1、留樣觀察及穩(wěn)定性試驗,留樣觀察,1、企業(yè)質(zhì)量部門的中心檢驗室應設(shè)立留樣 觀察室，建立物料、中間產(chǎn)品和成品的 留樣觀察制度，明確規(guī)定留樣品種、批 數(shù)、數(shù)量、觀察項目、觀察時間等，并 指定專人進行留樣觀察，填寫留樣觀察 記錄，建立留樣臺帳。定期做好總結(jié)， 并報有關(guān)領(lǐng)導。,留樣觀察,留樣觀察應填寫留樣申請單和留樣登記表。 留樣申請單內(nèi)容包括： 文件編號、代號、品名、批號、規(guī)格、日期、留檢樣 品的法定樣及實驗樣、需要的樣品量及理由、申請人簽 名留樣員簽名和填寫申請單日期等。 留樣登記表內(nèi)容包括： 文件編號、日期、代號、品名、批號、數(shù)量單位、留 樣量及經(jīng)手人等,留樣觀察,留樣觀察還要填寫留樣觀察記錄，并

2、建立 留樣臺帳。 留樣觀察記錄內(nèi)容包括： 文件編號、保存條件（溫度、相對濕度）、留樣位置 （柜、行、號）留樣日期、產(chǎn)品規(guī)格、留樣批號、觀察項 目、觀察結(jié)果（0，3，6，9，12，18，24，30，36個 月）、結(jié)論及操作人。 留樣臺帳內(nèi)容包括： 文件編號、產(chǎn)品名稱、批號、化驗日期、留樣年限、 檢驗項目、檢驗人及結(jié)論。,留樣觀察,2、留樣觀察室的場地應能滿足留樣要求，并 有足夠的樣品存放設(shè)施，有溫濕度測試裝 置和記錄。留樣量要滿足留樣期間內(nèi)測試 所需的樣品量。 3、產(chǎn)品留樣應采用產(chǎn)品原包裝或模擬包裝， 留樣儲藏條件應與產(chǎn)品規(guī)定的儲藏條件相 一致。留樣樣品保存到藥品有效期后一 年，不規(guī)定效期的藥品

3、保存三年。,留樣觀察,4、產(chǎn)品留樣期間如出現(xiàn)異常質(zhì)量變化，應 填寫留樣樣品質(zhì)量變化通知單，報送質(zhì) 量管理部門負責人，由質(zhì)量管理部門負 責人呈報有關(guān)領(lǐng)導及部門采取必要的措 施。 5、成品一般應按批號留樣，留樣數(shù)量為全 檢量的 3 倍，成品留樣宜采用貨架包 裝，原料藥的留樣采用模擬小包裝。,穩(wěn)定性試驗,1、穩(wěn)定性試驗的目的： 考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕 度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律， 為藥品的生產(chǎn)、包裝、儲存、運輸條件 提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品 的有效期。,穩(wěn)定性試驗,2、質(zhì)量管理部門應開展對原料、中間產(chǎn)品 及成品質(zhì)量穩(wěn)定性的考察，根據(jù)考察結(jié)果 來評價原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)

4、定 性，為確定物料儲存期和有效期提供數(shù)據(jù)。 3、穩(wěn)定性試驗的內(nèi)容： （1）加速破壞試驗，預測樣品的有效期； （2）樣品在規(guī)定的保存條件下觀察若干年限的 檢測結(jié)果。,穩(wěn)定性試驗,4、穩(wěn)定性試驗的基本要求： （1）穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗 和長期試驗。 影響因素試驗適用于原料藥的考察，用 1 批原料藥進行； 加速試驗和長期試驗適用于原料藥與藥物制 劑，要求用 3 批供試品進行。,穩(wěn)定性試驗,4、穩(wěn)定性試驗的基本要求： （2）原料藥供試品是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相 當于制劑穩(wěn)定性實驗所要求的批量，原料藥合成 工藝路線、方法、步驟應與大生產(chǎn)一致。 藥物制劑的供試品應是放大試驗的產(chǎn)品（如片

