1、1,藥品質(zhì)量風(fēng)險管理內(nèi)容介紹,吉林省食品藥品認證和培訓(xùn)中心 2011年6月25日,2,本次內(nèi)容,第一部分：基本概念及背景介紹 什么是風(fēng)險； 什么是風(fēng)險管理； 什么是質(zhì)量風(fēng)險管理； 藥品質(zhì)量風(fēng)險管理產(chǎn)生的背景及歷程； 第二部分：風(fēng)險管理流程及風(fēng)險管理工具應(yīng)用 質(zhì)量風(fēng)險管理流程； 質(zhì)量風(fēng)險管理工具介紹及具體運用； 第三部分：偏差、變更和糾正預(yù)防措施三者之間關(guān)系及示例解讀,3,第一部分 基本概念及背景介紹,4,藥品生命周期中的風(fēng)險管理,5,產(chǎn)品（藥品）質(zhì)量,圖中可以看出： 產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量維護貫穿整個生命周期 與藥品質(zhì)量相關(guān)的屬性始終與臨床試驗所用樣品相一致（藥品質(zhì)量的關(guān)鍵屬性與臨床研究中使用的藥

2、品是一致的）,6,藥品GMP理念發(fā)展進程,質(zhì)量控制,質(zhì)量保證,設(shè)計質(zhì)量,通過過程風(fēng)險分析這一工具來 “設(shè)計質(zhì)量”, 從源頭上來控制產(chǎn)品質(zhì)量，確保生產(chǎn)出的藥品質(zhì)量與臨床試驗的樣品保持一致。,被動性控制,建立質(zhì)量保證體系,主動設(shè)計全面質(zhì)量管理,7,什么是風(fēng)險,原定義：某一事件發(fā)生的概率和其后果的組合。 ISO31000采用了我國專家提出的定義：不確定性對目標(biāo)的影響。 ICH Q9 風(fēng)險是損害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合。 可能性：危害的可能性/頻率。 嚴重性：危害的后果嚴重程度。,8,9,10,P,S,D,風(fēng)險三要素之間關(guān)系（R=PxSxD）,11,什么是風(fēng)險管理,風(fēng)險管理：通過對風(fēng)險的識別、衡量和

3、控制，以最小成本使風(fēng)險造成的損失降到最低程度的管理方法。 風(fēng)險管理與保險威廉斯 所以產(chǎn)品開發(fā)期間，應(yīng)首選最終滅菌。通過降低染菌的概率來達到降低風(fēng)險的目的。,27,2、通過提高可檢測性來降低風(fēng)險的級別,28,29,30,31,32,風(fēng)險溝通：交換風(fēng)險信息。在風(fēng)險管理全過程中，事件相關(guān)各方進行全面、連續(xù)的風(fēng)險信息交流，是風(fēng)險管理的重要組成部分。 保證風(fēng)險管理的有效和全面性,33,風(fēng)險回顧：對質(zhì)量風(fēng)險管理的過程進行監(jiān)測，并定期對其進行回顧評審的過程,34,風(fēng)險管理的實施,風(fēng)險管理的職責(zé)應(yīng)明確； 職責(zé)應(yīng)在管理規(guī)程中或各部門職責(zé)中明確，如：在質(zhì)量風(fēng)險管理活動中，質(zhì)量的職責(zé)，生產(chǎn)的職責(zé)，設(shè)備的職責(zé)，供應(yīng)的

4、職責(zé)等等； 風(fēng)險管理開展的時機應(yīng)確定； 藥品研發(fā)階段： 工藝路線摸索； 影響質(zhì)量屬性及參數(shù)的確定； 藥品生產(chǎn)階段： 變更控制 偏差處理（包括OOS調(diào)查） 客戶投訴 改擴建廠房、設(shè)施，新購置或更換或改造設(shè)備時 產(chǎn)品質(zhì)量回顧 趨勢分析 持續(xù)穩(wěn)定性考察。 風(fēng)險管理規(guī)程,35,質(zhì)量風(fēng)險管理工具介紹及具體運用,1、基本的風(fēng)險管理簡易方法（流程圖、檢查列表、過程映射、因果圖、魚骨圖等） 2、預(yù)先危害分析 (PHA) 3、失效模式影響分析 (FMEA) 4、危害分析及關(guān)鍵控制點 (HACCP) 5、故障樹（判斷圖）分析 (FTA) 6、危害可操作性分析 (HAZOP) 7、失效模式、影響及危害性分析(FME

