1、Chapter 7 biochemical genetics,1,PPT學(xué)習(xí)交流,conception,molecular disease：由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常，從而引起機體一系列病理變化，并產(chǎn)生功能障礙的一類疾病稱分子病。 inborn error metabolism：先天性代謝差錯病。,2,PPT學(xué)習(xí)交流,Sorts,hemoglobinopathy； abnormal plasma protein； abnormal enzyme; immunodeficiency; receptor disease; membrane protein disease。,3,PPT

2、學(xué)習(xí)交流,第一節(jié) Hemoglobinopathy,4,PPT學(xué)習(xí)交流,Hemoglobinopathy血紅蛋白病,指由于hemoglobin(Hb)合成異常而引起的疾病。分為： 1. Abnormal hemoglobin :珠蛋白基因異常而導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)與功能異常。 2. thalassemia：又稱珠蛋白生成障礙性貧血，珠蛋白基因缺失或缺陷導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成速率降低。 種類多，攜帶者多（1億）,5,PPT學(xué)習(xí)交流,一、血紅蛋白,珠蛋白,血紅蛋白,6,PPT學(xué)習(xí)交流,(1)類珠蛋白基因簇：, 1 2 1,胚胎期 胎兒和成人期,位于16p13.3316p13.11， 1和2編碼2條珠蛋白

3、鏈，基因編碼珠蛋白鏈(僅胚胎期)，為假基因(pseudogene)，不編碼蛋白。 : psi, 23; : zeta, 6; : epsilon, 5; : sigma, 18;,7,PPT學(xué)習(xí)交流,(2)類珠蛋白基因簇：, G A 1 ,胚胎期 胎兒期 成人期,位于11p15.5 只有1個珠蛋白基因()。除1外，分別編碼珠蛋白鏈、珠蛋白鏈，珠蛋白鏈和珠蛋白鏈。,8,PPT學(xué)習(xí)交流,(3)類與珠蛋白基因簇：, 1 2 1,胚胎期 胎兒和成人期, G A 1 ,胚胎期 胎兒期 成人期,9,PPT學(xué)習(xí)交流,人體發(fā)育過程中血紅蛋白的演變,胚胎期 出生 出生后,10,PPT學(xué)習(xí)交流,二.血紅蛋白變異,

4、11,PPT學(xué)習(xí)交流,（一）血紅蛋白變異體,12,PPT學(xué)習(xí)交流,(1)單個堿基置換：,6的GAGDNA突變?yōu)镚TGDNA，使GAGmRNA(谷)變成GUGmRNA(纈)，形成HbS(鐮狀細胞貧血病)； 145由UAU(酪) UAA(終止密碼)無義突變形成Hb Mckees-Rock病。,13,PPT學(xué)習(xí)交流,(2)終止密碼突變：,如142由UAA(終止密碼) CAA(谷氨酰胺)突變形成Hb Constant Spring病。,14,PPT學(xué)習(xí)交流,(3)移碼突變：,如139的AAA或AAG缺失一個A或G,便使147上出現(xiàn)新的終止密碼(UAG)，造成鏈增加了5個氨基酸，可形成Hb Wayne病

5、。,15,PPT學(xué)習(xí)交流,(4)整碼突變：,如116插入3個與117119相同的密碼子(苯丙-蘇-脯)，肽鏈上出現(xiàn)重復(fù)順序，可形成Hb Grady病； 9195缺失5個密碼子，將導(dǎo)致Hb Gum Hiu病。,16,PPT學(xué)習(xí)交流,(5)融合基因(fusion gene)：,如Hb Lepore和Hb anti-Lepore病。 2條鏈錯誤聯(lián)會交換形成融合基因 一條鏈缺失和基因而被融合基因替代(Hb Lepore)； 另一條鏈在和基因之間多出融合基因(Hb anti-Lepore)。,17,PPT學(xué)習(xí)交流,(5)融合基因(fusion gene)：, , ,18,PPT學(xué)習(xí)交流,（二）異常血紅蛋