5、 劑或膠囊劑在10000片左右或10000粒左右，特殊 劑型、特殊品種所需數(shù)量，根據(jù)具體情況靈活掌 握），其處方與生產(chǎn)工藝應與大生產(chǎn)一致。,穩(wěn)定性試驗,4、穩(wěn)定性試驗的基本要求： （3）供試品的質(zhì)量標準應與各項基礎(chǔ)研究及臨 床驗證所使用的供試品質(zhì)量標準一致。 （4）加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和 包裝材料及包裝方式應與上市產(chǎn)品一致。,穩(wěn)定性試驗,4、穩(wěn)定性試驗的基本要求： （5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準 確、精密、靈活的藥物分析方法和有關(guān) 物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的 產(chǎn)物）的檢查方法，并對方法進行驗證， 以保證藥物穩(wěn)定性試驗結(jié)果的可靠性。 在穩(wěn)定性試驗中，應重視有關(guān)物質(zhì)

6、的檢 查。,穩(wěn)定性試驗,原料藥的穩(wěn)定性試驗： 1、影響因素試驗：該項試驗是在比加速試驗更激 烈的條件下進行的。其目的是探討藥物的固有 穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降 解途徑與產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、儲存 條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學依據(jù)。 供試品用一批原料藥進行。根據(jù)原料藥的不同 情況，分別攤成5mm厚的薄層備用。,穩(wěn)定性試驗,1、影響因素試驗： （1）高溫試驗：供試品置于適宜的密封潔凈容器 中，60 溫度下放置 10 天，在第 5 天和第 10 天 取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。 若供試品有明顯變化（如含量下降5%），則在 40條件下同法進行試驗。若 60 無明顯

7、變 化，不再進行40試驗。,穩(wěn)定性試驗,1、影響因素試驗： （2）高濕度試驗： 供試品置于恒濕密閉容器中，在25分別于相對 濕度90%5%條件下放置10天，于第5天和第10天取 樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢驗，同時準確稱量 試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解 性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%5% 條 件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考 察項目符合要求，則不再進行此項試驗。,穩(wěn)定性試驗,1、影響因素試驗： （3）強光照射試驗： 供試品放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照 裝置內(nèi)，于照度為 4500lx500lx 的條件下放置10 天， 于第 5 天和第 1

8、0 天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行 檢測，特別要注意供試品的外觀變化。 此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)，必要時可設(shè)計實驗，探討 pH 值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解 產(chǎn)物的分析方法。,穩(wěn)定性試驗,2、加速試驗： 此項試驗是在超常的條件下進行的。其目的是通過加 速藥物的化學或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審 評、包裝、運輸及儲存提供必要的資料。要求提供按市售 包裝的 3 批供試品，在溫度402、相對濕度 75%5% 的條件下放置 6 個月。所用設(shè)備應能控制溫度 2，相對濕度5%，并能對真實溫度和濕度進行檢測。 在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末各取樣一 次，按穩(wěn)定性重點項目

9、檢測。,穩(wěn)定性試驗,2、加速試驗： 在上述條件下，如 6 個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制 訂的質(zhì)量標準，則應在中間條件下，即在溫度302、 相對濕度 60%5% 的情況下，再進行加速試驗，時間仍為 6 個月。 對溫度特別敏感的藥物，預計只能在冰箱中保存 （4-8），此種藥物的加速試驗，可在溫度252、 相對濕度60%10%的條件下進行，時間也為 6 個月。,穩(wěn)定性試驗,3、長期試驗： 長期試驗是在接近藥物的實際儲存條件下進行，其目 的為制訂藥物的有效期提供數(shù)據(jù)。 供試品要求 3 批，市售包裝，溫度在252、相 對濕度 60%10% 的條件下放置12 個月，每 3 個月取樣 一次，分別于0個月、3個

