1、糖尿病的流行病學、病因學、發(fā)病機制,湘雅醫(yī)院內分泌科 雷閩湘,流行病學,1型糖尿病,全世界1993年統(tǒng)計： 不同地區(qū)1型糖尿病發(fā)病率有很大差別： 最高的是芬蘭：36.0/10萬人口 東南亞地區(qū)較低：2.0/10萬人口 19881996我國014歲兒童統(tǒng)計： 平均確定校正發(fā)病率每年為0.59/10萬人口 女孩0.66/10萬人口 男孩0.52/10萬人口 女孩發(fā)病率高于男孩，發(fā)病率隨年齡增加，1014歲發(fā)病率較高，19881996年期間1型糖尿病的校正發(fā)病率逐年上升,香港19841996年15歲人群調查： 1型糖尿病發(fā)病率 0.1/10萬人口 2型糖尿病發(fā)病率 1.2 /10萬人口 1型糖尿病各

2、年齡段發(fā)病率 04歲：0.9 /10萬人口 59歲：1.5 /10萬人口 1014歲：1.7 /10萬人口 女性：1.7 /10萬人口 男性：1.2 /10萬人口 13年期間1型糖尿病每年平均以0.14/10萬人口的速度遞 增 歐洲1型糖尿病平均每年增長率為3.4%,1型糖尿病的主要流行病學規(guī)律 1、主要見于15歲以下的兒童和未成年人 2、亞洲及我國的發(fā)病率相對較低 3、各國均有增加趨勢，但增加速度要比2型糖尿病慢 4、不少地區(qū)的1型糖尿病發(fā)病與季節(jié)有關，四季分明地區(qū)的1型糖尿病高峰多發(fā)生在冬秋季節(jié),2型糖尿病 中國糖尿病三次全國性調查 15年上升約45倍,全國11省市分六層DM患病率（199

3、6年）,糖尿病患病率與年齡的關系 （人口老齡化與DM發(fā)病年輕化） 中國調查,糖尿病類型 其他：包括營養(yǎng)不良性糖尿病、妊娠糖尿病以及特殊情況和綜合癥的伴隨的其他類型糖尿病,WHO報告 全球DM：估測 1994年約1.20億 1997年約1.35億 2000年約1.75億 預測 2010年約2.39億 2025年達到3.00億 在發(fā)達國家上升45 在發(fā)展中國家上升200 21世紀在中國、印度、非洲某些 發(fā)展中國家流行,19952025糖尿病患病人數(shù)前三位的國家,糖尿病患者預估人數(shù),2型糖尿病流行的主要因素 1、遺傳因素 1）、家族聚集 全國DM調查（1996） 2)、種族 不同國家民族之間：中國3

4、.2% 德國4.1% 美國6-8% 瑙魯30 同一國家不同民族間: 美國白人：68 Pima印地安人：50 新加坡華人：4.6% 馬來西亞人：9.5 印度人：13.4% 3）、單基因突變DM(5）：MODY，線粒體糖尿病 4)、多基因遺傳,2、環(huán)境因素：DM患病率隨經濟發(fā)展水平而上升：食物消耗增加，活動減少，人口老齡化等,發(fā)病率（）,年齡（年）,西方化的生活方式 肥胖發(fā)生率增加 體育鍛煉減少 生活跨度增加(生活節(jié)奏增快) 2 型糖尿病多發(fā)人群的人口數(shù)增加,2 型糖尿病流行的原因,糖尿病慢性并發(fā)癥患病率,高血壓 2倍 脂質異常 3倍 冠心病 4倍 腎功能衰竭 17倍 失明 25倍 下肢病變 26

5、倍 截肢 15倍,病因和發(fā)病機制,1型糖尿病,1型糖尿病的病因與發(fā)病機制主要是以易感人群為背 景的病毒感染、化學物質所致的胰島B細胞自身免疫性 炎癥或胰島B細胞凋亡導致B細胞破壞和功能損害，胰島素分泌缺陷。 1、易感基因：主要為HLA中DQ和DR的編碼基因， DR3、DR4與易感性相關 DR2與保護性相關 2、環(huán)境因素：見下表,1型糖尿病發(fā)病的環(huán)境因素,目前認為1型糖尿病是一種免疫調節(jié)性疾病，其依據有： 1、1型糖尿病與類抗原（D區(qū)）相關聯(lián)，類抗原與自身免疫 疾病有關。 2、 1型糖尿病可同時伴發(fā)其他免疫紊亂性內分泌疾病。 3、 1型糖尿病家族成員中也患有自身免疫性疾病。 4、人類和動物1型糖

6、尿病早期胰島有淋巴細胞浸潤（免疫性胰島 炎）。 5、在臨床糖尿病發(fā)病前后的血清中存在自身免疫性抗體GAD, ICA，IAA等 6、免疫抑制劑能防治1型糖尿病。 但在1型糖尿病中有少數(shù)病人無體液免疫紊亂的依據。,2型糖尿病,多基因遺傳 環(huán)境因素,胰島素抵抗 胰島分泌功能缺陷 肝糖輸出增加,以高血糖 為特征的糖、 脂肪、蛋白質 代謝紊亂,2型糖尿病的發(fā)病機制,胰島素分泌缺陷,高血糖,肝糖輸出 增加,葡萄糖攝取 減少,遺傳依據:家系調查及雙胞胎研究：38的兄妹和1/3的后代有糖尿病或糖 耐量異常，2型糖尿病雙胞胎研究發(fā)現(xiàn) 58有糖尿病，追蹤10年其余大部分人 也發(fā)生糖尿病。 與2型糖尿病有關的基因研