5、CA) 8、風(fēng)險分級和過濾 9、其他支持性統(tǒng)計工具,36,風(fēng)險管理工具只是引導(dǎo)大家可以采用的分析方法，在實際過程中可能會蘊含一種或幾種風(fēng)險分析工具，亦或采取風(fēng)險管理工具之外的風(fēng)險管理程序（經(jīng)驗或內(nèi)部程序）。 風(fēng)險管理一些定性或定量的風(fēng)險管理工具在評分過程中，因風(fēng)險評價是主觀的，所以風(fēng)險等級的得出也是主觀的。 非正式風(fēng)險管理程序:使用經(jīng)驗的工具或企業(yè)內(nèi)部SOP，也是非常有效的風(fēng)險管理的手段。 非正式的工具或內(nèi)部SOP包括： 質(zhì)量審計 投訴處理 產(chǎn)品質(zhì)量回顧（趨勢分析） 偏差處理等。,37,一、基本的風(fēng)險管理簡易方法,38,1、流程圖 你不能指望一個不熟悉系統(tǒng)過程的人提出正確的改進意見，流程圖可以

6、展示系統(tǒng)的全部過程的銜接關(guān)系，和魚骨圖一起用可以對事故原因有更有效的分析。流程圖的目的就是明確流程。 直觀、簡單易懂；,39,某公司內(nèi)部質(zhì)量審計（自檢）流程圖,40,生產(chǎn)工藝流程圖,41,2、基準(zhǔn)比較 可以適合于監(jiān)管者對企業(yè)的橫向比較或企業(yè)內(nèi)部不同車間之間比較，找出控制的“基準(zhǔn)”，通過這樣的目標(biāo)設(shè)定，可以明確行業(yè)的平均標(biāo)準(zhǔn)，或企業(yè)各車間的實際運行情況。（平均水平、中間線） 本企業(yè)不同車間或不同生產(chǎn)企業(yè)間安瓿燈檢一次合格率比較。,42,我們通過簡單的計算就可以知道除了A廠以外，其它發(fā)酵廠這兩個產(chǎn)品的平均染菌率為 8%，但是A廠這兩個產(chǎn)品的平均染菌率卻高達19%，這就意味著A廠對于染菌控制的能力低

7、于發(fā)酵行業(yè)絕大多數(shù)企業(yè)的平均控制能力，其質(zhì)量控制能力是非常低下的。我們可以設(shè)定我們質(zhì)量改進的目標(biāo)為行業(yè)平均水平8%作為我們?nèi)揪刂频摹盎鶞?zhǔn)”。那么A廠需要查找原因來解決這樣的問題。以達到目前的平均水平。,對8家企業(yè)2000年-2006年兩種產(chǎn)品的染菌率水平進行比較,43,3、核對清單。核對清單是簡便易行又非常有效的工具，如飛機起飛前飛行員例行檢查需帶的物品清單，這是安全工作需要。（防止遺漏） 但在使用該工具時不能認為這些清單是全面的，他們更適合用做識別有關(guān)危險的起點。,44,45,46,4、過程圖,通過過程圖會清晰的了解一個產(chǎn)品加工的工序情況,47,5、因果圖，亦稱魚骨圖、石川圖。 一般它是用