10、月、6個月、9個月、12個月按穩(wěn) 定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，分別于18個月、 24個月、36個月仍需繼續(xù)考察，取樣進行檢測。將結(jié)果與 0月的數(shù)據(jù)比較，以確定藥物的有效期。,穩(wěn)定性試驗,3、長期試驗： 對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在62 的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測， 12個月以后仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫儲存 條件下的有效期。 原料藥進行加速試驗和長期試驗所用的包裝應采 用模擬小桶，但所用材料與封條應與大桶一致。,穩(wěn)定性試驗,藥物制劑的穩(wěn)定性試驗： 藥物制劑的穩(wěn)定性研究，首先應查閱原料 藥穩(wěn)定性試驗的有關(guān)資料，了解溫度、濕度、 光線對原料藥穩(wěn)定性的影響，并

11、在處方篩選與 工藝設(shè)計過程中，根據(jù)主要的性質(zhì)，進行必要 的穩(wěn)定性影響因素試驗，同時考察包裝條件。 在此基礎(chǔ)上進行加速試驗和長期試驗。,穩(wěn)定性試驗,1、加速試驗： 此項試驗是在超常的條件下進行的。其目的是通過加 速藥物的化學或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審 評、包裝、運輸及儲存提供必要的資料。要求提供按市售 包裝的 3 批供試品，在溫度402、相對濕度 75%5% 的田間下放置 6 個月。所用設(shè)備應能控制溫度 2，相對濕度5%，并能對真實溫度和濕度進行檢測。 在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末各取樣一 次，按穩(wěn)定性重點項目檢測。,穩(wěn)定性試驗,1、加速試驗： 在上述條件下，如 6

12、個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制 訂的質(zhì)量標準，則應在中間條件下，即在溫度302、 相對濕度 60%5% 的情況下，再進行加速試驗，時間仍為 6 個月。 對溫度特別敏感的藥物，預計只能在冰箱中保存 （4-8），此種藥物的加速試驗，可在溫度252、 相對濕度60%10%的條件下進行，時間也為 6 個月。,穩(wěn)定性試驗,1、加速試驗： 乳劑、混懸劑、軟膏、眼膏、栓劑、氣霧劑、 泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302、相 對濕度60%5%的條件進行試驗，其他要求與上述 相同。 對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料 袋裝溶液、塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應在 相對濕度20%2%的條件下進行試驗。,穩(wěn)定性試驗,

13、2、長期試驗： 長期試驗是在接近藥物的實際儲存條件下進行，其目 的為制訂藥物的有效期提供數(shù)據(jù)。 供試品要求 3 批，市售包裝，溫度在252、相 對濕度 60%10% 的條件下放置12 個月，每 3 個月取樣 一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月按穩(wěn) 定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，分別于18個月、 24個月、36個月仍需繼續(xù)考察，取樣進行檢測。將結(jié)果與 0月的數(shù)據(jù)比較，以確定藥物的有效期。,穩(wěn)定性試驗,2、長期試驗： 對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在62 的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測， 12個月以后仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫儲存 條件下的有效期。

14、有些藥物制劑還應考察使用過程中的穩(wěn)定性。,藥物穩(wěn)定性重點考察項目,原料藥：性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性及 根據(jù)藥品性質(zhì)選頂?shù)目疾祉椖俊?片劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出 度。 膠囊劑：外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩 解時限或溶出度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi) 容物有無沉淀。 注射劑：外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物 質(zhì)。,藥物穩(wěn)定性重點考察項目,栓劑：性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì)。 軟膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)（乳 膏還應檢查有無分層現(xiàn)象）。 眼膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)。 滴眼劑：如為溶液，應考察性狀、含量、pH值、澄 明度、有關(guān)物質(zhì)。 如為混懸型，還應考察粒度、再分散性。 丸劑：性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)、溶散時限。,藥物穩(wěn)定性重點考察項目,糖漿劑：性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān) 物質(zhì)、pH值。 口服溶液劑：性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì) 口服乳劑：性狀、檢查有無分層、含量、有關(guān)物質(zhì) 口服混懸劑：性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、 再分散性。 散劑：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均 勻度