6、白病,19,PPT學(xué)習(xí)交流,1. Sickle Cell anemia，HbS,20,PPT學(xué)習(xí)交流,(1)HbS臨床表現(xiàn)：,阻塞微循環(huán)引起局部缺血缺氧甚或壞死，產(chǎn)生痛性危象(腹痛、關(guān)節(jié)痛等)，可導(dǎo)致肝、腎、神經(jīng)等不同器官的病變。同時，鐮變紅細胞的細胞膜易受損破裂，可導(dǎo)致進行性溶血性貧血?；颊叨嘣诔赡昵八劳觥?21,PPT學(xué)習(xí)交流,(2)HbS發(fā)病機理：,6親水谷氨酸為疏水的纈氨酸替代，使溶解度低高的血紅蛋白變成溶解度低的HbS，其外部出現(xiàn)一疏水區(qū)，在脫氧下形成棒狀，導(dǎo)致紅細胞鐮變(扭曲成鐮刀狀)而不能通過微循環(huán)；使血液粘滯性增加。,22,PPT學(xué)習(xí)交流,(3)HbS的基因型與表現(xiàn)型：,純合子

7、HbS/HbS，無正常的HbA，病情嚴(yán)重，為HbS癥； 雜合子HbS/HbA，一般無癥狀，高海拔(3000m)或極度缺氧下才具有鐮狀細胞特征；具有雜合子優(yōu)勢(heterozygote advantage)，高度抗瘧。,23,PPT學(xué)習(xí)交流,2、Hb C?。ˋR）,24,PPT學(xué)習(xí)交流,3、Hb M病,遺傳性高鐵血紅蛋白血癥（AD）： 繼發(fā)性紅細胞增多 紫紺,25,PPT學(xué)習(xí)交流,4、Hb Bristol,不穩(wěn)定血紅蛋白病?。ˋD）： Heinz小體溶血性貧血,26,PPT學(xué)習(xí)交流,三、珠蛋白生成障礙性貧血,又稱地中海貧血(thalassemia) 由于珠蛋白基因缺失或突變，導(dǎo)致某種珠蛋白鏈的合

8、成速率降低或完全抑制，造成鏈和非鏈合成不均衡，引起溶血性貧血。 分地貧和地貧,27,PPT學(xué)習(xí)交流,（一）地貧常見疾?。ˋD）,28,PPT學(xué)習(xí)交流,1. 基因突變類型,A單倍型： 2個基因正常 0單倍型：2個基因異常 +單倍型： 1個基因異常 如T,29,PPT學(xué)習(xí)交流,2. 地貧的基因型 ：,純合子：由兩個同種單倍型構(gòu)成 0地貧純合子為00 () +地貧純合子為+ +()。 雜合子：由正常單倍型A與異常單倍型構(gòu)成 0地貧雜合子為A 0 ()， +地貧雜合子為A +()。 雙重雜合子：由兩種異常單倍型構(gòu)成， 0與+地貧的雙重雜合子為0/+(/),30,PPT學(xué)習(xí)交流,3. 地貧常見疾?。ˋD

9、）,Barts胎兒水腫綜合征:/，無鏈,為4 ，胎兒缺氧水腫死。 Hb H病 ：/，鏈極少，多余鏈累積形成4 ，中度重度貧血。 輕型(標(biāo)準(zhǔn)型) 地貧：- - ，鏈少，間或輕度貧血。 靜止型地貧 : ，基本正常，無貧血癥狀,31,PPT學(xué)習(xí)交流,（二） 地貧常見疾病(AR),基因突變類型： A單倍型：正常的基因； 0單倍型， 鏈合成完全被抑制 +單倍型； 鏈合成部分被抑制 其他單倍型： 、和等融合基因而出現(xiàn)+、0等單倍型。,32,PPT學(xué)習(xí)交流,（二） 地貧常見疾病(AR),33,PPT學(xué)習(xí)交流,（二） 地貧常見疾病(AR),1、重型地貧（地貧）： 鏈合成被完全或大部分抑制，、鏈合成多，鏈無或很

10、少22和22鏈多過剩鏈包含體,地中海貧血面容，溶血性貧血. 2、輕型地貧（地貧）： 為A雜合子，鏈合成被部分抑制，鏈較少，輕度不明顯貧血。,34,PPT學(xué)習(xí)交流,第二節(jié) 血漿蛋白病,血友病A、B、C,35,PPT學(xué)習(xí)交流,一、Hemophilia：,是一組由凝血因子遺傳性缺陷(凝血因子缺乏)所致凝血過程障礙的疾病， 凝血因子共12種。 血友病分A型(甲型)、B型(乙型)和C型(丙型)，另有一種與凝血因子缺陷有關(guān)的血管性假血友病(凝血因子中的vWF因子缺乏)。,36,PPT學(xué)習(xí)交流,維多利亞家族,37,PPT學(xué)習(xí)交流,（一） Hemophilia A,臨床表現(xiàn)是反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止，