8、來從不良結(jié)果反推其可能產(chǎn)生的原因。 應(yīng)用： 提供一個清晰、簡單并圖示化所涉及的步驟 簡單易懂，說明并系統(tǒng)地分析復(fù)雜的工藝過程與相關(guān)風(fēng)險 使用一些其它工具之前經(jīng)常會用到該工具,48,A廠展開GMP培訓(xùn)多年了，但是一直以來效果就不好，公司浪費了大量的金錢和人力物力，但是沒有任何的收效。為了分析和解決某公司不能有效的培訓(xùn)員工的問題，質(zhì)量部門召集相關(guān)部門的管理經(jīng)理召開了為期一天的因果分析。首先他們進行了“頭腦風(fēng)暴”活動，要求各個經(jīng)理自由發(fā)揮把他們認為的造成這個現(xiàn)象的原因分別單獨羅列在小的紙張上。自由討論和分析了兩個小時后，他們分別得出了以下表格的理由。 用因果分析圖整理匯總?cè)缦聢D，我們可以發(fā)現(xiàn)“考核的

9、原因”是這個工廠培訓(xùn)效果不佳的主要原因。必須結(jié)合合適的有針對性地整改來改善這個問題。,49,大家可以就某個缺陷問題展開討論，從不同的角度找出原因來加以分析；,50,6、控制圖(Control Charts)，這是最早應(yīng)用的工具之一，最初是休哈特幫助工人測量他們的工作過程，在這個圖中你可以找到系統(tǒng)偏差和特殊偏差。系統(tǒng)偏差是正態(tài)分布而特殊偏差則隨其原因變動。使用這個圖要利用管理統(tǒng)計的一些原則或結(jié)果。 產(chǎn)品質(zhì)量回顧中應(yīng)用較多,51,52,7、直方圖(Histogram)，廣泛應(yīng)用于質(zhì)量管理工作中，用矩形高度表示數(shù)據(jù)，使不同組的數(shù)據(jù)容易互相比較。這個實際上是非常簡單的工具。,53,某公司對3年來內(nèi)部審

10、計中出現(xiàn)的缺陷數(shù)量進行了按照部門的分類整,54,二、預(yù)先危害分析（PHA）,55,PHA（Process Hazards Analysis）是通過系統(tǒng)的、有條理的方法來識別、評估和控制危害的發(fā)生，以預(yù)防危害事故的發(fā)生。 用于在事情發(fā)生前應(yīng)用經(jīng)驗和知識對危害和失敗進行分析，以確定將來可能發(fā)生的危害或失敗。 是在項目發(fā)展的初期，特別是在概念或設(shè)計的開始階段，對系統(tǒng)存在危害類別、出現(xiàn)條件、事故后果等進行分析，盡可能評價出潛在的危險性。 對現(xiàn)有及已建成的裝置進行粗略的危害和潛在的事故分析 是其他危害分析的基礎(chǔ)（比如：FMEA，HAZOP， HACCP等）,56,步驟： 1、收集裝置或系統(tǒng)的有關(guān)資料，以

11、及其他可靠的資料（如任何相同或相似的裝置，或者即使工業(yè)過程不同但使用相同的設(shè)備和物料）； 2、識別可能導(dǎo)致不希望的后果的主要危害和事故的情況； 3、分析這些危害的可能原因。通常并不需找出所有的原因以判斷事故的可能性； 4、然后分析每種事故所造成的后果，這些后果表示可能事故的最壞的結(jié)果； 5、進行風(fēng)險評估； 6、建議消除或減少風(fēng)險控制措施。,57,在中藥飲片切片過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用,QYJ-200B,58,59,三、失效模式影響分析（FMEA）,60,失效模式影響分析（ FMEA ）是一種用來確定潛在失效模式及其原因的分析方法。具體來說，通過實行FMEA，可在產(chǎn)品設(shè)計或生產(chǎn)工藝真正實現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)產(chǎn)