7、究有： IRS1（胰島素受體底物1基因）基因 UCP2基因（解偶聯(lián)蛋白2基因） 糖原合成酶基因 胰高糖素受體基因 葡萄糖轉運蛋白基因 3腎上腺素受體 瘦素 環(huán)境因素：同一種族不同的地區(qū)發(fā)病率不同,胰島素分泌 與 胰島素敏感性 之間 動態(tài)相互關系,胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機理,胰島素 敏感性,胰島素 分泌,大血管病變,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10% 100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低減 血糖代謝 受損 正常糖代謝,2型糖尿病的發(fā)生（經瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰島

8、素依賴型糖尿病的病因。文章出處：Leslie RDG等，于1997年編著的糖尿病發(fā)病的分子機制一書的第22章，131156頁。）,胰島素分泌,胰島素抵抗,血漿 胰島素,? 信號,胰島素分泌與胰島素敏感性的關系,血漿胰島素,血漿葡萄糖,“胰島素鉗夾試驗” 評估胰島素敏感性,120 100 80 60 40 20 0,血漿葡萄糖 (mg/dl) 血漿胰島素 (U/ml),-60 -40 -20 0 20 40 60 80 100 120,時間（分）,“M”, 葡萄糖輸入率=代謝的葡萄糖,“M”,8 6 4 2 0,葡萄糖輸入“M” (mg/,min),時間（分）,250 200 150 100 5

9、0 0,-80 -40 0 20 40 60 80 100 120,40352015105 0,動脈血糖錐 (mg/dl),葡萄糖輸入率 (mg/kg/min),“胰島素鉗夾試驗” 評估胰島細胞功能,胰島素第一時相快速釋放的臨床意義（細胞膜上的胰島素等待釋放）,維持正常血糖平衡所必需 正常肝臟胰島素化的必需步驟 降低肝糖輸出，抑制脂肪分解 一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導致餐后血糖和胰島素升高,動 態(tài) 葡 萄 糖 輸 注,分,160 120 80 40 0,四等分,1 2 3 4,血漿胰島素 (U/ml),-30 0 20 40 60 80 100 120,血漿葡萄糖濃度 與 胰島素分泌 之

10、間 動態(tài)相互關系,STARLING曲線,OGTT平均血漿 胰島素分泌 (U/ml),空腹血漿葡萄糖濃度 (mg/dl),100 80 60 40 20 0,80 120 160 200,2型糖尿病的病理生理,“細胞的衰竭”,胰島素：葡萄糖比率,正常,2型糖尿病（空腹血糖mmol/L）,胰島素缺乏,己糖胺,其它 (?),TNF-,胰淀素 (IAPP),激素作用,脂毒性 FFA TG,年齡,胰島素抵抗,葡萄糖毒性,遺傳,細胞功能,胰島素抵抗,胰島素分泌缺陷,高 血 糖,高血糖的毒性作用,胰島素抵抗 基礎(空腹)狀態(tài) 胰島素刺激下(餐后)狀態(tài),基礎(空腹)狀態(tài),(2.2 mg/kgmin) 分泌,肌

11、肉 20-25% (0.5 mg/kgmin),肝臟20-25% (0.5 mg/kgmin),大腦 50-60% (1.2 mg/kgmin),空腹肝糖異生,對照組,T2DM,肝糖異生(mg/kgmin),P0.001,3.0 2.8 2.6 2.4 2.2 2.0 1.8 1.6,肝糖輸出與空腹血糖的關系,空腹血糖 (mg/dL),4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5,100 200 300,HGP (mg/kgmin),對照組 T2DM r = 0.847, p 0.001,2 型糖尿病中,胰島素對肝糖輸出的影響,肝糖輸出(mg/m2min),門靜脈胰島素濃度 (U/mL),1

12、00 80 60 40 20 0,0 50 100 150 200 250,con,T2DM,*,*,胰島素抵抗 基礎 (空腹)狀態(tài) 胰島素刺激下(餐后)狀態(tài),胰島素刺激(進餐后)狀態(tài),大腦,肌肉70-80%,肝臟20-30 %,口服100 g 葡萄糖,下肢骨骼肌 葡萄糖攝取 (mg/kg leg wt Per min),時間 (分鐘),16 14 12 10 8 6 4 2 0,對照,*,糖尿病,0 20 40 60 80 100 120 140 160 180,*,*,*,*,2型糖尿病中外周對葡萄糖的攝取降低,胰島素抵抗,肝臟,肌肉,葡萄糖 輸出 基礎 (空腹)狀態(tài),葡萄糖 攝取 胰島素

13、刺激后 狀態(tài),胰島素分泌、胰島素敏感性和葡萄糖耐受性 之間的相互關系,Mean Plasma Insulin in OGTT (U/ml),Insulin-mediated Glucose Uptake (mg/m3min),Con Ob. Ob. Ob. Ob. Ob. IGT Dia. Dia. Dia. Hi Ins. low Ins.,Mean Plasma Glucose in OGTT (mg/dl),300,250,200,150,100,140,120,100,80,60,40,20,400,300,200,100,胰島素敏感性與胰島素分泌的關系,平均血漿 胰島素濃度 (U/mL),葡萄糖清除率 (ml/m2min),DIABETICS (FPG,mmol/L),150 100 50 0,400 300 200 100 0,CON IGT 15,胰島素分泌與2 型糖尿病的進展,Lilliojia, NEJM 318:1217, 1998,100,120,160,200,240,300,360,Insulin Area OGTT (U/mL x 3 h),OGTT中血漿葡萄糖濃度曲線下面積(mg/dL x 3 hr),100