11、病情與凝血因子活性相關(guān)。 （抗血友病球蛋白,AHG)遺傳性缺乏所致，又稱“皇室癥”或“皇家病”。AHG是的3種成分(AHG、Ag和vWF)中的凝血蛋白。 呈XR；基因定位Xq28。有150多種突變，多散發(fā)病例。,38,PPT學(xué)習(xí)交流,（二） Hemophilia B,（血漿凝血活酶成分，PTC)遺傳性缺乏所致，又稱Chrismas病。 臨床表現(xiàn)同甲型血友病但發(fā)病率小。 XR。 PTC基因(Xq27)的變異廣泛(570種)。,39,PPT學(xué)習(xí)交流,第三節(jié) 酶蛋白病,遺傳性酶病:由基因突變引起酶活性異常而導(dǎo)致代謝紊亂的機體功能障礙性疾病，又稱先天性代謝缺陷(inborn errors of met

12、abolism)。 酶活性異常包括酶活性的降低和增高。 遺傳性酶病都有自己的受累酶(遺傳基礎(chǔ)異常的酶)，一般就是缺陷酶。,40,PPT學(xué)習(xí)交流,一、氨基酸代謝缺陷：,phenylketonuria (PKU) albinism Alcaptonuria,41,PPT學(xué)習(xí)交流,（一） Phenylketonuria (PKU),尿液和汗液(毛發(fā)、皮膚和尿)有特殊氣味，毛發(fā)、膚色和虹膜較淺，大腦發(fā)育不良,42,PPT學(xué)習(xí)交流,1苯丙酮尿癥的致病機理,肝臟缺乏苯丙氨酸羥化酶（PAH）,43,PPT學(xué)習(xí)交流,1致病機理,PAH 苯丙氨酸 酪氨酸黑色素 苯丙酮酸苯酮(苯乳酸、苯乙酸),尿臭,白化現(xiàn)象,影

13、響大腦發(fā)育,PAH：苯丙氨酸羥化酶,44,PPT學(xué)習(xí)交流,2 . 患者：,苯丙氨酸在血清中積累。結(jié)果： 走旁路形成苯丙酮酸，分解為苯酮(苯乳酸和苯乙酸)。形成尿臭。 過量苯丙氨酸抑制酪氨酸脫羧酶，影響去甲腎上腺素和腎上腺素合成導(dǎo)致黑色素合成減少，出現(xiàn)白化現(xiàn)象。 苯丙氨酸和旁路代謝產(chǎn)物等累積產(chǎn)物抑制L-谷氨酸脫羧酶和5-羥色胺脫羧酶活性，影響氨基丁酸和5-羥色胺生成，影響大腦發(fā)育。,45,PPT學(xué)習(xí)交流,3. 遺傳基礎(chǔ),受累酶基因：PAH基因(12q24)，近200多種突變，大多為單堿基替換。 遺傳方式：AR，發(fā)病率約1/16500。 早期飲食療法。,46,PPT學(xué)習(xí)交流,（二）Albinism

14、,47,PPT學(xué)習(xí)交流,1、臨床表現(xiàn),全身皮膚、頭發(fā)、眼缺乏黑色素而皮膚白皙、頭發(fā)淡黃、眼灰藍羞明、眼球可有震顫，暴露的皮膚易患皮膚癌。,48,PPT學(xué)習(xí)交流,2、致病機理,TYR 苯丙氨酸酪氨酸黑色素 酪氨酸酶(TYR) 缺乏使途徑中酪氨酸黑色素障礙，直接阻斷了黑色素的產(chǎn)生。,49,PPT學(xué)習(xí)交流,3、遺傳基礎(chǔ),具遺傳異質(zhì)性。 受累酶基因：典型患者是TYR基因(1lql4-q21）陰性型；TYR陽性型TYR基因正常，而P基因突變。 遺傳方式：AR，發(fā)病率約1/10,000。,50,PPT學(xué)習(xí)交流,二、糖類代謝缺陷,51,PPT學(xué)習(xí)交流,（一）半乳糖血癥,半乳糖血癥(galactosemia)