12、品的弱點，可在設(shè)計階段或在大批量生產(chǎn)之前確定產(chǎn)品缺陷。該工具也同樣適用于現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝和設(shè)施設(shè)備的評估。,61,FMEA最早是由美國國家宇航局(NASA)形成的一套分析模式，F(xiàn)MEA是一種實用的解決問題的方法，他可以使企業(yè)提前發(fā)現(xiàn)項目中的風(fēng)險，從而幫助企業(yè)采取措施降低風(fēng)險，提高生產(chǎn)力和降低損耗。通過FMEA也可使企業(yè)各個部門人員對工藝或設(shè)備等從各個角度進行檢測，從而對生產(chǎn)過程進行改進。 FMEA可適用于許多工程領(lǐng)域，目前世界許多汽車生產(chǎn)商和電子制造服務(wù)商(EMS)都已經(jīng)采用這種模式進行設(shè)計和生產(chǎn)過程的管理和監(jiān)控。 美國PDA ：四種無菌藥品風(fēng)險評估事例，主要采用了FMEA風(fēng)險管理工具。,62,

13、FMEA是一個經(jīng)驗性定量分析的工具，廣泛應(yīng)用于風(fēng)險評估和質(zhì)量持續(xù)改進過程。 FMEA可以被用于風(fēng)險級別的甄選以及對風(fēng)險控制活動效果的監(jiān)控。如可以在設(shè)備和設(shè)施（如水系統(tǒng)）中應(yīng)用，也可用于分析一個制造過程（如滅菌操作）及其對產(chǎn)品或工藝的影響。 FMEA決定因素：團隊合作、知識結(jié)構(gòu)。,63,FMEA流程圖,64,65,66,67,68,定性風(fēng)險評估矩陣圖,69,70,美國PDA頒布的質(zhì)量風(fēng)險管理指導(dǎo)原則附錄列舉的四個無菌藥品風(fēng)險管理的例子： 凍干瓶制劑軋蓋風(fēng)險評估 無菌灌裝風(fēng)險評估 內(nèi)毒素限度超標(biāo)風(fēng)險評估 滅菌釜失效風(fēng)險評估,71,凍干制劑軋蓋風(fēng)險評估,目的：由于新規(guī)范要求凍干制劑的軋蓋在B+A或C

14、+A條件下進行軋蓋?，F(xiàn)對該工序可能存在的風(fēng)險進行評估： 1、凍干機泄漏率經(jīng)過驗證；在凍干開始前和結(jié)束時都充入無菌過濾空氣；進行最終壓塞時還能保持輕微的真空； 2、手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級的環(huán)境下轉(zhuǎn)移到扎蓋區(qū)； 在軋蓋的進口沒有探測膠塞位置的裝置； 3、軋蓋機可能存在損壞瓶子的問題，如果膠塞上涂抹的硅油過多則在軋蓋的過程中會出現(xiàn)膠塞擠出和重新壓合的情況。 4、軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是非常重要的。 5、對于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標(biāo)準(zhǔn)范圍是經(jīng)過驗證的并在物料接收時進行過確認。 6、培養(yǎng)基灌裝驗證，包括了壓塞與軋蓋間持續(xù)的過

15、程，培養(yǎng)基灌裝驗證已證明過程可控。 7、西林瓶加塞和軋蓋后要100% 進行物理外觀檢查。 以上是現(xiàn)有企業(yè)過程控制基本情況?，F(xiàn)對該工序進行風(fēng)險評估,72,73,74,75,76,77,無菌灌裝風(fēng)險評估,目的：新規(guī)范已于2011年3月1日正式實施，為有效保證無菌制品的質(zhì)量，降低無菌保障風(fēng)險，現(xiàn)對無菌生產(chǎn)過程可能存在的風(fēng)險進行評估： 1、該車間主要進行凍干制品生產(chǎn)，現(xiàn)有1條生產(chǎn)線，車間布局采用C+A及B+A兩個區(qū)域設(shè)置，人流均單獨進入，其中B+A級區(qū)所使用的容器具均經(jīng)過干熱及濕熱滅菌處理，膠塞經(jīng)過清洗、硅化、滅菌后進入該區(qū)域。藥液在C級區(qū)由管道經(jīng)一級除菌過濾進入B+A級區(qū)，再經(jīng)除菌過濾進入灌裝機。

