guī)觀察是否有手足綜合征的癥狀 2.應(yīng)盡量減少對手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度的變化、不合適的鞋或手套以及過度的運動和體力勞動等 3.一旦出現(xiàn)手足綜合征，減量或停藥是目前惟一被證實有效的處理措施 4. 一些減輕疼痛、 預(yù)防

17、感染的支持治療同樣十分重要， 比如過度角化或脫皮的部位可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑,手足綜合征處理,5.預(yù)防性使用維生素B6和COX2抑制劑能夠減輕化療所致的手足綜合征，目前尚不明確這些經(jīng)驗是否同樣適用于MTKIs所致的手足綜合征，需要進行一些前瞻性的隨機臨床研究來證實 6.局部或全身使用皮質(zhì)激素也是治療化療所致手足綜合征的有效藥物，其作用機制在于能夠減輕局部炎癥反應(yīng)，但是長期使用皮質(zhì)激素會導(dǎo)致皮膚變薄，甚至加重癥狀 7.如果經(jīng)對癥支持治療后2度手足綜合征持續(xù)存在、超過7-10d沒有緩解，或出現(xiàn)3度手足綜合征，應(yīng)中斷MTKIs治療，直至不良反應(yīng)減輕至0-1度后才能繼續(xù)MTKIs治療，但MT

18、KIs的劑量應(yīng)降至下一個劑量組,手足綜合征處理,9.黏膜炎 黏膜炎是靶向治療常見的不良反應(yīng)之一，口腔黏膜炎的癥狀包括 疼痛、吞咽困難、發(fā)音障礙等，胃腸道黏膜炎常常表現(xiàn)為腹痛、腹脹或腹瀉等癥狀 舒尼替尼治療晚期腎癌的臨床試驗中， 舒尼替尼和對照組IFN黏膜炎的發(fā)生率分別為43% 和4%， 其中3-4度黏膜炎的發(fā)生率為3%。舒尼替尼治療胃腸間質(zhì)瘤 （GIST） 的臨床試驗中，治療組和安慰劑組的黏膜炎發(fā)生率分別為29%和18% 處理： 黏膜炎通常出現(xiàn)在治療開始后的7-10d， 在沒有合并細(xì)菌、病毒或真菌感染的情況下具有自限性、通常24周后可自行緩解。目前并沒有十分有效的預(yù)防措施、口腔清潔以及避免食物

19、的冷熱刺激可能有助于預(yù)防黏膜炎,靶向治療常見不良反應(yīng)及處理,10.腹瀉 TKIs/MTKIs相關(guān)的腹瀉發(fā)生率較高， 如吉非替尼為48%-67%， 厄洛替尼為48%-54%， 拉帕替尼為65%，索拉非尼為43%-55%， 舒尼替尼為40%-58%。MTKIs所致腹瀉并沒有明確的病理生理學(xué)改變,靶向治療常見不良反應(yīng)及處理,1.減輕癥狀、補液、糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡，必要時可使用抗生素治療，特別是在合并重度粒細(xì)胞減少的情況下 2.同時應(yīng)評估是否合并了其他危險因素，例如有導(dǎo)瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應(yīng)首先去除上述誘因 3. 輕度腹瀉比較容易控制，對癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，

20、幾乎不需要調(diào)整TKIs藥物劑量 4.去除誘因后，經(jīng)過靜脈補液、抗生素等治療后仍持續(xù)存在的腹瀉，需要進行TKIs劑量調(diào)整、中斷或終止治療,腹瀉處理,11.蛋白尿 貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的研究中，聯(lián)合治療組和單獨化療組的蛋白尿發(fā)生率分別為26.5%和21.7%。大多數(shù)病人為1/2度蛋白尿，3度蛋白尿或嚴(yán)重的腎病綜合征 （4度） 則非常少見 關(guān)于蛋白尿產(chǎn)生機制的假設(shè)認(rèn)為VEGF信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腎小球血管通透性， 抑制VEGF可能導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞 （足細(xì)胞） 的破壞從而產(chǎn)生蛋白尿。既有的腎小球損傷可能會增加VEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率,靶向治療常見不良反應(yīng)及處理,蛋白尿處理,1.接受貝伐單抗或其他VEGF抑制劑治療的病人必須密切監(jiān)測尿蛋白， 一旦出現(xiàn)4度蛋白尿 （腎病綜合征）必須立刻終止治療 2.出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI （血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑） 治療可能獲益 3.對于24h尿蛋白定量1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg （1mmHg=0