15、有多種亞型(半乳糖血癥、和等)，由不同的受累酶缺乏所致，其中半乳糖血癥型為典型的半乳糖血癥。,52,PPT學(xué)習(xí)交流,1致病機理,乳糖代謝：乳糖經(jīng)消化道乳糖酶分解產(chǎn)生葡萄糖和半乳糖，半乳糖再通過一系列酶促反應(yīng)形成葡萄糖而被組織利用： 乳糖半乳糖半乳糖-1-磷酸+ 2-磷酸尿 苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖,有毒,GALT,GALK,53,PPT學(xué)習(xí)交流,(1)半乳糖血癥型：,缺乏半乳糖-l-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶(GALT)催化有毒的半乳糖-1-磷酸與2-磷酸尿苷葡萄糖結(jié)合形成2-磷酸尿苷半乳糖。,54,PPT學(xué)習(xí)交流,結(jié)果：,中間代謝產(chǎn)物半乳糖-1-磷酸在腦、肝、腎內(nèi)累積，可引起肝功能損害甚至肝硬化、智

16、力障礙； 2-磷酸尿苷半乳糖產(chǎn)量少，使中樞神經(jīng)中腦苷酯少，智力發(fā)育障礙； 半乳糖在晶體累積,轉(zhuǎn)為有毒的半乳糖醇，使晶體變性渾濁成白內(nèi)障；在血中積聚，葡萄糖釋出減少而致低血糖癥。,55,PPT學(xué)習(xí)交流,(2)半乳糖血癥型：,缺乏半乳糖激酶(GALK)催化半乳糖形成半乳糖-1-磷酸。 主要導(dǎo)致過量半乳糖積聚。,56,PPT學(xué)習(xí)交流,(3)半乳糖血癥型：,缺乏2-磷酸尿苷半乳糖-4-表異構(gòu)酶催化2-磷酸尿苷半乳糖與2-磷酸尿苷葡萄糖之間相互轉(zhuǎn)化。導(dǎo)致途徑中2-磷酸尿苷葡萄糖與2-磷酸尿苷半乳糖含量異常。,57,PPT學(xué)習(xí)交流,2遺傳基礎(chǔ)（AR）：,半乳糖血癥型：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因(GAL

17、T，9q13)。 半乳糖血癥型：半乳糖激酶基因(GALK，17q21-22)。 半乳糖血癥型：2-磷酸尿苷半乳糖-4-表異構(gòu)酶基因(1p36-p35)。,58,PPT學(xué)習(xí)交流,3臨床表現(xiàn),59,PPT學(xué)習(xí)交流,(1)半乳糖血癥型：,致病基因純合子(Duarte型除外)的新生兒對乳劑(母乳或牛奶等)有嘔吐、拒食和腹瀉等不良反應(yīng)，周齡后出現(xiàn)黃疽、肝腫大、腹水等肝損害癥狀和體重不增、營養(yǎng)不良及白內(nèi)障，幾月后可見智力發(fā)育障礙、生長發(fā)育障礙、血糖低下，終因肝功能衰竭或感染而死亡。癥狀輕者也有肝硬化和白內(nèi)障。,60,PPT學(xué)習(xí)交流,(2)半乳糖血癥型：,臨床表現(xiàn)變化不一，但常見白內(nèi)障，尿內(nèi)有半乳糖和半乳糖醇，肝、智力、血糖等癥狀有或無，總體病情較型輕。,61,PPT學(xué)習(xí)交流,(3)半乳糖血癥型：,臨床表現(xiàn)變化不一，可無癥狀或類似型。,62,PPT學(xué)習(xí)交流,（二）G6PD缺乏癥(蠶豆病),葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Xq28)，不完全XD或XR 見藥物遺傳學(xué),63,PPT學(xué)習(xí)交流,（三）糖原貯積癥(GSD)-1，,葡萄糖-6-磷酸酶(17) ,AR,64,PPT學(xué)習(xí)交流,（四）粘多糖貯積癥(MPS),MPS IH Herler綜合征： -艾杜糖苷酸酶 4p16 AR MFS-A Hunter綜合征 艾杜糖醛酸硫酸酪酶 Xq28 XR,65,PPT學(xué)習(xí)交流,三、脂類代