16、2、灌裝機未采取隔離技術(shù)，在取樣和中間控制環(huán)節(jié)仍采用打開有機玻璃門進行操作。人員轉(zhuǎn)運灌裝好的西林瓶進入凍干機采用人工轉(zhuǎn)運。西林瓶經(jīng)清洗和干烤后進入B+A級區(qū)，暴露環(huán)節(jié)有A級層流保護。膠塞上塞過程采用人工加入膠塞料斗中，且分次加入。 3、該生產(chǎn)線已經(jīng)過了培養(yǎng)基模擬灌裝驗證，結(jié)果符合規(guī)定。 現(xiàn)對該無菌灌裝工序進行風(fēng)險評估：,78,本案例中因為如果一旦無菌保證被破壞就有可能導(dǎo)致藥液被染菌，其結(jié)果有可能對病人造成直接嚴重的傷害，所以嚴重性取分值為最高10分。,79,80,81,四、危害分析及關(guān)鍵控制點 (HACCP),82,HACCP是英文： Hazard Analysis Critical Cont

17、rol Point 首寫字母縮寫。危害分析及關(guān)鍵控制點。它是一個食品安全衛(wèi)生管理體系，食品行業(yè)用它來分析食品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)，找出具體的安全衛(wèi)生危害，并通過采取有效的預(yù)防控制措施，對各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)實施嚴格地監(jiān)控，從而實現(xiàn)對食品安全衛(wèi)生質(zhì)量的有效控制。 HACCP美國20世紀60年代，以FMEA為基礎(chǔ)發(fā)展而來。,83,美國1974年頒布21 CFR Part113，明確將HACCP原理應(yīng)用于低酸罐頭食品的生產(chǎn)中。歐盟、加拿大、澳大利亞、英國、日本等國也相繼制訂了相關(guān)的HACCP法規(guī)或指令。 我國在2002年首次在出口食品企業(yè)中提出HACCP體系審查。,84,經(jīng)過不斷的發(fā)展，HACCP的概念也被越來越

18、多地用于食品安全管理體系方面，以及諸如環(huán)保，福利，汽車制造、航空航天、職業(yè)衛(wèi)生和安全，生產(chǎn)成本等各個方面。 HACCP是一種系統(tǒng)的、前瞻性及預(yù)防性的技術(shù)，通過測量并監(jiān)控那些應(yīng)處于規(guī)定限值內(nèi)的具體參數(shù)來確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性以及過程的安全性。,85,HACCP運用前提：GMP、SOP HACCP主要包括7個步驟： 1、進行危害分析并確定工藝中每個步驟的預(yù)防性措施； 確保所有潛在危害都要考慮到，并確定顯著危害 2、確定關(guān)鍵控制點，關(guān)注影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要危害； 3、建立關(guān)鍵控制限值； 可以建立比規(guī)定限值更嚴格的操作限值。（警戒限、糾偏限） 4、建立監(jiān)督關(guān)鍵控制點的體系； 5、建立一旦監(jiān)測到關(guān)鍵控制點不

19、處于受控狀態(tài)時所要采取的糾正措施； 6、建立能夠證實HACCP體系正在有效運行的體系； 7、建立檔案保存系統(tǒng)。,86,列出所有潛在危害 進行危害分析 確定控制措施,組成HACCP小組,產(chǎn)品信息描述,繪制流程圖,確定關(guān)鍵控制點CCPs,為各CCP確定關(guān)鍵控制限,建立監(jiān)控各CCP的系統(tǒng),可能出現(xiàn)的偏離制定糾偏措施,建立驗證和監(jiān)控體系,保存記錄和文件,根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程要求,建立風(fēng)險管理小組,對需要進行風(fēng)險評估的范圍、目標(biāo)、進度、環(huán)節(jié)及需要解決的危害進行確定。,產(chǎn)品名稱、規(guī)格、劑型、處方組成、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝形式、貯存條件、有效期、運輸條件等。,制作流程圖，標(biāo)明操作步驟，相應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備，工藝參數(shù)，原材

