1、HGP與后基因組計劃,01,02,HGP歷史進(jìn)程,后基因組計劃,目 錄 / contents,1,HGP歷史進(jìn)程,HGP的發(fā)展,01,02,03,04,05,06,07,08,09,01,02,03,04,05,06,07,08,09,1986年提出,2005年完成,2003年6個國家完成,2000年公布工作框架圖,1990年正式啟動,1993年修訂,1996年提出策略,1997年成果顯著,1999年中國加入,1,2,5,3,4,6,1997年,人類基因組中心中國,EST數(shù)目已達(dá)719076,識別人類基因組基因200左右,兩個計劃,2種真菌測序完成,完成了141種病毒測序,HGP取得成果199

2、7年,2,對醫(yī)學(xué)的影響,功能基因組學(xué),蛋白質(zhì)組學(xué),藥物基因組學(xué),疾病基因組學(xué),腫瘤基因組學(xué),表觀遺傳學(xué),1,2,3,4,5,6,post genome project,后基因組計劃內(nèi)容,第一點(diǎn),研究不同個體的細(xì)胞、組織、器官在外源性物質(zhì)(主要是藥物)作用下基因表達(dá)譜的變化及其與表型特征的可能關(guān)聯(lián)，用以闡明外來物質(zhì)體內(nèi)生物效應(yīng)的變化情況。,第二點(diǎn),研究不同遺傳變異對個體藥物反應(yīng)和藥物效應(yīng)的作用，這部分過去一直是藥物遺傳學(xué)的研究內(nèi)容之一。,藥物基因組學(xué),藥物基因組學(xué)是在基因組整體水平上闡明人類遺傳變異與藥物反應(yīng)關(guān)系的學(xué)科，其內(nèi)容主要包括兩個方面：,主要目的：,指導(dǎo)新藥創(chuàng)制,指導(dǎo)臨床研究,指導(dǎo)藥物的

3、 合理使用,藥物基因組學(xué)立足于基因組的所有基因，以向臨床治療藥物的高效和安全應(yīng)用提供遺傳學(xué)指導(dǎo)作為最終目標(biāo),Vangjeli等研究發(fā)現(xiàn)腎素基因C5312T多態(tài)性與高血壓有關(guān)，攜帶T等位基因的人腎素基因與收縮壓增高有關(guān)。有關(guān)研究比較ARB氯沙坦和腎素抑制劑阿利吉侖降壓療效與腎素基因多態(tài)性的關(guān)系，結(jié)果顯示兩組藥物降壓作用與其呈顯著相關(guān)，且氯沙坦組的相關(guān)性更明顯，其中1Tr基因型比CT、CC基因型更敏感。,腎素基因C5312T,Conen等對18437名白種健康婦女的NPPA基因單核苷酸多態(tài)進(jìn)行了前瞻性研究，隨訪98年，有296的婦女發(fā)展為高血壓，其中rs5063多態(tài)A等位基因和rs5065多態(tài)C等

4、位基因攜帶者的高血壓發(fā)生率顯著降低(危險比分別為088和095)。提示NPPA基因在血壓調(diào)控中起關(guān)鍵作用，是高血壓的獨(dú)立保護(hù)因素。,NPPA基因單核苷酸,舉例：,腫瘤基因組學(xué),定義,腫瘤基因組學(xué)是在人類基因組學(xué)的基礎(chǔ)上,尋找癌相關(guān)基因組及遺傳序列,篩選及檢測腫瘤特異性或相關(guān)性表達(dá),判斷基因間相互關(guān)系,并比較個體之間基因差異,最終用于指導(dǎo)腫瘤發(fā)病機(jī)制研究及臨床腫瘤個體化治療。,腫瘤基因組學(xué),目的,通過對腫瘤細(xì)胞基因組中各種突變（所有的基因擴(kuò)散區(qū)域，所有基因丟失區(qū)域，所有編碼區(qū)的基因突變，所有染色體重排，所有甲基化以及基因表達(dá)譜）的鑒定，以此闡明癌癥發(fā)病分子機(jī)制，為腫瘤的早期診斷提供分子標(biāo)志，為臨

5、床個體化治療和預(yù)后判斷提供分子基礎(chǔ)，為選擇特異性藥物作用靶點(diǎn)提供科學(xué)依據(jù)。,發(fā)展,從鑒定癌基因到腫瘤基因組學(xué)研究,全球大協(xié)作與ICGC,測序技術(shù)和生物信息分析方法與腫瘤基因組變異圖譜,01,03,02,1、在開展國際合作之前, 英國和美國等基因組學(xué)研究的先進(jìn)國家已經(jīng)啟動了本國的腫瘤基因組項目 “癌癥基因組項目”(Cancer Genome Project, CGP） 2、ICGC病例入組標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)分析存儲標(biāo)準(zhǔn) 3、ICGC的項目進(jìn)展和亮點(diǎn)成果 截至2014年5月, ICGC共協(xié)調(diào)啟動了針對22個癌癥類型的74個研究項目。,ICGC的項目進(jìn)展和亮點(diǎn)成果,截至2014年5月, ICGC共協(xié)調(diào)啟動了

6、針對22個癌癥類型的74個研究項目, 這些項目承諾完成至少25000例腫瘤患者的癌組織測序分析.,ICGC的項目進(jìn)展和亮點(diǎn)成果,乳腺癌,從癌細(xì)胞克隆進(jìn)化的角度，英國Sanger的研究團(tuán)隊分析了21例患者組織的全基因組突變位點(diǎn)以及相鄰堿基的序列, 提出了突變過程標(biāo)簽的概念 . 利用這種分子標(biāo)簽對患者聚類 ,發(fā)現(xiàn)與患者生殖系BRCA1/2的突變情況相吻合。與此同時, 通過對癌組織超高深度的測序, 可以對癌組織突變的等位基因頻率(allele frequency)進(jìn)行估算和定相(phasing), 從而對患者的癌組織系統(tǒng)發(fā)生在分子水平進(jìn)行勾畫, 更重要的是可以識別出癌細(xì)胞克隆亞群形成過程中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)

7、基因.,ICGC的項目進(jìn)展和亮點(diǎn)成果,骨髓異常增生綜合征,骨髓異常增生綜合征(MDS)的基因組學(xué)研究 在骨髓異常增生伴環(huán)狀鐵幼粒細(xì)胞(MRS)中發(fā)現(xiàn)SF3B1的突變頻率高達(dá)65%, 生物學(xué)實驗進(jìn)一步證實該基因突變導(dǎo)致mRNA的異常剪切從而誘發(fā)MDS的發(fā)生,ICGC的項目進(jìn)展和亮點(diǎn)成果,齦頰鱗狀細(xì)胞癌,齦頰鱗狀細(xì)胞癌 （OSCC-GB）的外顯子組分析 USP9X, MLL4, ARID2,UNC13C和TRPM3在OSCC-GB中突變頻率較高。DROSHA和YAP1在OSCC-GB患者中經(jīng)常發(fā)生擴(kuò)增 ,而DDX3X則經(jīng)常缺失。,腫瘤個體化診療,在腫瘤臨床實踐中, 大量分型、分級和分期相同的癌癥患者, 治療效果和預(yù)后顯著不同. 因此, 要建立和發(fā)展科學(xué)合理的個體化治療策略、方案和技術(shù)。,現(xiàn)任美國國立癌癥研究所所長的Ha