20、料，中間控制等。并確認是否與實際相符，如有改進應(yīng)做好記錄。,根據(jù)流程圖討論每一步驟可能出現(xiàn)的潛在危害，可通過提問的方式如，投料多少會怎樣？溫度高低會怎樣？設(shè)備故障會怎樣？等。范圍應(yīng)廣泛全面。 對危害發(fā)生的原因進行分析，如設(shè)備故障，偏離正常操作條件（參數(shù)、儀表、公用設(shè)施、中間體）等，人為差錯，及其他因素等。,評價這些危害的可能性和嚴重程度，對關(guān)鍵的影響因素列入關(guān)鍵控制點。,對上一步驟評價得出的關(guān)鍵控制點進行確認，可以使用關(guān)鍵控制點判定樹進行系統(tǒng)的確認。,建立控制指標(biāo)，確保預(yù)防、消除或降低危害，關(guān)鍵限值的確定應(yīng)具有科學(xué)性。,每個監(jiān)控系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)明確5W1H(what,why, where,when

21、,who,how),如果需要可以建立比限 值更加嚴格的限度（警戒限，糾偏限）減少危害,對關(guān)鍵控制點應(yīng)預(yù)先建立糾偏措施，糾偏措施應(yīng)包括偏差原因，產(chǎn)品處理（隔離保存、返工等），糾偏過程記錄等，糾偏記錄包括品名，批號，控制點，偏差原因，糾偏措施，處理結(jié)果，人員日期等。,根據(jù)確定的關(guān)鍵控制點和危害分析情況，對過程進行驗證，證明在現(xiàn)有的監(jiān)控體系下能確保關(guān)鍵控制點被持續(xù)監(jiān)控。保證風(fēng)險被持續(xù)監(jiān)控并持續(xù)改進。,文件和記錄歸檔保存。以做為工藝規(guī)程和偏差處理等后續(xù)文件制定和問題處理的依據(jù)。,87,某公司對針劑廠房凍干機輔助管路系統(tǒng)進行風(fēng)險評估示例,88,89,90,在實際運用HACCP時可以先從小范圍入手，如工藝

22、問題，通過對HACCP的實際運用來掌握實施方法，再循序漸進擴大范圍； 潛在的應(yīng)用領(lǐng)域 對于物理、化學(xué)和生物災(zāi)害（包括微生物污染）有關(guān)風(fēng)險的識別及管理 工藝被充分理解的前提下來支持關(guān)鍵控制點（關(guān)鍵參數(shù)/變量）的確定,91,五、故 障 樹 分析（FTA）,92,故障樹分析首先是由美國貝爾電話研究所于1961年為研究民兵式導(dǎo)彈發(fā)射控制系統(tǒng)時提出來的，1974年美國原子能委員會運用FTA對核電站事故進行了風(fēng)險評估。 FTA是找出產(chǎn)品和工藝的功能性失效的一種方法。這個工具每次只能評價一個系統(tǒng)失效，其結(jié)果以失效模式樹的形式表達出來。 目的是識別特定事件的起因（源頭事件）。 通過圖表進行定性及定量分析展示結(jié)

23、果。,93,概率運算 邏輯運算符 樹形失效模式,94,95,96,潛在的應(yīng)用領(lǐng)域 建立達到故障根本原因的途徑 調(diào)查投訴或偏差產(chǎn)生的根本原因，確保問題會系統(tǒng)解決，并且不會導(dǎo)致其它問題發(fā)生 評價某一特定問題產(chǎn)生的多種原因。,97,六、危險與可操作性分析（HAZOP）,98,HAZOP分析方法是用來識別和估計過程的安全方面的危險以及操作性問題，雖然這些操作性問題可能沒有什么危險性，但通過可操作性分析以保證裝置達到設(shè)計能力。該分析方法最初是為缺乏預(yù)報危險和操作性問題經(jīng)驗的分析組設(shè)計的，但發(fā)現(xiàn)該方法同樣適用于已投入運行的工藝過程。 HAZOP分析是各專業(yè)人員組成的分析組對工藝過程的危險和操作性問題進行分

24、析。,99,HAZOP分析目的是系統(tǒng)、詳細地對工藝過程和操作進行檢查，以確定過程的偏差是否導(dǎo)致不希望的后果。該方法可用于連續(xù)或間歇過程，還可以對擬定的操作規(guī)程進行分析。 HAZOP的基本過程以關(guān)鍵詞為引導(dǎo)，找出工作系統(tǒng)中工藝過程或狀態(tài)的變化（即偏差），然后繼續(xù)分析造成偏差的原因、后果以及可以采取的對策。 HAZOP分析需要準(zhǔn)確、最新的管道儀表圖、生產(chǎn)流程圖、設(shè)計意圖及參數(shù)、過程描述等。,關(guān)鍵詞包括：,100,101,總結(jié),風(fēng)險管理工具的基礎(chǔ)：預(yù)先危害分析； 風(fēng)險管理的過程：明確對象、成立小組、明確流程、危害分析、危害評估、危害降低、危害接受； 風(fēng)險管理是個很有效的工具，但風(fēng)險評估不能替代企業(yè)符

25、合法規(guī)要求的前提條件。,無菌風(fēng)險評估報告示例,102,第三部分 偏差、變更和糾正預(yù)防措施三者之間關(guān)系及示例解讀,103,偏差：對批準(zhǔn)指令或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的任何偏離。(ICHQ7) 偏差處理：對生產(chǎn)或檢驗過程中出現(xiàn)的或可能存在影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。 偏差處理的目的是出現(xiàn)偏差并不一定意味著產(chǎn)品要報廢或返工，而是要對偏差進行調(diào)查，查明原因，判斷偏差嚴重程度、是否會影響產(chǎn)品質(zhì)量、影響程度如何，然后再作出產(chǎn)品的處理決定。同時應(yīng)提出糾正及預(yù)防措施，以防下次出現(xiàn)同樣的錯誤。,偏差處理,104,根據(jù)偏差管理的范圍對偏差進行分類：實驗室和非實驗室偏差； 實驗室偏差：OOS調(diào)查； 非實驗室偏差：偏差處理程序；

26、根據(jù)偏差對藥品質(zhì)量影響程度的大小分類：次要偏差、主要偏差、嚴重偏差。偏差的分類各企業(yè)方式不同。主要 偏差管理是建立在有效的、足以控制生產(chǎn)過程和藥品質(zhì)量的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)之上的。,105,企業(yè)偏差管理過程中的一些問題： 偏差管理的范圍非常狹小，沒有擴展到GMP要求的全部范圍。很多偏差僅停留在生產(chǎn)工序，其他輔助工序的偏差處理缺失，比如公用系統(tǒng)、物料管理等環(huán)節(jié)的偏差未被引起足夠的重視。其實在生產(chǎn)的所有環(huán)節(jié)均存在出現(xiàn)偏差的可能，包括驗證階段。那么在實際企業(yè)執(zhí)行過程中根本不體現(xiàn)偏差，所以很多偏差都是被人為的隨意處理，而沒有深入調(diào)查和評估影響的程度。 有些企業(yè)在“偏差”概念之外，非正式地使用“

27、問題”、“異常情況”“不合格”等概念，不納入偏差程序進行管理。,106,偏差處理程序,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,變更控制,藥品GMP2010年版第十章第四節(jié)變更控制 變更的定義：變更是指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的藥品在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。包括藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、產(chǎn)品使用整個藥品生命周期內(nèi)任何與原來不同的規(guī)定和做法。是為了改進的目的而提出的對藥品生產(chǎn)和管理全過程的某項內(nèi)容的變化。,117,變更的目的,保證產(chǎn)品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)的相關(guān)變更被及

28、時有效的運行、批準(zhǔn)、回顧和記錄，以確保： 質(zhì)量安全有效，并且符合注冊標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)滿足所有的法律、法規(guī) 產(chǎn)品適用于預(yù)定的用途 產(chǎn)品或設(shè)施的生命周期里所有變更應(yīng)能有效追溯 變更涉及的質(zhì)量、經(jīng)營、安全環(huán)境與健康可能引發(fā)的風(fēng)險進行了評估和管理,118,變更控制涉及的方面,最重要的質(zhì)量管理體系要素之一，貫穿藥品生產(chǎn)的整個生命周期，與企業(yè)內(nèi)各管理系統(tǒng)緊密的聯(lián)系。 第二百四十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負責(zé)變更控制。,119,變更分類,根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍和對產(chǎn)品

29、質(zhì)量潛在的影響程度以及變更是否影響注冊、變更時限等，可以有不同的分類方法： 對產(chǎn)品的質(zhì)量影響程度：重大、主要、一般； 是否影響注冊注冊進行分類：涉及注冊變更、不涉及注冊的變更； 針對變更的時限分類：永久性變更、臨時性變更等等。,120,變更的程序,121,變更案例,某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉(zhuǎn)滅菌變?yōu)椴恍D(zhuǎn)滅菌，F(xiàn)0范圍不變 變更理由：可降低或消除瓶破損率，減少因瓶破損導(dǎo)致的設(shè)備內(nèi)部清潔困難 ，延長設(shè)備使用壽命 QA主管風(fēng)險評估 缺陷模式為滅菌不徹底 原因為熱分布及熱穿透不均勻 建議措施：通過驗證保證產(chǎn)品的F0符合標(biāo)準(zhǔn)。,122,質(zhì)量總監(jiān)意見：可以開展變更前期風(fēng)險評估及驗證工作，為非注冊變更

30、驗證經(jīng)理 設(shè)計了完整的熱穿透及熱分布驗證方案，包括不同裝載條件和不同裝量規(guī)格 實施了驗證，結(jié)論熱分布符合規(guī)定要求，冷點與熱點溫差未超出設(shè)備規(guī)定范圍，且符合本品種溫度要求。熱穿透250ml規(guī)格能符合要求，但500ml規(guī)格個別探頭熱穿透超出范圍。 QA主管：確認驗證結(jié)果，250ml規(guī)格質(zhì)量風(fēng)險不增加，500ml規(guī)格風(fēng)險增加 質(zhì)量總監(jiān)：批準(zhǔn)250ml規(guī)格實施不旋轉(zhuǎn)滅菌，否決500ml規(guī)格的申請。,123,糾正與預(yù)防,藥品GMP2010年修訂第十章第六節(jié) 糾正措施和預(yù)防措施 糾正措施：為了消除導(dǎo)致已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不良狀況的原因所采取的行動。 預(yù)防措施：為了消除可能導(dǎo)致潛在的不符合或其他不良狀況的誘

31、因所采取的行動。 糾正將對問題本身進行控制； 預(yù)防措施將防止偏差重復(fù)發(fā)生；,124,CAPA的目的,一個系統(tǒng)的、標(biāo)準(zhǔn)的、有效的CAPA可以保證： 偏差，或其它不期望的情況不再出現(xiàn)，或被永久糾正； 防止已識別的潛在風(fēng)險再次發(fā)生； 減小由于已知的問題和嚴重事件引起的召回事件； 滿足法規(guī)要求； 減少審計過程中的缺陷項； 提高產(chǎn)品合格率； 使生產(chǎn)過程持續(xù)、穩(wěn)定、可控，提高客戶滿意度； 對于不可能消除根本原因的缺陷降低風(fēng)險。,125,糾正和預(yù)防措施涉及的范圍,126,CAPA 系統(tǒng)的設(shè)計,CAPA 系統(tǒng)通常有下列兩種常見的類型： 1、集中型CAPA 系統(tǒng) 企業(yè)建立一個統(tǒng)一的CAPA 程序，該程序明確定義與其上游輸入系統(tǒng)（如偏差、投訴等）的關(guān)系，從企業(yè)定義的某個環(huán)節(jié)開始，原來分散在各個獨立系統(tǒng)中的CAPA 活動就集中到一個整合的CAPA 系統(tǒng)中進行統(tǒng)一跟蹤和管理，上游輸入系統(tǒng)與（集中型）CAPA系統(tǒng)通過各個事件或項目的唯一識別編號清楚地聯(lián)系起來。如：